固體、快速崩解的西替利嗪製劑的製作方法
2023-05-08 10:58:11 1
專利名稱：固體、快速崩解的西替利嗪製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及固體、快速崩解的西替利嗪泡騰製劑，它們是可溶性片劑、可分散的片劑或可溶性顆粒的形式。
EP 058146描述了西替利嗪是4-(二苯基甲基)哌嗪子基烷氧基乙酸衍生物，具有抗變態反應和解痙作用。EP 294993、WO 92/02212和EP 357369要求保護片劑和膠囊形式的西替利嗪製劑，用於實現西替利嗪的控制或連續釋放。WO 94/08551公開了口服或鼻用製劑，例如咳嗽糖漿的形式。
EP 605203描述了用於眼部和鼻內給藥的西替利嗪溶液。在專利文獻中還可以找到用至少一層揮發性香料、例如醇包衣的口服給藥劑型(WO 94/25009)和具有味道掩蓋基質的凍幹劑型(EP636365)。
EP 548356要求保護多微粒片劑，其在口腔內或舌上的崩解速率小於60秒，該片劑包含包衣的微晶體或微顆粒形式的活性成分，特別是用於掩蓋味道。
WO 95/07070公開了基於碳酸鈣和檸檬酸的、用於製備藥物製劑的泡騰顆粒，其中5-20重量份檸檬酸被至少一種其他食用酸，例如蘋果酸代替。
EP 636364描述了非常快速溶解的、由活性成分顆粒組成的劑型，該活性成分顆粒用味道掩蓋物質、水溶性可結合的碳水化合物和粘合劑包衣。在口服給藥後，在口中該片劑在30秒內崩解，使得活性成分在被釋放之前，包衣的活性成分顆粒可以被患者吞咽。所用的碳水化合物例如是甘露糖醇、葡萄糖或乳糖，所用的味道掩蓋物質例如是乙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素。
EP 525388要求保護錠劑或咀嚼片，其基本上由一種三元食用有機酸、特別是檸檬酸的二代鹼金屬和/或鹼土金屬鹽和優選的一種僅部分地反應成鹼金屬和/或鹼土金屬鹽的食用有機酸、特別是蘋果酸以及進一步的助劑組成。因此，迄今已知的錠劑或咀嚼片回味平淡得以避免。特別是描述了對含有無機物的錠劑或咀嚼片石灰味的防止作用。不過，沒有觀察到對苦味的減少作用。
活性成分鹽酸西替利嗪具有非常苦的味道，特別不適合於快速崩解的固體製劑。因此，西替利嗪泡騰製劑也是現有技術所未知的。
不過，由於各種原因，需要在市場上引入特別是基於含鈣基質的、可溶性和可分散的片劑形式的、泡騰藥物製劑。一方面，特別是老年人在服用片劑時可能會面臨問題，另一方面，有很多患者吞咽困難。
某些快速崩解的泡騰製劑另外具有在途中也能方便服用、無需流體攝入的優點。
在變態反應的治療中同時攝入無機鈣與抗組胺藥是非常有利的。
掩蓋西替利嗪的苦味導致特定的問題。因此，鹽酸西替利嗪水溶液具有令人不快的苦味。通過加入適當的味道掩蓋物質，例如如EP636364或US 5178878所述，製備過程變得更加複雜。另外，微包封的活性成分的分散性也顯著降低了。還有一個缺點是，除了真正的活性成分以外，在製備這樣一種製劑時需要大量助劑。
迄今，膜衣片和口服液已經上市。這裡，膜層起到掩蓋苦味的作用。溶液含有大量山梨糖醇(450mg山梨糖醇每1mg西替利嗪)。
本發明的一個目的是提供新穎的和治療學上有利的、固體、快速崩解的西替利嗪泡騰製劑。
本發明達到了這個目的，本發明提供了用於口服給藥的、固體、快速崩解的泡騰製劑，它包含西替利嗪或其藥學上可接受的鹽和泡騰基質，該基質包含至少一種有機食用酸和/或其鹽、鹼金屬和/或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，該製劑在適當時還包含藥學上可接受的助劑。
通過向根據本發明的可溶性或可分散的片劑或可溶性顆粒中加入水，隨著CO2氣體的放出而生成溶液或懸浮液，即使對吞咽困難的患者來說也是極易服用的。
令人驚奇的是該溶液已經具有令人愉快的味道。這一點在可溶形式的含鈣泡騰製劑的情況下尤為明顯。
快速崩解的片劑也可以通過在口中崩解而直接給藥。
這裡，活性成分的快速釋放是特別重要的，以確保快速發揮作用。
各種活性成分和維生素的泡騰製劑是現有技術已知的。這些泡騰製劑一般包含一種能夠釋放CO2的試劑和一種誘導CO2釋放的試劑。優選使用的能夠釋放CO2的試劑是鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸氫鈉。用於誘導CO2釋放的試劑是食用有機酸或其酸性鹽，它們以固體形式存在，能夠與活性成分和其他助劑配製成顆粒或片劑，而不會過早地放出CO2。可能的食用有機酸例如是酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸或檸檬酸。
藥學上可接受的酸性鹽例如以固體形式存在的多元酸的鹽，其中還存在至少一個酸官能團，例如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、或檸檬酸單鈉或檸檬酸二鈉。
令人驚奇的是，現已發現單獨使用泡騰劑系統、特別是基於鈣的系統，可以掩蓋活性成分西替利嗪的味道。
用於掩蓋西替利嗪苦味的、對活性成分各晶體的所述複雜包衣因此就沒有必要了。因此，第一次提供了西替利嗪的泡騰製劑，該活性成分對變態反應性病症是非常有效的。
對本領域技術人員來說，研製這樣的固體、快速崩解的西替利嗪製劑不是顯而易見的，因為西替利嗪的苦味是相當令人氣餒的。我們自己的研究顯示，例如溶解在60ml水中的10mg西替利嗪具有苦味(
圖1)。如果根據本發明的製劑溶解在等量水中，那麼溶液具有令人愉快的味道，患者服用沒有任何問題，因此顯著提高了可接受性。
西替利嗪在化學結構上是一種有機酸，能夠刺激H2受體，從而增加胃液的分泌。根據本發明的泡騰製劑的緩衝作用可能有助於避免所導致的副作用。
本發明優選地提供了具有泡騰基質的西替利嗪泡騰製劑，該基質包含a)碳酸鈣與有機食用酸的混合物，b)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物，c)碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物。
西替利嗪可溶性或可分散的片劑或可溶性顆粒包含5mg至20mg西替利嗪和50-5000mg、優選為500-3000mg泡騰基質。
泡騰基質優選地包含100-500mg碳酸鈣形式的鈣離子和20-1500mg檸檬酸和/或其鹽。在進一步優選的實施方式中，泡騰基質包含50-2000mg碳酸氫鈉、20-200mg碳酸鈉和20-1500mg檸檬酸和/或20-500mg酒石酸。進一步優選的泡騰基質組合物包含50-500mg碳酸氫鈉、20-100mg碳酸鈉、50-750mg碳酸鈣和100-1500mg檸檬酸。
在分散根據本發明的可分散的西替利嗪片時，同樣產生CO2，CO2的產生進而促進了片劑的崩解。不過，與可溶性片劑相比，這裡觀察到泡騰活性降低了。
可溶性/可分散的片劑可以按照已知用於製備泡騰基質的方法加以製備。在分離床方法中，將酸性組分例如用檸檬酸水溶液、聚乙烯吡咯烷酮在水或乙醇中的溶液造粒。對鈣組分來說，直接與可壓片的碳酸鈣混合也是可能的。碳酸鈉/碳酸氫鈉和鹼土金屬碳酸鹽組分也可以分別造粒。均勻加入其他壓片用助劑，使用適當的壓力將物料壓片。不過，按照其他方法得到適當產物也是可能的，例如用PVP或糖醇等粘合劑溶液進行的酸性與鹼性組分的乙醇造粒。其他造粒方法例如局部造粒(Topogranulation)也一再被描述。
根據本發明的西替利嗪製劑可以另外包含香料和甜味劑，以及已知的藥物助劑，例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、己二酸和二氧化矽。
對根據本發明的製劑藉助實施例加以詳細闡述，實施例並不限制本發明。實施例1 mg泡騰片西替利嗪HCl 10泡騰基質890甘露糖醇FG 60Pharmatose DCL21 70薄荷香料 101040泡騰基質包含檸檬酸558.5碳酸氫鈉200碳酸鈉 100檸檬酸鈉0.5抗壞血酸 25糖精鈉6890實施例2 mg可溶性片劑西替利嗪 10碳酸氫鈉200檸檬酸 443抗壞血酸 25碳酸鈉 100糖精鈉6甘露糖醇 60乳糖 70914實施例3 mg可溶性顆粒西替利嗪10碳酸氫鈉 200檸檬酸 730碳酸鈣 230抗壞血酸25碳酸鈉 50糖精鈉 4甘露糖醇60乳糖701379實施例4 mg可溶性片劑西替利嗪 5碳酸氫鈉 200酒石酸 454碳酸鈉 100糖精鈉 6甘露糖醇 100乳糖40905實施例5 mg可溶性片劑西替利嗪10碳酸氫鈉 186檸檬酸 491碳酸鈣 130阿司巴甜 6碳酸鈉 35甘露糖醇 120978實施例6 mg可溶性顆粒西替利嗪10碳酸鈣 750檸檬酸 805微晶纖維素 42甘露糖醇 625麥芽糖糊精 15阿司巴甜 3香料202270實施例7 mg可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 500聚乙烯吡咯烷酮 20檸檬酸 270微晶纖維素 20麥芽糖糊精 18木糖醇 500阿司巴甜 2糖精鈉 1香料15玉米澱粉601411實施例8 mg可分散的片劑西替利嗪10碳酸鈣 500聚乙烯吡咯烷酮 17檸檬酸 160微晶纖維素 15甘露糖醇 430麥芽糖糊精 18阿司巴甜 2香料151167實施例9 mg可分散的片劑西替利嗪10碳酸鈣 300檸檬酸 32微晶纖維素 17甘露糖醇 250麥芽糖糊精 6阿司巴甜 1氫化蓖麻油 21香料 8645實施例10mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的矽膠(Aerosil)100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702338實施例11 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 10碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的矽膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702343實施例12 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 5碳酸鈣 750胃溶型丙烯酸樹脂E(Eudragit E)37一種高度分散的矽膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 702338實施例13 mg可咀嚼的可分散的片劑西替利嗪 10碳酸鈣 750乙基纖維素 37一種高度分散的矽膠(Aerosil) 100甘露糖醇 1130檸檬酸 123麥芽糖糊精 23微晶纖維素 87阿司巴甜 5薄荷香料 8柑橘香料 70234權利要求
1.用於口服給藥的、固體、快速崩解的泡騰製劑，包含西替利嗪或其藥學上可接受的鹽、泡騰基質，該基質由至少一種有機食用酸和/或其鹽、鹼金屬和/或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽組成，該製劑在適當時還包含藥學上可接受的助劑。
2.根據權利要求1的泡騰製劑，它是可溶性片劑、可分散的片劑或可溶性顆粒的形式。
3.根據權利要求1和2的泡騰製劑，包含5mg至20mg西替利嗪或其藥學上有效的鹽和50-5000mg、優選為500-3000mg泡騰基質。
4.根據權利要求1至3的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質由碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物組成。
5.根據權利要求4的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質優選地由50-2000mg碳酸氫鈉、20-200mg碳酸鈉和20-1500mg檸檬酸和/或20-500mg酒石酸組成。
6.根據權利要求1至3的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質包含碳酸鈣與有機食用酸的混合物。
7.根據權利要求6的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質優選地包含100-500mg碳酸鈣形式的鈣離子和20-1500mg檸檬酸和/或其鹽。
8.根據權利要求1至3的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質由碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉與有機食用酸的混合物組成。
9.根據權利要求8的泡騰製劑，其特徵在於該泡騰基質優選地包含50-500mg碳酸氫鈉、20-100mg碳酸鈉、50-750mg碳酸鈣和100-1500mg檸檬酸和/或其鹽。
10.根據權利要求1的泡騰製劑，其特徵在於所用的有機食用酸是酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸或檸檬酸。
11.根據權利要求10的泡騰製劑，其特徵在於檸檬酸是優選使用的。
12.根據權利要求1的泡騰製劑，其特徵在於所述製劑可以另外包含香料和甜味劑以及已知的藥物助劑，例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、己二酸、二氧化矽。
全文摘要
本發明涉及用於口服給藥的、快速崩解的泡騰製劑,它包含西替利嗪或其藥學上可接受的鹽、泡騰基質,該基質包含至少一種有機食用酸和/或其鹽、鹼金屬和/或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,該製劑在適當時還包含藥學上可接受的助劑。
文檔編號A61P25/08GK1295464SQ99804673
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月20日 優先權日1998年3月31日
發明者W·特利塔特, M·A·皮斯克尼格 申請人:Asta藥物股份公司