一種高純度英加韋林的製備方法
2023-05-08 08:36:11 1
專利名稱：一種高純度英加韋林的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學製藥技術領域，涉及一種高純度英加韋林的製備方法。
背景技術：
英加韋林(ingavirin，化學名5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)_5_氧代戊酸)，是針對流感病毒，腺病毒感染的有效藥物。申請號為W09901103的專利申請中首次提到了化合物5_ ((2_ (I氫-咪唑_4_基)乙基)氨基)-5_氧代戊酸)，即英加韋林，對病毒有較好的效果。文獻T. A. Kromova, G.A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005報導了英加韋林的合成方法以組胺二鹽酸鹽為原料，DMF為溶劑，與戊二酸酐反應得到英加韋林。 我們通過試驗發現，該方法的後處理得到的英加韋林純度不高，裡面含有三乙胺、組胺二鹽酸鹽、戊二酸酐、戊二酸等雜質，嚴重影響其產品質量。
發明內容
本發明的目的在於針對現有技術中存在的不足，提供一種高純度英加韋林的製備方法。該製備方法構思巧妙、流程簡單，所製備的英加韋林純度達到99. 9%以上，符合各項藥用標準。為實現上述目的，本發明解決其技術問題所採用的技術方案是
一種高純度英加韋林的製備方法，包括以下步驟
A、在-40°C_150°C溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中；
B、在-40°C_150°C溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑；
C、將步驟B所得的混合物在_80°C_150°C溫度下析出英加韋林固體；
D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。作為優選方式，所述步驟A中，溶劑選自水、醇、二甲基亞碸、醚、N，N-二甲基甲醯胺或有機鹼中的一種或多種。進一步優選，所述醇為C1-C5醇。作為優選方式，所述步驟A中，英加韋林粗品質量與溶劑的體積比例為1:2 1:50。進一步優選，所述步驟A中，英加韋林粗品質量與溶劑的體積比例為1:4 1:10。作為優選方式，所述步驟A中，溶解時的溫度為20°C -40°C。作為優選方式，所述步驟B中，不良溶劑選自醇類、酯類、醚類、烴類或芳香族化合物中的一種或多種。進一步優選，所述醇為C1-C5醇。作為優選方式，所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為0.5:I 50:I。進一步優選，所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為I: f 10:1。作為優選方式，所述步驟B中，加入不良溶劑是混合物的溫度保持在20°C -40°C。
作為優選方式，所述步驟C中，析出溫度為-10°C -10°C。作為優選方式，所述步驟C中，析出方式為攪拌析晶或靜止析晶。作為優選方式，所述步驟D中，分離的方法為過濾或離心。進一步優選，所述過濾分離中，過濾後得到濾餅，將濾餅用溶劑洗滌後，在300C -120°C溫度下減壓乾燥2h-24h，得到所需高純度英加韋林。發明人經過大量的實驗，最後驚奇的發現本發明所記載的英加韋林的製備方法能夠將英加韋林粗品中的三乙胺、組胺二鹽酸鹽、戊二酸酐、戊二酸等雜質降到ICH要求以下，單個雜質控制在千分之一以內，符合藥用標準。HPLC測得其純度達到99. 9%以上(峰面積歸一化法)，其他項常規檢查也符合藥用要求。
本發明的有益效果在於本發明構思巧妙、流程簡單，所製備的英加韋林純度達到99. 8%以上，單個雜質均低於0. 1%，符合各項藥用標準。
具體實施例方式本說明書中公開的所有特徵，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特徵和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。對比例取0. 366g (3. 3mmoL)組胺，加入到5mLDMF中，於攪拌下加入0. 376g(3. 3mmoL)戊二酸酐，於20°C下攪拌23h，過濾，收集濾餅，用2mL水重結晶，得到
0.51g英加韋林。實驗結果得到的固體有嚴重的三乙胺味道，HPLC檢測其純度為95. 25%，裡面含組胺峰，約為 4%，m. p. 187-189。。。實施例I :將2. 98g英加韋林粗品、50mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然後緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至0°C攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體I. 94g。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 91%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 6 195. (TC。實施例2 :將2. 98g英加韋林粗品、50mLDMS0加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然後緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至0°C攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體I. 82g。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 81%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 4 195. (TC
實施例3 :將2. 98g英加韋林粗品、25mLDMS0和25mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然後緩慢加入360mL乙酸乙酯，降溫至(TC攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體2. lg。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 77%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%。m. p. 194. 5 195. (TC
實施例4 :將2. Og英加韋林粗品、15mL水加入到燒瓶中，攪拌下滴加70mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體I- 2g。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 89%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 6 195. 1°C。實施例5 :將2. Og英加韋林粗品、15mL水加入到燒瓶中，攪拌下滴加70mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體I. 2g。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 90%,無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 6 195. (TC。實施例6 :將2. 98g英加韋林粗品、50mL甲醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然後緩慢加入360mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL丙酮洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體2. 2lg。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 86%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 4 194. 8°C。 實施例7 :將3. Og英加韋林粗品、20mL甲醇、40mL乙醇加入到燒瓶中，攪拌下滴加25mL三乙胺至固體溶解，然後緩慢加入360mL丙酮，降溫至(TC攪拌析晶2h，過濾，濾餅用IOOmL丙酮洗滌，收集濾餅，60°C減壓乾燥5小時得白色固體2. 12g。實驗結果HPLC檢測其純度為99. 92%，無組胺峰，單個雜質小於0. 1%，m. p. 194. 6 194. 9°C。從對比例和本發明實施例的實驗結果我們可以發現本發明的製備方法能夠將英加韋林粗品的雜質降到ICH要求以下，HPLC檢測的純度明顯高於對比例，並且質量穩定。本發明並不局限於前述的具體實施方式
。本發明擴展到任何在本說明書中披露的新特徵或任何新的組合，以及披露的任一新的方法或過程的步驟或任何新的組合。
權利要求
1.一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於包括以下步驟 A、在-40°C_150°C溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中； B、在-40°C_150°C溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑； C、將步驟B所得的混合物在_80°C_150°C溫度下析出英加韋林固體； D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。
2.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟A中，溶劑選自水、醇、二甲基亞碸、醚、N，N-二甲基甲醯胺或有機鹼中的一種或多種。
3.根據權利要求2所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述醇為C1-C5 醇。
4.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟A中，英加韋林粗品質量與溶劑的體積比例為1: 2 1:50。
5.根據權利要求4所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟A中，英加韋林粗品質量與溶劑的體積比例為1: 4 1:10。
6.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟A中，溶解時的溫度為20°C -40°C。
7.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟B中，不良溶劑選自醇類、酯類、醚類、烴類或芳香族化合物中的一種或多種。
8.根據權利要求7所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述醇為C1-C5 醇。
9.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為0. 5r50;lo
10.I根據權利要求9所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟B中，不良溶劑與步驟A中所用溶劑的體積比為I: f 10:1。
11.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟B中，加入不良溶劑是混合物的溫度保持在20°C -40°C。
12.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟C中，析出溫度為-io°c -10°C。
13.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟C中，析出方式為攪拌析晶或靜止析晶。
14.根據權利要求I所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述步驟D中，分離的方法為過濾或離心。
15.根據權利要求14所述的一種高純度英加韋林的製備方法，其特徵在於所述過濾分離中，過濾後得到濾餅，將濾餅用溶劑洗滌後，在30°C _120°C溫度下減壓乾燥2h-24h，得到所需高純度英加韋林。
全文摘要
本發明公開了一種高純度英加韋林的製備方法，包括以下步驟A、在-40℃-150℃溫度下，將英加韋林粗品溶解在溶劑中；B、在-40℃-150℃溫度下，將步驟A所得的混合物中加入不良溶劑；C、將步驟B所得的混合物在-80℃-150℃溫度下析出英加韋林固體；D、將步驟C所得的英加韋林固體分離得到所需高純度英加韋林。本發明製備方法構思巧妙、流程簡單，所製備的英加韋林純度達到99.9%以上，符合各項藥用標準。
文檔編號C07D233/64GK102757388SQ20121022951
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月4日 優先權日2012年7月4日
發明者餘永國, 劉威加, 吳勇, 朱義, 海俐 申請人:四川百利藥業有限責任公司