用於上瞼下垂的非手術治療的組合物和方法

2023-05-08 15:33:31

用於上瞼下垂的非手術治療的組合物和方法
【專利摘要】提供用於上瞼下垂(眼瞼下垂)的非手術治療的藥物組合物以及該組合物的使用方法。在一個實施方案中，該組合物包括0.1%羥甲唑啉，配製用於對眼睛局部給藥。在一個實施方案中，該組合物包括羥甲唑啉和苯福林的協同組合，配製用於對眼睛局部給藥。單獨羥甲唑啉不引起瞳孔擴大(散瞳)，並且羥甲唑啉和苯福林的協同組合不引起臨床顯著的散瞳。除提供期望的美容作用之外，本發明的組合物和方法可以提高受上瞼下垂另外損害的視野。
【專利說明】用於上瞼下垂的非手術治療的組合物和方法
[0001]相關申請
本申請要求2011年10月11日提交的美國專利申請第13/270，577號的權益，其為2011年8月26日提交的美國專利申請第13/218，584號的繼續，其根據35 U.S. C. § 119(e)要求2011年3月3日提交的美國臨時專利申請第61/448，949號的權益。
[0002]發明背景
上瞼下垂是上眼瞼不正常的部分或完全下垂。當提起眼瞼的肌肉（提上瞼肌和MUller’s肌）不夠強以適當地這樣做時，則發生上瞼下垂。因為眼瞼的肌肉可能開始惡化，所以它可以影響一隻眼睛或兩隻眼睛並在老年人中較常見。疲勞是上瞼下垂的常見可逆原因，其給予受影響的個體以「疲憊的眼睛」為特徵的表現。
[0003]受影響的個體通常尋求醫療幫助以治療上瞼下垂，因為它產生疲憊樣子的外觀，從而妨礙社會關係。在更嚴重的情況下，由於上眼瞼部分或完全覆蓋瞳孔，上瞼下垂甚至可妨礙視覺。儘管有許多上瞼下垂的公認原因，但常用眼科整形手術治療上瞼下垂。治療上瞼下垂的非手術方式包括使用「支撐（crutch) 」眼鏡或特殊的鞏膜接觸鏡來支撐眼瞼。
[0004]發明概述
本發明提供用於治療上瞼下垂的組合物和方法。本發明的組合物包括有效量的長效α腎上腺素激動劑和任選短效α腎上腺素激動劑。在一個實施方案中，組合物被配製用於對眼睛局部給藥。如本文所述，本發明的組合物和方法可以非手術方法用於治療上瞼下垂。該方法為合適受試者的上瞼下垂提供了 長效可逆治療。
[0005]在製造本發明（making the instant invention)中，已發現,輕甲唑啉出乎意料地可以施用到眼睛以治療上瞼下垂而不影響瞳孔大小。該觀察結果是出乎意料的，因為羥甲唑啉是α腎上腺素激動劑，並且已知其他α腎上腺素激動劑通常引起瞳孔擴大（散瞳）。
[0006]更具體地，已發現羥甲唑啉（至少為本發明所用的量和濃度）不引起散瞳。因此，在某些實施方案中，公開本發明的組合物和方法以用於治療上瞼下垂而不引起局部給予眼睛α腎上腺素激動劑所通常導致的散瞳。
[0007]在製造本發明中，還發現，羥甲唑啉和苯福林出乎意料地可以組合用於治療上瞼下垂，並具有協同作用。更具體地，已發現，羥甲唑啉和苯福林的組合對眼瞼孔隙的作用大於單獨羥甲唑啉和單獨苯福林的作用的總和。此外，這種組合也可用於治療上瞼下垂而不引起臨床顯著的散瞳。
[0008]公開本發明的組合物和方法以用於治療由上瞼下垂引起的視野缺損。
[0009]本發明的一個方面是一種治療受試者上瞼下垂的方法。所述方法包括給予需要這種治療的受試者眼睛的外表面有效量的羥甲唑啉的步驟。
[0010]在一個實施方案中，給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加I毫米（mm)。在一個實施方案中，給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加10%。
[0011]在一個實施方案中，羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。在一個實施方案中，羥甲唑啉以羥甲唑啉的藥學上可接受的鹽的形式提供。
[0012]在一個實施方案中，給藥以一滴的形式給予。
[0013]在一個實施方案中，給藥為每日給予至少一次。在一個實施方案中，給藥為每日給予一次。
[0014]在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態。在一個實施方案中，受試者沒有眼瞼腫脹。在一個實施方案中，受試者未經歷過眼屈光手術。
[0015]本發明的一個方面是一種治療受試者上瞼下垂的方法。所述方法包括給予需要這種治療的受試者眼睛的外表面有效量的長效α腎上腺素激動劑和有效量的短效α腎上腺素激動劑的步驟。
[0016]在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑為羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽。
[0017]在一個實施方案中，短效α腎上腺素激動劑為苯福林或其藥學上可接受的鹽。
[0018]在一個實施方案中，給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加I毫米（mm)。在一個實施方案中，給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加10%。
[0019]在一個實施方案中，羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。
[0020]在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. 15重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物 提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。
[0021 ] 在一個實施方案中，將羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少O. I重量百分數的羥甲唑啉和至少O. 15重量百分數的苯福林的藥物組合物。在一個實施方案中，將羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少O. I重量百分數的羥甲唑啉和至少O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物。在一個實施方案中，將羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的O. I重量百分數的羥甲唑啉和O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物。
[0022]在一個實施方案中，給藥以一滴的形式給予。
[0023]在一個實施方案中，給藥為每日給予至少一次。在一個實施方案中，給藥為每日給予一次。
[0024]在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態。在一個實施方案中，受試者沒有眼瞼腫脹。在一個實施方案中，受試者未經歷過眼屈光手術。
[0025]本發明的一個方面是一種藥物組合物，含有羥甲唑啉、短效α腎上腺素激動劑和藥學上可接受的載體，配製用於局部眼用。
[0026]在一個實施方案中，短效α腎上腺素激動劑為苯福林。
[0027]在一個實施方案中，羥甲唑啉以至少O. I重量百分數的濃度存在。[0028]在一個實施方案中，苯福林以O. 15至I. 5重量百分數的濃度存在。
[0029]在一個實施方案中，羥甲唑啉以至少O. I重量百分數的濃度存在並且苯福林以至少O. 25重量百分數的濃度存在。
[0030]在一個實施方案中，羥甲唑啉以O. I重量百分數的濃度存在並且苯福林以O. 25重量百分數的濃度存在。
[0031 ] 在一個實施方案中，該組合物進一步含有抗氧化劑。
[0032]在一個實施方案中，該組合物進一步含有維生素A。
[0033]在一個實施方案中，該組合物進一步含有收斂劑。
[0034]在一個實施方案中，該組合物進一步含有潤滑劑。
[0035]在一個實施方案中，該組合物進一步含有藍色染料。
[0036]附圖簡述
圖I為每隻眼睛局部給予一滴O. 1%羥甲唑啉之前（頂部）、之後30分鐘（中間）和之後90分鐘（底部）的受試者臉部的一系列三個攝影圖像。
[0037]圖2為局部給予受試者的左眼一滴O. 1%羥甲唑啉之前（頂部）以及之後25分鐘(中間）和之後3. 5小時（底部）的受試者臉部的一系列三個攝影圖像。
[0038]圖3A為一隻眼睛具有顯著的上瞼下垂的患者的下垂眼睛的基線視野圖。開放的橢圓表示看到的點。封閉的橢圓表示未看到的點。
[0039]圖3B為給予那隻眼睛一滴O. 1%羥甲唑啉後2小時20分鐘測得的與圖3A中相同的下垂眼睛的視野圖。
[0040]圖3C為給予那隻眼睛一滴O. 1%羥甲唑啉後4小時測得的與圖3A和圖3B相同的下垂眼睛的視野圖。
[0041]發明詳述
上眼瞼正常由提上瞼肌（提肌）和MUller’s (Mueller’s)肌的收縮提起。上瞼下垂產生疲憊樣子的外觀，這可能是美觀上不期望的；在更嚴重的情況下，上瞼下垂可能妨礙受影響的眼睛的視力。
[0042]除作為上瞼下垂潛在原因的疲勞以及提肌和MUller’s肌與年齡有關的衰弱之外，有許多公認的其他疾病狀態引起上瞼下垂。例如，上瞼下垂也可能是由於肌原性、神經原性、腱膜性、機械性或外傷性的原因；它通常會孤立地出現，但也可與各種其他疾病狀態，如遺傳性、免疫性或退化性的病症、腫瘤和感染有關。
[0043]上瞼下垂的肌原性原因包括可引起肌肉衰弱或神經損傷的疾病，例如重症肌無力和慢性進行性眼外肌麻痺。提肌和/或MUller』 s肌的營養不良或發育不全是先天性上瞼下垂的最常見原因。
[0044]上瞼下垂可由第三腦神經（動眼神經）的損害引起，其控制提起上眼瞼的肌肉。先天性神經原性的上瞼下垂被認為是由Horner症候群（也稱為Horner』 s症候群)引起,其中由於MUller肌的局部麻痺引起的輕度上瞼下垂可能伴有同側瞳孔縮小（瞳孔收縮）和無汗。獲得性Horner症候群可在創傷、腫瘤侵襲或甚至血管疾病後發生。
[0045]獲得性上瞼下垂通常由腱膜性上瞼下垂引起。這可能是由於提肌腱膜的老化、開裂或腱斷裂而發生。此外，慢性炎症或眼內手術可導致相同的效果。
[0046]由於創傷引起的上瞼下垂可在伴有上瞼提肌的橫斷或神經輸入的中斷的眼瞼撕裂後隨之而來。
[0047]上瞼下垂的其他原因包括眼瞼腫瘤、神經纖維瘤或炎症或手術後的瘢痕形成。輕度的上瞼下垂可隨著衰老發生。
[0048]本發明的組合物和方法可對治療具有功能性的或至少部分功能性的提肌和/或Muller s肌以及它們各自的腱膜的受試者的上瞼下垂是特別有用的。
[0049]本發明人通過在試劑的濃度範圍內評估大量試劑的過程驚奇地發現，某些α腎上腺素激動劑（包括尤其是O. 1%羥甲唑啉）提供上瞼下垂的非常有效的治療，在僅局部給予受影響的眼睛一滴所述試劑後，持續幾個小時。
[0050]本發明的一個方面是一種治療受試者上瞼下垂的方法。該方法包括給予需要這種治療的受試者的眼睛外表面有效量的羥甲唑啉的步驟。如本文所用，「治療」是指減少（即使只是暫時地）具有這種疾病狀態或疾病的受試者的疾病狀態或疾病的嚴重程度。在一個實施方案中，減少為消除，即使只是暫時地。例如，如果上瞼下垂減少或消除，即使只是暫時地，則認為受試者的上瞼下垂依據該方法被治療。另外如本文所用，「受試者」是指活的哺乳動物。在一個實施方案中，受試者是人。「需要這種治療的受試者」是指具有需要治療的疾病狀態的受試者。例如，在本發明的這方面的背景下，需要這種治療的受試者是具有至少一個眼瞼的上瞼下垂的受試者。
[0051]當與歷史對照（historical control)和/或另一隻眼睛相比至少左或右上眼瞼主觀或客觀地下垂時，受試者具有上瞼下垂。在一個實施方案中，左和右上眼瞼均是下垂的，儘管不必是相同的程度。例如，歷史對照可以攝影圖像的形式提供。
`[0052]在一個實施方案中，當與歷史對照和/或另一隻眼睛相比至少左或右上眼瞼下垂至少一毫米（mm)時，則認為受試者具有上瞼下垂。這樣的測量涉及測量在矢狀面上上眼瞼和下眼瞼的最寬距離，通常但不必跨過瞳孔中心，在受試者靜止時，即，受試者的一部分沒有任何有意識的努力以加寬眼瞼。在一個實施方案中，在活的受試者的眼睛上進行測量。在一個實施方案中，測量是在受試者的眼睛的攝影圖像上進行或基於受試者的眼睛的攝影圖像。
[0053]羥甲唑啉是3-(4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基甲基）-2，4- 二甲基_6_叔丁基苯酚，CAS 號 1491-59-4。它是 1961 年由 Fruhstorfer 在 E. Merck Darmstadt 從賽洛唑啉開發的（德國專利1，117,588)。
[0054]羥甲唑啉是眾所周知的強效α腎上腺素激動劑，用作血管收縮劑。它已經以其鹽酸鹽的形式作為主要活性試劑在局部鼻減充血劑例如Afrin(Schering Plough)中使用。Afrin為鼻竇充血提供12小時緩解，並在1966年作為處方藥首次銷售。自1975年，它已經可以作為非處方藥獲得。
[0055]羥甲唑啉也用於治療由輕微刺激引起的眼睛發紅（以滴眼劑的形式銷售，例如Visine? L. R. ?(Johnson & Johnson)和 Ocuclear?(Schering))。這些滴眼劑製劑中的每個均含有0. 025%羥甲唑啉鹽酸鹽(HCl)作為活性試劑。Visine? L. R. ?和Ocuclear?的適應症是由於輕微的眼刺激引起的發紅和由風吹、日曬和其他輕微刺激引起的眼睛灼傷、刺激和乾澀。Ocuclear也被銷售用於治療急性過敏性結膜炎和非感染性結膜炎。
[0056]羥甲唑啉的眼部使用已在文獻中描述。Duzman等報導眼部給予0.01 %、0. 025%和0. 05 %羥甲唑啉鹽酸鹽用於治療充血（發紅）的特徵。Duzman等（1983) ArchOphthalmol 101:1122-6。在該報導中，作者推斷羥甲唑啉的最佳濃度為0. 025%。
[0057]在治療過敏性結膜炎可能使用的眼用溶液的安全性和耐受性研究中，Samson等推斷0.025%羥甲唑啉可良好耐受並且受試者更喜歡在硼酸中的製劑而不是磷酸鹽緩衝液。Samson 等（1980) Pharmatherapeutica 2:347-52。
[0058]進一步的研究已檢驗了 0.004 %至0.025 %羥甲唑啉用於治療良性紅眼(Vajpayee 等（1986) Indian J Ophthalmol 34:33-6)以及過敏性和非感染性結膜炎（Fox等（1979) J Int Med Res 7:528-30 ;Breakly 等（1980) Pharmatherapeutica 2:353-6 ；Duzman 等（1986) Ann Ophthalmol 18:28-31 ;以及 Xuan 等（1997) J Ocul PharmacolTher 13:363-7)的用途。
[0059]Galin的美國專利第6，730，691號公開了眼用溶液在經歷眼屈光手術個體中的局部應用，其含有一種或多種α腎上腺素阻斷劑以抑制不良的視覺異常，例如畏光、眩光、重像和光暈。在一個實施方案中，該溶液包括選自萘甲唑啉、羥甲唑啉和四氫唑啉的抗刺激劑。在一個實施方案中，公開這樣的抗刺激劑以約0.025重量％至約O. I重量％的濃度被包含。
[0060]Mackles的美國專利第7，022，740號公開了潤滑的眼用溶液，其基本上由專論(monographed)多元醇（例如，聚乙烯醇）、硼酸鹽、專論聚山梨醇酯（例如，單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯）、防腐劑和緩衝液的水溶液組成。Mackles教導易溶於這樣的溶液的藥理學活性物質可與含有眼用血管收縮劑，例如麻黃鹼鹽酸鹽、萘甲唑啉鹽酸鹽、苯福林鹽酸鹽、四氫唑啉鹽酸鹽和羥甲唑啉鹽酸鹽（後者為0.05% )的溶液一起配製。
[0061]Chapin等的美國專利申請公開第2007/0264318號公開了治療和預防眼瞼腫脹的組合物和方法。該組合物和方法是基於滲透活性試劑和/或血管收縮劑和/或收斂劑。在一些實施方案中，公開所述的組 合物包括血管收縮劑，包括萘甲唑啉、羥甲唑啉、苯福林或tetrahydrozine。眼瞼腫脹使用3D掃描技術進行測量。
[0062]將有效量的羥甲唑啉給予至眼睛的外表面。如本文所用，「有效量」是足以達到所希望的生物學結果的量。例如，羥甲唑啉的有效量為足以治療具有上瞼下垂的受試者的上瞼下垂的輕甲唑啉的量。該有效量可以根據例如所治療的疾病或疾病狀態，或疾病或疾病狀態的嚴重程度的因素而變化。本領域技術人員可以憑經驗確定特定製劑的有效量而不需過多的實驗。
[0063]將該有效量給予至欲治療的眼睛。例如，如果左眼瞼是下垂的，則將羥甲唑啉的有效量給予至左眼。
[0064]給藥可使用局部給予藥物製劑至眼睛外表面的任何合適的方法來完成。在一個實施方案中，給藥涉及以滴加的方式將製劑遞送至眼睛。可給予眼睛一滴或多滴。在一個實施方案中，給予眼睛一滴。
[0065]眼睛的外表面是指正常看得到的和/或易接近瞼裂內的眼睛表面的任何部分，例如，通常暴露於和/或易接近上下眼瞼之間的眼睛表面。該表面可包括任何或所有以下結構：角膜、結膜和淚囊。在一個實施方案中，該表面是無需上或下眼瞼的人工控制（manualmanipulation)而易接近的以允許給藥。在一個實施方案中，該表面可通過人工打開或擴大瞼裂以允許或協助給藥來實現易接近的。
[0066]在一個實施方案中，該方法導致眼睛的上下眼瞼的垂直間距至少增加0. 5 mm。增加是治療前的眼瞼間距和治療後的間距之間的差異。可以使用任何合適的方法測量垂直間距。在一個實施方案中，測量涉及測量矢狀面上下眼瞼的最寬間距，通常但不必跨過瞳孔中心，在受試者靜止時，即，受試者的一部分無任何有意識的努力以擴寬眼瞼。可通過讓受試者看遙遠的固定光或點來幫助測量。在一個實施方案中，測量在活的受試者的眼睛上進行，例如使用細尖的米尺。在一個實施方案中，測量在或基於受試者的眼睛的攝影圖像進行，例如使用細尖（fine point)的米尺或具有米制標線的放大鏡（Edmund Scientific,Paramus,New Jersey)。在一個實施方案中，該方法導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加I mm。
[0067]增加是治療前的眼瞼間距和治療後的眼瞼間距之間的差異。例如，如果治療前間距為8 mm並且治療後間距為10 mm,則該增加為2 mm。由於在達到最大效應時可能有一定的時間滯後，在一個實施方案中，該增加為給予活性試劑後獲得的最大增加。例如，如果治療前的間距為8 mm,治療後即刻為9 mm,治療後30分鐘為10 mm,並且治療後16小時為8臟，則該增加為2 mm。
[0068]可選地或另外地，在一個實施方案中，該方法導致眼睛的上下眼瞼的垂直間距至少增加5%。該垂直間距可如上所述進行測量，然後增加百分數計算為：[(DaftCT - Dbefore)/ DbeforJ X 100 %，其中DaftoS治療後眼瞼的垂直間距並且Dbetae為治療前眼瞼的垂直間距。例如，如果治療前的間距為8 mm並且治療後的間距為10 mm，則增加百分數為[(10 -8) / 8] X 100 % = 25 %。由於在達到最大效應時可能有一定的時間滯後，在一個實施方案中，該增加百分數為給予活性試劑後獲得的最大增加百分數。例如，如果治療前的間距為8 mm,治療後即刻為9 mm,治療後30分鐘為10 mm,並且治療後16小時為8 mm,則該增加百分數為[(10 - 8) / 8] X 100 % = 25 %。在一個實施方案中，該方法導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加10%。在一個實施方案中，該方法導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加20%。
[0069]在一個實施方案中，羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。在一個實施方案中，羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。本發明進一步包括使用較高重量百分數的羥甲唑啉 的實施方案，例如，多達並且包括1.0重量百分數的羥甲唑啉。因此，在不同的實施方案中，羥甲唑啉可能以0.05,0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7、
O.8,0. 9或1.0重量百分數的濃度，或它們之間的任何濃度存在。在一個實施方案中，羥甲唑啉以O. I重量百分數的濃度存在。
[0070]如本文所用，「眼科學上可接受的載體」是適於眼睛局部給藥的任何藥學上可接受的載體。
[0071 ] 在一個實施方案中，羥甲唑啉作為羥甲唑啉的藥學上可接受的鹽提供。術語「藥學上可接受性的鹽」是本領域已知的，並且指的是本發明的組合物或是其任意組分的相對而言無毒的無機和有機酸加成鹽，包括但不限於治療劑、賦形劑、其他物質等。藥學上可接受的鹽的實例包括那些來自於礦物質酸的鹽，其中所述的礦物質酸例如鹽酸和硫酸，以及那些來自於有機酸的鹽，其中所述的有機酸例如乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。用來形成鹽的適合的無機鹼的實例包括但不限於氨、鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。同樣可以使用適合的有機鹼來形成所述的鹽，包括那些無毒性的並且足夠穩定以至於能夠形成這種鹽的有機鹼。為進行說明，這樣的有機鹼的類別可以包括單烷基胺，二烷基胺和三烷基胺，例如甲基胺，二甲基胺和三乙基胺；單羥基烷基胺，二羥基烷基胺或三羥基烷基胺，例如單乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；胺基酸，例如精氨酸和賴氨酸；胍；N-甲基葡糖胺（methylglucosamine) ;N_甲基葡糖胺（methylglucamine) ;L_穀氨醯胺；N_甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-苄基苯乙基胺；（三羥基甲基）氨基乙烷；等等。參見，例如，Berge等（1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19。
[0072]在一個實施方案中，羥甲唑啉的藥學上可接受的鹽為羥甲唑啉鹽酸鹽。
[0073]當羥甲唑啉作為藥學上可接受的鹽提供時，在一個實施方案中，羥甲唑啉的重量百分數可以基於單獨羥甲唑啉組分。可選地，當羥甲唑啉作為藥學上可接受的鹽提供時，羥甲唑啉的重量百分數可基於羥甲唑啉鹽。
[0074]在一個實施方案中，給藥以一滴的形式給予。該滴可從，例如，適當構造的擠壓瓶或從滴管中分配。一滴通常具有的體積為約O. I至O. 35毫升（mL)。
[0075]在一個實施方案中，給藥由受試者進行。在一個實施方案中，給藥由除受試者外的個體，例如衛生保健提供者、父母或配偶進行。
[0076]在一個實施方案中，給藥為每日給予至少一次。本發明考慮在任何給定的24小時期間給藥一次、兩次、三次以及高至四次。對每日多於一次的給藥，給藥可在均等期間進行，例如每12小時,或不均等期間,例如在7 a.m.和3 p.m.(而不是7 a.m.和7 p.m.)。在一個實施方案中，給藥為每日給予一次。
[0077]某些受試者可從本發明的方法中排除。在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態。在一個實施方案中，受試者沒有眼瞼腫脹。在一個實施方案中，受試者未經歷過眼屈光手術。在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態並且受試者沒有眼瞼腫脹。在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態並且受試者未經歷過眼屈光手術。在一個實施方案中，受試者沒有眼`瞼腫脹並且受試者未經歷過眼屈光手術。在一個實施方案中，受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態，沒有眼瞼腫脹，並且未經歷過眼屈光手術。可選地或另外地，在某些實施方案中，受試者沒有急性過敏性結膜炎或非感染性結膜炎。
[0078]本發明的一個方面是一種治療受試者上瞼下垂的方法。所述方法包括給予需要這種治療的受試者眼睛的外表面有效量的長效α腎上腺素激動劑和有效量的短效α腎上腺素激動劑的步驟。如本文所用，「長效α腎上腺素激動劑」為正常成人全身半衰期大於三小時的α腎上腺素激動劑。長效α腎上腺素激動劑包括但不限於羥甲唑啉、甲氧明、萘甲唑啉、四氫唑啉、賽洛唑啉和阿可樂寧（也稱為Iopidine?)。這些試劑中最長效為輕甲唑啉，報告的半衰期為5至6小時。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑為長效α腎上腺素激動劑的藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑為羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽，例如，羥甲唑啉鹽酸鹽。
[0079]如本文所用，「短效α腎上腺素激動劑」為正常成人全身半衰期小於或等於三小時的α腎上腺素激動劑。短效α腎上腺素激動劑包括但不限於苯福林和溴莫尼定。在一個實施方案中，短效α腎上腺素激動劑為短效α腎上腺素激動劑的藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，短效α腎上腺素激動劑為苯福林或其藥學上可接受的鹽，例如，苯福林鹽酸鹽。[0080]苯福林經常用於上瞼下垂的術前評估。通常，為了預測上瞼下垂的手術治療可能預期什麼結果，將一滴2. 5%苯福林置於受影響的眼睛中。出現抬起眼瞼的快速（幾乎立即）反應。然而，這種藥理學反應持續不到一小時，而並且可能包含被治療眼睛的瞳孔擴大。
[0081]如本文實施例8中所公開的，發現羥甲唑啉，例如，O. I %，連同苯福林，例如，O. 25%，的組合出乎意料在上瞼下垂的治療中起協同作用。該組合的效果不僅顯著大於任一製劑單獨的效果，而且大於每一製劑單獨效果的總和。發現該協同效應甚至發生於包括誘導（最多）僅極小量的瞳孔散大，即臨床不顯著的瞳孔散大的苯福林的量的組合。
[0082]在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. 15重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有至少O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。在一個實施方案中，長效α腎上腺素激動劑作為含有O. I重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。
[0083]在一個實施方案中，羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉和至少O. 15重量百分數的苯福林的藥物組合物。
[0084]在一個實施方案中，羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少O. I重量百分數的羥甲唑啉和至少O. 15百分數的苯福林的藥物組合物。在一個實施方案中，羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少O. I重量百分數的羥甲唑啉和至少O. 25重量百分數的苯福林的藥物組合物。在一個實施方案中，羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的O. I重量百分數的羥甲唑啉和O. 25重量百分數的苯福 林的藥物組合物。
[0085]在一個實施方案中，羥甲唑啉以至少O. I重量百分數的濃度存在。在各種實施方案中，羥甲唑啉可以O. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8、0. 9或1.0重量百分數的濃度，或它們之間的任何濃度存在。在一個實施方案中，羥甲唑啉以O. I重量百分數的濃度存在。
[0086]在一個實施方案中，苯福林以O. 15至I. 5重量百分數的濃度存在。因此，在各種實施方案中，苯福林可以 O. 15,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1· 2,1. 3,1. 4或I. 5重量百分數的濃度，或它們之間的任何濃度存在。在一個實施方案中，苯福林以O. 25重量百分數的濃度存在。
[0087]本發明的一個方面是一種藥物組合物，其包括羥甲唑啉、短效α腎上腺素激動劑和藥學上可接受的載體，配製用於局部眼用。在一個實施方案中，羥甲唑啉作為藥學上可接受的鹽，例如，羥甲唑啉鹽酸鹽提供。在一個實施方案中，短效α腎上腺素激動劑為苯福林或其藥學上可接受的鹽，例如，苯福林鹽酸鹽。
[0088]在一個實施方案中，羥甲唑啉以至少O. I重量百分數的濃度存在。在各種實施方案中，羥甲唑啉可以O. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8、0. 9或1.0重量百分數的濃度，或它們之間的任何濃度存在。在一個實施方案中，羥甲唑啉以O. I重量百分數的濃度存在。
[0089]在一個實施方案中，苯福林以O. 15至I. 5重量百分數的濃度存在。因此，在各種實施方案中，苯福林可以 O. 15,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,1. 0,1. 1、1· 2,1. 3,1. 4或I. 5重量百分數的濃度，或它們之間的任何濃度存在。在一個實施方案中，苯福林以O. 25重量百分數的濃度存在。
[0090]在一個實施方案中，羥甲唑啉以至少O. I重量百分數的濃度存在並且苯福林以至少O. 25重量百分數的濃度存在。
[0091 ] 在一個實施方案中，羥甲唑啉以O. I重量百分數的濃度存在並且苯福林以O. 25重量百分數的濃度存在。
[0092]所述的藥物組合物任選可包括至少一種附加的活性試劑。例如，在一個實施方案中，所述的藥物組合物進一步包含抗氧化劑。抗氧化劑是能夠抑制其他分子氧化的分子。氧化是將電子從一種物質轉移至氧化劑的化學反應。氧化反應可以產生自由基。反過來，這些自由基可引發破壞細胞的鏈式反應。抗氧化劑通過移除自由基中間體終止這些鏈式反應並抑制其他氧化反應。它們通過自身氧化來做到這一點，所以抗氧化劑通常為還原劑例如硫醇、抗壞血酸或多酚。根據它們是否溶於水（親水的）或溶於脂質（疏水的），將抗氧化劑分為兩大類。一般來說，水溶性的抗氧化劑與細胞的細胞溶質和血漿中的氧化劑反應，而脂溶性的抗氧化劑保護細胞膜防止脂質過氧化。水溶性的抗氧化劑包括但不限於抗壞血酸(維生素C)、穀胱甘肽、硫辛酸和尿酸。脂溶性的抗氧化劑包括但不限於胡蘿蔔素（例如，α -胡蘿蔔素、β -胡蘿蔔素）、α -生育酚（維生素Ε)和泛醇（輔酶Q)。
[0093]在一個實施方案中，抗氧化劑為N-乙醯肌肽。在一個實施方案中，抗氧化劑為焦亞硫酸鈉。
[0094]作為進一步的實例，在一個實施方案中，所述的藥物組合物進一步包括維生素A (視黃醇）。當轉化為視黃醒(retinal或retinaldehyde)形式時,維生素A對視覺是必不可少的，並且當轉化為視黃酸時，其對皮膚健康和骨骼生長是必不可少的。這些化學物質統稱為類視黃醇，並且具有全反式視黃醇的結構基序（structural motif)作為他們結構的共同特徵。已報導局部維生素A，例如以含有0.05%棕櫚酸視黃酯的滴眼劑形式，對治療乾眼（也稱為乾燥性角結`膜炎、乾眼症和乾眼症候群）是有效的。Kim等（2009) Am JOphthalmol 147:206-13。維生素A也已配製成50，000單位/mL的濃度用於眼用。
[0095]在一個實施方案中,所述的藥物組合物進一步包括收斂劑。收斂劑包括但不限於北美金縷梅(witch hazel)、硫酸鋅、硫酸銀、植物單寧、櫟樹皮提取物、稠李（bird cherry)提取物和天然黃酮類。在一個實施方案中，收斂劑為北美金縷梅，其是從北美金縷梅灌木Qlamamelis virginiana)的樹葉和樹皮製備的收斂劑,其從加拿大新斯科舍省自然生長西至安大略省，以及南至美國佛羅裡達州和德克薩斯州。北美金縷梅容易從大量商業供應商獲得，包括 Dickinson』 s 和 Henry Thayer。
[0096]所述的藥物組合物可以任選包括至少一種附加的惰性或非活性試劑。在一個實施方案中，所述的藥物組合物進一步包括潤滑劑。眼部潤滑劑為溶液、凝膠或軟膏，配製用於潤溼眼睛。其中眼部潤滑劑包括人工淚液，例如可從各商業供應商中的任一個獲得的人工淚液。在某些實施方案中，這樣的潤滑劑通常可包括多元醇（polyalcohol或polyol)例如聚乙烯醇、硼酸鹽和緩衝劑的水溶液。在某些實施方案中，眼部潤滑劑可包括白凡士林和礦物油。
[0097]在一個實施方案中，所述的藥物組合物進一步包括藍色染料，例如亞甲藍。所述藍色染料賦予鞏膜發光或變白的效果，從而使「疲憊的眼睛（tired eyes) 」看起來少一些疲憊。
[0098]短語「藥學上可接受的載體」是本領域已知的，並且指的是，例如，藥學上可接受的物質、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝物質，其中這些藥學上可接受的物質、組合物或溶媒是在從一種器官或機體的一個部分向另外一種器官或機體的另外一個部分進行任何補充物或組合物或其組分的傳遞或運送過程中所涉及到的。每種載體必須是「可接受的」，其含義是與所述補充物的其他成分相容並且對所述的患者是無害的。在某些實施方案中，藥學上可接受的載體是非熱原性的。可以作為藥學上可接受的載體的物質的一些實例包括：無熱原的水；水溶液、懸浮液和軟膏；等滲鹽水；林格氏（Ringer』 s)溶液；磷酸鹽緩衝溶液；硼酸鹽溶液；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉花籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇類,例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝試劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；乙醇；以及在藥物製劑中使用的其他無毒相容性物質。
[0099]特徵在於新的局部藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效量的在藥學上可接受的載體中的一種或多種活性試劑，用於上瞼下垂和/或「疲憊的眼睛（tired eyes)」的治療和預防。當將其滴注至眼部時，這類製劑提供令人舒服的製劑。所述的一種或多種活性試劑可以包括但不限於α腎上腺素激動劑和任選一種或多種收斂劑、抗氧化劑、維生素A及其任意組合。
[0100]在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含配製在水溶液中的一種或多種活性成分。可選地或另外地，可以將藥物組合物配製成溶液、懸浮液、油、粘性或半粘性凝膠、乳液、脂質體、洗液、軟膏、乳膏、凝膠、油膏、粉末、以及長效或緩釋製劑、或其他類型的固體或半固體組合物，包括美國專利第6，806，364號中描述的製劑，用於局部給藥。所述組合物還可以可噴霧的形式進行局部給藥。
[0101]在一個實施方案中，所 述的藥物組合物包括淚液替代物。各種淚液替代物是本領域已知的，包括但不限於：多元醇，例如，丙三醇（glycerol),甘油（glycerin),聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，丙二醇，和乙二醇，聚乙烯醇，聚維酮，以及聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素（也稱為羥丙甲纖維素），羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，以及甲基纖維素；葡聚糖，例如葡聚糖70 ;水溶性蛋白，例如明膠；卡波姆，例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940以及卡波姆974P ;以及樹膠，例如HP-瓜爾膠。許多這些淚液替代物是可以通過商業購買獲得的，其包括但不限於纖維素酯，例如 Bion Tears?、Celluvisc?、Genteal?、OccuCoat?、Refresh?、Teargen II?、TearsNaturale?>Tears Naturale 118?、Tears Naturale Free?和 TheraTears? ;以及聚乙烯醇，例如Akwa Tears?、HypoTears?、Moisture Eyes?、Murine Lubricating?和Visine Tears?。在其他的實施方案中，所述的淚液替代物是在美國專利第6，806，364號中所描述的，其全部內容通過參考特別引入本文。在美國專利第6，806，364號中描述的製劑含有O. 2至2. 5重量％ (例如,O. 5至O. 8重量％ )的羥丙基甲基纖維素，0.045至0.065重量％ (例如，
O.05至0.06重量％ )的鈣鹽，以及O. 14至I. 4重量％ (例如，O. 3至I. 2重量％ )的磷酸鹽。在美國專利第6，806，364號中描述的製劑具有20至150 (例如，50至90)釐泊的粘性，並且使用磷酸鹽或其他適當的鹽類將其緩衝至PH 5. 5至8. 5(例如，6至8)。其可以進一步含有一種或多種下述成分：0. 5至1.0重量％的甘油、O. 5至1.0重量％的丙烯甘油、0.005至0.05重量％的甘氨酸、0.006至0.08重量％的硼酸鈉、0.025至O. 10重量％的氯化鎂、以及0.001至0.01重量％的氯化鋅。
[0102]淚液替代物還可以包含石蠟，例如可商業購買獲得的Lacri-Lube?軟膏。可以作為淚液替代物使用的其他可商業購買獲得的軟膏包括Lubrifresh PM?、Moisture EyesPM? 以及 Refresh PM?。
[0103]可以將藥物組合物配製成溶液、懸浮液、油、粘性或半粘性凝膠、乳液、脂質體、洗液、軟膏、乳膏、凝膠、油膏、粉末、以及長效或緩釋製劑、或其他類型的固體或半固體組合物，包括美國專利第6，806，364號中描述的製劑，用於局部給藥。所述組合物還可以可噴霧的形式進行局部給藥。
[0104]可以在本發明的製劑中使用各種載體中的任何一種，包括水，水與易於同水混合的溶劑的混合液，例如，但不限於，Cl-至C7-烷醇，植物油或礦物油，其包括O. 5%至5%的無毒性水溶性聚合物，天然物質，例如明膠，海藻酸鹽，果膠，黃芪膠，刺梧桐樹膠，黃原膠，角叉菜膠，瓊脂以及阿拉伯樹膠，澱粉衍生物，例如醋酸澱粉以及羥丙基澱粉，以及其他合成物質，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚環氧乙烷，優選交聯的聚丙烯酸，例如中性卡波普（neutral Carbopol),或上述聚合物的混合物。所述載體的濃度通常為活性成分濃度的I至100，000倍。
[0105]可以包括在所述製劑中的其他成分包括彈性增強劑、防腐劑、增溶劑、無毒賦形劑、緩和劑（demulcents)、掩蔽劑（sequestering agents)、pH調節劑、共溶劑以及粘性產生劑(viscosity building agent)。
[0106]為了調節pH，優選調 節至生理學pH，緩衝劑是特別有用的。本發明溶液的pH應維持在4. O至8. O的範圍內，更優選在約4. O至6. O的範圍內，更優選在約6. 5至7. 8的範圍內。可以加入的適合的緩衝劑是例如但不限於硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸、碳酸氫鈉、TRIS、以及各種混合的磷酸鹽緩衝液（包括Na2HP04、NaH2P04和KH2PO4的組合)及其混合物。一般而言，緩衝劑的用量將在約0.05至2. 5重量％的範圍內，並且優選在O. I至I. 5重量％的範圍內。
[0107]如果需要的話，通常使用彈性增強劑對彈性進行調節。這樣的試劑可以是例如離子型和/或非離子型。離子彈性增強劑的實例包括但不限於鹼金屬或鹼土金屬滷化物，例如，0&(：12、1?1'、1((：1、1^(：1、似1、似81'、似(：1、似2304或硼酸。非離子彈性增強劑是例如尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。這些試劑也可以在某些實施方案中作為活性試劑。通常利用彈性試劑將本發明的水溶液調節至接近正常淚液的滲透壓，所述的滲透壓相當於
O.9%的氯化鈉溶液或2. 5%的甘油溶液的滲透壓。約225至400 mOsm/kg的克分子滲透壓重量濃度（osmolality)是優選的，更優選280至320 mOsm。
[0108]在某些實施方案中，所述的局部製劑另外包括防腐劑。防腐劑通常可以選自季銨化合物例如苯扎氯銨（N-苄基-N-(C8-C18烷基）-N，N-二甲基氯化銨）、苯佐氯銨等。不同於季銨鹽的防腐劑的實例是硫代水楊酸的烷基-汞鹽，例如，硫柳汞（thimeiOsal)(也稱為硫柳汞（thiomersal))，硝酸苯汞，醋酸苯汞或硼酸苯汞，過硼酸鈉，亞氯酸鈉，對羥基苯甲酸酯類，例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，醇類，例如，氯丁醇，苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物，例如，氯己定或聚六亞甲基雙胍，過硼酸鈉，Germal? II或山梨酸。優選的防腐劑是季銨化合物，特別是苯扎氯銨或其衍生物例如Polyquad(參見美國專利第4，407，791號），烷基-汞鹽以及對羥基苯甲酸酯類。在適宜的情況下，向所述的眼用組合物中加入足量的防腐劑以確保在使用過程中對由細菌和真菌而引起的二次汙染進行防護。
[0109]在另一實施方案中，本發明的局部製劑不包括防腐劑。對於佩戴隱形眼鏡的患者、或那些使用數個局部眼用液劑和/或那些具有已經受到傷害的眼睛表面（例如，乾眼）的患者而言，其中限制與防腐劑發生接觸可能是期望的，這樣的製劑將是有用的。
[0110]所述的局部製劑可另外包括增溶劑，特別是如果活性成分或非活性成分趨向於形成懸浮液或乳液的話。適合用於上述提及的組合物的增溶劑是例如選自泰洛沙泊(tyloxapol)、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環糊精（例如α-環糊精、環糊精或Y-環糊精，例如烷基化、羥烷基化、羧基烷基化或烷氧基羰基-烷基化衍生物，或單糖基或二糖基-α-、β_或Y-環糊精，單麥芽糖基或二麥芽糖基-α-、或Y-環糊精或潘糖基（panosyl)-環糊精）、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或上述化合物的混合物。在一個實施方案中，增溶劑是蓖麻油與環氧乙烷的反應產物，例如市售產品Cremophor EL?或Cremophor RH40?。蓖麻油與環氧乙燒的反應產物已被證實是特別優秀的增溶劑，因為眼睛對其具有特別好的耐受性。另一種優選的增溶劑選自泰洛沙泊（tyloxapol)以及環糊精。所使用的濃度尤其取決於所述活性成分的濃度。所加入的量通常足以增溶所述活性成分。例如，在一個實施方案中，所述增溶劑的濃度是所述活性成分濃度的O. I至5000倍。
[0111]所述製劑可以進一步包括無毒賦形劑，例如，乳化劑、潤溼劑或填充劑，例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400以及聚乙二醇600，或聚乙二醇（Carbowax) 1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以及聚乙二醇10000。根據特定的需求來選擇所加入的賦形劑的量以及種類，並且通常在大約0. 0001至大約90重量％的範圍內。
[0112]還可以向本發明的製劑中加入其他的化合物以增加所述載體的粘性。粘性增強試劑的實例包括但不限於：多糖，例 如透明質酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖，纖維素家族的多種聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。
[0113]本發明的任何化合物的劑量將依據患者的症狀、年齡以及其他身體特徵、要治療或預防的病症的性質以及嚴重程度、期望的舒適程度、給藥途徑、以及藥劑（medicament)的形式而變化。任意目標（subject)製劑可以單一的劑量形式或分劑量形式進行給藥。可以利用本領域技術人員已知的或本文教導的技術容易地確定本發明製劑的劑量。
[0114]對於本發明的任何特定的製劑而言，可能需要確認所述製劑的有效劑量或量以及對給予製劑的時機的任何可能的影響。這可以通過本文所述的例行試驗來完成。可以通過下述方法對任意製劑的功效以及治療或預防方法進行評價：施用所述製劑並測量一個或多個如本文所述的與所述試劑的功效和患者的舒適程度相關聯的指標，並且將這些指標在治療之後得到的值與相同指標在治療之前得到的值進行比較，或將這些指標在治療之後得到的值與相同指標在使用不同的製劑之後得到的值進行比較，從而對給藥的效果進行評價。
[0115]在給定的患者中，產生最有效治療的給藥的精確時間以及任意特定的製劑的量將取決於特定化合物的活性、藥代動力學以及生物可利用性、患者的生理狀況（包括年齡、性另|J、疾病類型和階段、常規身體狀況、對給定藥物劑量以及類型的應答）等。本文提供的指導方針可以用來對治療進行優化，例如，確定最佳的給藥時間和/或給藥量，這將僅需要進行例行試驗，由監控受試者和調整劑量和/或時機（timing)組成。
[0116]在本發明的組合物的配製當中組合使用幾種試劑可以減少任一單獨組分所必需的劑量，因為不同組分的功效的發揮和持續可能是互補的或甚至協同的。在這樣的聯合治療中，不同的試劑可以被同時或分別遞送，以及在一天內同時或按照不同時間遞送。
[0117]本發明的製劑可以包裝成單一劑量的產品或多重劑量的產品。所述的單一劑量的產品在打開包裝前是無菌的，並且在所述包裝中的所有組合物意在在向患者的一隻眼睛或雙眼中進行的單一應用中被消耗掉。在打開包裝後，使用抗菌防腐劑來維持所述組合物的無菌性是任選的。
[0118]多重劑量的產品在打開包裝之前同樣是無菌的。然而，由於容器中的全部組合物被消耗掉之前，用於盛放組合物的容器可能被打開很多次，多重劑量的產品通常具備足夠的抗菌活性，從而確保組合物不會被微生物汙染，這是由於對所述容器所進行的重複開啟以及處理而產生的。為達該目的所需的抗菌活性的水平對於本領域技術人員而言是熟知的，並且在官方的出版物中有具體規定，例如美國藥典（「USP」），食品和藥品管理局（theFood and Drug Administration)的其他出版物，以及其他國家的相應出版物。這些出版物中提供了眼用藥物產品抗微生物汙染的保存條件的具體規定的詳細描述，以及用以評價具體製劑的防腐功效的方法的詳細描述。在美國，防腐功效標準通常稱為「USP PET」要求(縮寫「PET」代表的是「防腐功效試驗」)。
[0119]單一劑量包裝排列的使用消除所述組合物中對於抗菌性防腐劑的需求，從醫學觀點來看這是一項顯著的優勢，因為用於對眼用組合物進行防腐的常規抗菌試劑（例如，苯扎氯銨）可能引起眼部刺激，特別是對於患有乾眼疾病狀態或預先存在眼部刺激的患者而言。然而，當前可利用的所述的單一劑量包裝排列，例如通過稱為「成型、灌裝以及密封」的方法製備的小容量塑料瓶對於製造商以及消費者而言具有幾個缺點。所述的單一劑量包裝系統具有的最首要的缺點是`需要相當大量的包裝材料，這樣既浪費又昂貴，並且給消費者帶來不便。同樣的，存在這樣的危險：消費者不會按照被教導的那樣，將一滴或兩滴滴入眼中之後丟棄所述的單一劑量容器，取而代之的是，他們將保留已開封的容器以及所述容器中剩餘的任何組合物，留作以後之用。對於單一劑量產品的這種不恰當的使用會使所述單一劑量產品存在發生微生物汙染的危險，並且當被汙染的組合物施用於眼睛時，會產生眼部感染的相關危險。
[0120]儘管本發明的製劑優選配製成「即時使用」的水溶液，但可以預期到可替換的製劑也在本發明的範圍內。因此，例如，所述眼科溶液中的活性成分、表面活性試劑、鹽、螯合劑或其他組分或其混合物可被凍幹或以容易在水中（例如，去離子水或蒸餾水中）溶解的乾粉或片劑的形式提供。
[0121]在又一實施方案中，本發明提供一種試劑盒，用於對本文所述的製劑進行包裝和/或儲存和/或使用，以及用於實施本文所述方法的試劑盒。因此，例如，所述試劑盒可以包括一個或多個容器，所述容器包含本發明的一種或多種眼用製劑、片劑或膠囊劑。可設計試劑盒以在運輸、使用和儲存的一個或多個方面中提供便利。
[0122]所述試劑盒可任選包括指導材料，含有公開了本文所提供的製劑的使用方法的說明書（即，規定（protocols))。儘管所述指導材料通常包括書寫材料或印刷材料，但並不限於此。能夠存儲這些指導並且將其傳達至最終用戶的任何媒介都是本發明所預期的。這樣的媒介包括但不限於電子存儲介質（例如，磁碟、磁帶、卡盤、晶片）、可視媒介（例如，⑶ROM)等。這樣的媒介可包括提供這樣的指導材料的網站的地址。
實施例
[0123]本發明已經進行了總體的描述，通過參考以下實施例可更易於理解，包括所述實施例僅僅達到對本發明的某些方面和實施方案進行說明的目的，而不意在以任何方式限制本發明。
[0124]實施例I
單側上瞼下垂受試者中O. 1%羥甲唑啉的非盲、非對照研究
在該實施例中，將一滴O. 1%羥甲唑啉溶液置於具有單側上瞼下垂的五個成人受試者的每個的受影響的眼睛中。在基線（預處理）、然後治療後30分鐘和4小時測量瞼裂。採用細尖的米尺進行測量，測量（用mm)瞼裂的中心直徑（即，矢狀跨過瞳孔中心）。結果示於表1中。「0D」是指右眼；「OS」是指左眼。「Rx」是指被治療的眼睛。「％ Δ (4 hr)」為治療後4小時的變化百分數。所有測量均用mm報告。如表1中所示，0.1%羥甲唑啉在5/5(100%)的受試者中垂直擴寬瞼裂，並且該作用持續至少4小時。從基線至治療後4小時的平均增加為2 mm或31.4%。
[0125]表1.單側上瞼下垂的受試者
【權利要求】
1.一種治療受試者上瞼下垂的方法，包括 給予需要這種治療的受試者眼睛的外表面有效量的羥甲唑啉。
2.如權利要求1所述的方法，其中給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加10%。
3.如權利要求1所述的方法，其中羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。
4.如權利要求1所述的方法,其中羥甲唑啉以羥甲唑啉的藥學上可接受的鹽的形式提供。
5.如權利要求1所述的方法，其中給藥以一滴的形式給予。
6.如權利要求1所述的方法，其中給藥為每日給予至少一次。
7.如權利要求1所述的方法，其中受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態，沒有眼瞼腫脹，並且未經歷過眼屈光手術。
8.一種治療受試者上瞼下垂的方法，包括 給予需要這種治療的受試者眼睛的外表面有效量的長效α腎上腺素激動劑和有效量的短效α腎上腺素激動劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中長效α腎上腺素激動劑為羥甲唑啉或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求9所述的方法，其中羥甲唑啉配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.05重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物。
11.如權利要求9所述的方法，其中羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.1重量百分數的羥甲唑啉和至少0.15重量百分數的苯福林的藥物組合物。
12.如權利要求11所述的方法，其中羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的至少0.1重量百分數的羥甲唑啉和至少0.25重量百分數的苯福林的藥物組合物。
13.如權利要求12所述的方法，其中羥甲唑啉和苯福林一起配製成含有在眼科學上可接受的載體中的0.1重量百分數的羥甲唑啉和0.25重量百分數的苯福林的藥物組合物。
14.如權利要求8所述的方法，其中短效α腎上腺素激動劑為苯福林或其藥學上可接受的鹽。
15.如權利要求14所述的方法，其中苯福林或其藥學上可接受的鹽的有效量為引起不超過臨床不顯著的散瞳的量。
16.如權利要求8所述的方法，其中給藥導致眼睛上下眼瞼的垂直間距至少增加10%。
17.如權利要求8所述的方法，其中長效α腎上腺素激動劑作為含有至少0.1重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有至少0.15重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。
18.如權利要求17所述的方法，其中短效α腎上腺素激動劑作為含有至少0.25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。
19.如權利要求18所述的方法，其中長效α腎上腺素激動劑作為含有0.1重量百分數的羥甲唑啉的藥物組合物提供並且短效α腎上腺素激動劑作為含有0.25重量百分數的苯福林的藥物組合物提供。
20.如權利要求8所述的方法，其中給藥以一滴的形式給予。
21.如權利要求8所述的方法，其中給藥為每日給予至少一次。
22.如權利要求8所述的方法，其中受試者沒有需要用羥甲唑啉治療眼睛的過敏性眼部疾病狀態，沒有眼瞼腫脹，並且未經歷過眼屈光手術。
23.一種藥物組合物，其包含羥甲唑啉、短效α腎上腺素激動劑和藥學上可接受的載體，所述藥物組合物配製用於局部眼用。
24.如權利要求23所述的藥物組合物，其中羥甲唑啉以至少0.1重量百分數的濃度存在。
25.如權利要求23所述的藥物組合物，其中短效α腎上腺素激動劑為苯福林。
26.如權利要求25所述的藥物組合物，其中苯福林以引起不超過臨床不顯著的散瞳的量存在。
27.如權利要求25所述的藥物組合物，其中苯福林以0.15至1.5重量百分數的濃度存在。
28.如權利要求27所述的藥物組合物，其中羥甲唑啉以至少0.1重量百分數的濃度存在並且苯福林以至少0.25重量百分數的濃度存在。
29.如權利要求28所述的藥物組合物，其中羥甲唑啉以0.1重量百分數的濃度存在並且苯福林以0.25重量百分數的濃度存在。
30.如權利要求23所述的藥物組合物，其進一步包含選自收斂劑、抗氧化劑、維生素Α、潤滑劑、藍色染料及其任意組合的試劑。
【文檔編號】A61K31/137GK103501771SQ201280011433
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年2月24日 優先權日:2011年3月3日
【發明者】M.M.D.西爾弗伯格 申請人:沃姆有限責任公司