含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑的製作方法

2023-05-08 11:04:41

專利名稱：：含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含治療青光眼藥物4立坦前列素作為有效成分的澄明和穩定的滴眼劑。
背景技術：
：拉坦前列素是一種以化學名為異丙基(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-戊苯基]環戊基]5-庚酸為代表的治療青光眼的前列腺素型藥物。拉坦前列素是一種選擇性的FP受體激動劑並且通過促進水性體液的流出降低眼內壓(參見，例如日本專利No.2721414)。拉坦前列素的給藥途徑是滴眼，並且在商業上可獲得含拉坦前列素0.005%的滴眼劑(商品名西拉坦滴眼劑)。本發明的一個目的在於提供一種拉坦前列素滴眼劑更好的製劑。作為滴眼劑的防腐劑，從效果的角度和其類似(用途)來說苯扎氯銨(在下文中縮寫為"BAK")應用最廣泛。然而，儘管BAK具有優良的防腐作用，但當它以高濃度被使用時BAK會引起角膜病症。因此，當BAK加入到滴眼劑時，則希望儘可能地降低它的濃度。說明書中所述的BAK指含[C6H5CH2N(CH3)2R]C1所表示化學結構的化合物混合品，其中烷基(以R表示)是(:811]2-(:181137。BAK在日本，美國和歐洲藥典中被定義如下日本藥局方BAK由[C6H5CH2N(CH3)2R]C1表示，其中R是指(:81112-(:181137並且主要包括(:121125和(:141"129。美國藥典BAK是一種由[C6H5CH2N(CH3)2R]C1表示的烷基千基二甲基氯化銨混合物。其中R是所有或一些較QHi7高級的烷基官能團混合物並主要包括C^H25，C14H2^aC16H33。歐洲藥典BAK是一種烷基千基二甲基氯化銨的混合物，其中烷基具有Cs到ds的鏈長。另一方面，通常加入等滲劑到滴眼劑中以保持等滲性並以無機鹽如氯化鈉的鹼金屬鹽例和如氯化鎂的鹼土金屬鹽為例。更進一步，通常加入緩衝液到滴眼劑中以防止pH的變化，並以如磷酸鈉、硼酸鈉的無才幾鹽和如醋酸鈉，檸檬酸鈉和碳酸鈉的有機鹽為例。商業上可獲得的拉坦前列素滴眼劑中均包含等滲劑和緩衝劑。本發明製備並研究了含有這些廣泛應用的添加劑的拉坦前列素滴眼劑。結果，令人驚奇地它被證明在0.015%或更高濃度的BAK中沒有發現白色混濁，卻在0.01。/o或更低濃度的BAK中有發現。那是因為疏水拉坦前列素和BAK形成了一種複合物，同時由於鹽例如添加劑所引起的鹽析作用，拉坦前列素-BAK複合物^:沉澱。本發明揭示了該事實，出人意料的是，直到BAK濃度低至0.01%或更低時該複合物並沒有沉澱。雖然商業上可獲得的4立坦前列素滴眼劑(商品名西拉坦滴眼劑)含有0.02。/。的BAK,沒有產生白色混濁的問題。然而，如上所述，儘管BAK是一種優良的防腐劑，當以高濃度應用時它會引起角膜病症。因此，當BAK加入到滴眼劑中時，則希望儘可能地降4氐它的濃度。發明詳述首先研究防止白色混濁的各種添加劑，本發明人發現可以通過添加表面活性劑能防止白色混濁。通過專注於BAK的種類所完成的深入研究發現，可以不釆用上述含8到18個碳原子烷基的化學結構形式表示的混合化合物，而是採用烷基含12個碳原子的BAK可以防止白色混濁出現。更進一步地，本發明考慮到鹽如等滲劑的使用可以引起白色混濁並專注於這種等滲劑而完成精確研究。結果，發現採用非離子等滲劑作為等滲劑能防止白色混濁。即，已發現獲得含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其中採用至少一種選自以下l)到3)的方法防止由製劑變化引起的白色混濁；1)加入表面活性劑，2)採用由式[C6H5CH2N(CH3)2R]C1(其中R是含12個碳原子的烷基)表示的苯扎氯銨作防腐劑和3)加入非離子等滲劑作為等滲劑。上述三種方式可以單獨或合用。本發明滴眼劑的有效成分拉坦前列素的濃度優選0.001到0.01%(W/V),尤其優選0.005%(W/V)。本發明的第一種方法是加入表面活性劑。當加入表面活性劑時，可以不依賴於所採用的等滲劑和BAK，防止白色混濁的澄明^^坦前列素滴眼劑。表面活性劑的實例是聚山梨酯80，聚氧乙蟑氫化蓖麻油60,聚氧35蓖麻油，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙烯二醇(macrogo1)4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙蹄烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其類似物，優選聚山梨酯80,聚氧乙烯氫化蓖麻油60,聚氧35蓖麻油。表面活性劑的濃度優選0.001到0.5%。本發明的第二種方法是採用[C6H5CH2N(CH3)2R]C1(其中R是含12個碳原子的烷基)結構式所代表的苯扎氯銨作防腐劑。在說明書中所述含12個碳原子的苯扎氯銨(在下文中縮寫為"BAK-C12")指從[C6H5CH2N(CH3)2R]C1化學結構式表示的苯扎氯銨，並且它的烷基(結構式中以R表示)是d2H25。採用BAK-Cu作防腐劑可以不依賴於所採用的等滲劑，防止白色混濁的澄明拉坦前列素滴眼劑。採用商業上可獲得的BAK-d2。BAK-d2的濃度優選0.01。/。(W/V)或更低。當BAK濃度過低時，不能顯現出足夠的防腐作用。因此，更優選的BAK濃度是在0.003到0.01(W/V)的範圍中。本發明的第三種方法是加入非離子等滲劑作為等滲劑。採用非離子等滲劑可以不依賴於所採用的BAK,防止白色混濁的澄明拉坦前列素滴眼劑。當使用非離子等滲劑時，可以減少滴眼劑中鹽的總量，結果，鹽析作用的影響降低，並且藉此防止白色混濁。非.禽子等滲劑可以是通常用於滴眼劑的任何物質，並尤其以甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖，蔗糖及其類似物，非.離子等滲劑的濃度可以調整到每種物質能等滲的濃度。通過添加一種pH緩衝液，一種pH調節劑，一種增溶劑或一種增粘劑可以任意地制務本發明的滴眼劑。PH援衝液的實例是如磷酸鈉，磷酸二氳鈾，磷酸氳二鈉，磷酸鉀，磷酸丄氬鉀和4,酸氫二鉀的磷酸鹽；.如硼酸鈉和硼酸,鉀的硼酸鹽，如檸檬酸鈉和4寧檬酸二鈉的檸檬鹽，和如碳酸鈉和碳酸氫鈉的碳酸鹽。PH諷節劑的'實例是鹽酸，檸檬酸,磷酸，醋酸,'氫氧化鈉，氬氧化鉀及其類'似物。助溶劑的實例是l聚山梨酯80,.聚氧乙烯氳化蓖麻油60,聚乙烯二醇4000及其類似物。增粘劑的實例是羥丙垸基甲基纖維素，羥丙烷基纖維素，聚乙烯醇，羧基乙烯共聚物，聚乙烯吡p各烷酮及其夾似物。^笫一和第二種方法中可以加入如氯化鈉，氯4b鍾，氯化鈣或氯化鎂的鹽作為等滲劑。本發明的滴眼劑pH優選調節為3到8，更優選的是4到7。本發明的滴眼劑可以採用廣泛應用的工藝製備.實現本發明的最佳模式方法l)的實施例實施例l-l在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈾(0.:2g)，氯化鈉(0.8g),聚山梨酯80.,(O.Olg)和苯扎氯銨(O.Olg)，調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100m!而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約gO'C水吝加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載休中溶解。.溶液溫度恢復到室溫；並隨後確定pH為6.7。實施例l-2在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氬鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),聚氧乙烯氳化蓖麻油60(0.01g)和苯扎氯銨(0.01g),調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，並且在約80°C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例l-3在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),聚氧35蓖麻油60(O.Olg)和苯扎氯銨(O.Olg),調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體U00ml)加入到拉坦前列素(5mg)，並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物^f吏拉坦前列素在載體中〉容解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。方法2)的實施例實施例2-l在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g)，聚氧乙烯氫化蓖麻油60(O.Olg)和BAK-Cu(O.Olg),用1N氬氧化鈉水溶液調節pH到6.7，並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，並且在約80°C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例2-2在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),和BAK-Cu(0.005g),用lN氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。方法3)的實施例實施例3-l在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),稠甘油(2.3g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7，並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例3-2在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氬鈉(0.2g)，甘露糖醇(4.5g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物〗吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例3-3在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),聚乙二醇400(8.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪糹半混合物^吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例3-4在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氬鈉(0.2g),丙二醇(2.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，並且在約80。C水洛加熱時攪拌混合物^吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實施例3-5在純水(約90ml)中溶解結晶磷酸二氬鈉(0.2g),海藻糖(9.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。實驗l:拉坦前列素殘值比率的測定和外觀的觀察1)如下製備對比製劑1到4。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約卯ml)。在純水中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g)，用1N氬氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體U00ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80°C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調節體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50,100,100或200m1的1。/q的BAK溶液(在以上化學結構式中烷基R含12，14和16個碳原子的混合化合物)，並將其混合。這些製劑如表l所示。2)如下製備製劑1到3。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約卯ml)。在純水中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g)和各種表面活性劑，其各自的濃度如表2所示。用氫氧化鈉水溶液或稀鹽酸調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調節體積到100ml。在玻璃試管中精密》丈入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入IOOjul的"/。的BAK溶液(在以上化學結構式中烷基R含12,14和16個碳原子的混合化合物)，並將其混合。這些製劑如表2所示。3)如下製備製劑4和5。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約90ml)。在純水中溶解結晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g),用lN氫氧化鈉水溶液調節pH到6.7,並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),並且在約80°C水浴加熱時攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調節體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50或100ju1的1°/0的BAK-Ci2溶液，並將其混合。這些製劑如表3所示。4)如下製備製劑6到10。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約90ml)。在純水中溶解結晶磷酸二氫納(0.2g)和各種非離子等滲劑以使得各種濃度如表4所示的值，用氫氧化鈉水溶液或稀鹽酸調節pH到6,7，並加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，並且在約80。C水浴加熱時攪拌混合物佳j立坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復到室溫，並隨後確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調節體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入100ial的lQ/o的BAK溶液(在以上化學結構式中烷基R含12,14和16個碳原子的混合化合物)，並將其混合。這些製劑如表4所示。5)觀察通過上述方法製備的每種溶液的外觀，並在25ml混合燒瓶中精密抽取lml的每種溶液。用0.22-ym的過濾膜過濾9毫升每種剩餘的溶液。6)採用高效液相色:^普法測定過濾前後溶液中^立坦前列素的濃度，並計算殘值比率。表ltableseeoriginaldocumentpage10表2tableseeoriginaldocumentpage11(表中的單位％(W/V),,q.s:足量)表3tableseeoriginaldocumentpage11(表中的單位％(W/V),q.s:足量)表4tableseeoriginaldocumentpage12(表中的單位％(W/V),q.s:足量)結果表5表示對比製劑l到4的外觀觀察結果和殘值比率測定。含0.02%或0.015。/。BAK的對比製劑l和2加入到拉坦前列素，外觀是無色透明，並且殘值比率是96.8到99.4%。那就是說，製劑沒有變化。然而，在含0.01。/。或0.005。/oBAK的對比製劑3和4中觀察到白色混濁，並且殘值比率降低。那就是說，製劑已經改變。表6表示製劑1到3(方法l)的外觀觀察結果和殘值比率測定。在對比製劑3和4中觀察到白色混濁，並且殘值比率降低。相反地，含表面活性劑的製劑1到3中沒有發現白色混濁，並且殘值比率保持高值，即97.2到99.8%。這些結果表明當加入表面活性劑到含拉坦前列素和BAK的製劑中，表面活性劑防止製劑變化，並且藉此得到穩定和澄明的滴眼劑。表7表示製劑4到5(方法2)的外觀觀察結果和殘值比率測定。採用BAK的對比製劑3和4，發現白色混濁，並且殘值比率降低。相反地，在含BAKd2替代BAK的製劑4和5中，沒有發現白色混濁，並且殘值比率是97.3到98.2%。那就是說，製劑沒有變化。這些結果表明當加入替代BAK的BAKQ2到含拉坦前列素的製劑中，BAKC^防止製劑變化，並且藉此得到穩定和澄明的滴眼劑。表8表示製劑6到10的外觀觀察結杲和殘值比率測定。釆用氯化鈉作為等滲劑的對比製劑3和4，發現白色混濁，並且殘值比率降低。相反地，在含非離子等滲劑替代氯化鈉的製劑6到10中沒有發現白色混濁，並且殘值比率是94.6到98.6%。那就是說，製劑沒有變化。這些結果表明當加入等滲劑到含拉坦前列素和BAK的製劑中，該劑防止製劑變化，並且藉此得到穩定和澄明的滴眼劑。表5tableseeoriginaldocumentpage13表7tableseeoriginaldocumentpage13表8tableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14工業實用性即使降低BAK濃度亦可通過添加表面活性劑則可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑。另外，通過採用BAKC!2作為防腐劑，即使BAK濃度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑。更進一步地，加入非離子等滲劑，即使BAK濃度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑而BAK濃度甚至更低。權利要求1、含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其特徵在於，通過含有非離子等滲劑防止製劑變化引起的白色混濁。2.如權利要求l所述的滴眼劑，其特徵在於，苯扎氯銨由式[QH5CH2N(CH3)2R]C1表示，其中R是含12個碳原子的烷基。3.如權利要求l所述的滴眼劑，其特徵在於，拉坦前列素的濃度為0.001~0.01%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。4.如權利要求l所述的滴眼劑，其特徵在於，拉坦前列素的濃度為0.005o/oW/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。5.如權利要求l所述的滴眼劑，其特徵在於，非離子等滲劑是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。6.通過加入非離子等滲劑防止含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的滴眼劑中由製劑變化引起的白色混濁的方法。7.如權利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特徵在於，苯扎氯銨由式[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl表示，其中R是含12個碳原子的烷基。8.如權利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特徵在於，拉坦前列素的濃度為0.001~0.01%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。9.如權利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特徵在於，拉坦前列素的濃度為0.005%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003到0.01%W/V。10.如權利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特徵在於，非離子等滲劑是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。全文摘要本發明的目的在於提供一種拉坦前列素滴眼劑更好的製劑。本發明提供一種含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其中加入非離子等滲劑防止製劑變化引起的白色混濁。文檔編號A61K47/18GK101278937SQ20081009021公開日2008年10月8日申請日期2003年9月8日優先權日2002年9月9日發明者木村章男,淺田博之申請人:參天製藥株式會社