苦參素緩釋製劑及其製備方法
2023-05-08 05:26:51 1
專利名稱：苦參素緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥提取物的緩釋製劑及其製備方法，尤其是苦參素的緩釋製劑及其工業化製備方法。
背景技術：
苦參素，即氧化苦參鹼。最初臨床使用苦參素注射液，用於升白、抗腫瘤、防止皮炎溼疹等。後來研製的苦參素口服劑型苦參素膠囊，用於B型肝炎的治療，臨床效果較好。藥理學研究表明口服苦參素能非常顯著的降低DHBV感染的鴨血清DHBV-DNA水平，對四氯化碳和D-半乳糖胺鹽酸鹽所致小鼠的肝損傷均具有明顯的保護作用；體外試驗結果表明本品可顯著的抑制HBsAg和HBeAg的分泌。苦參素的劑型有靜脈注射劑、肌肉注射劑、口服膠囊劑，其均屬迅速釋藥劑型。苦參素膠囊雖然減輕了患者注射用藥的痛苦及不便並降低了毒副作用，但由於苦參素被人體快速吸收並消除，其血漿半衰期不足一小時。大鼠靜脈注射(iv)氧化苦參鹼100mg/kg，血藥濃度呈雙相指數下降(參見《常用中藥成分與藥理手冊》中國醫藥科技出版社，1994年，1202頁)。B肝患者往往需要長期用藥，為了確保相對恆定的血藥濃度，普通製劑需要每日3次服藥，使用不便，劑量增大，而血藥濃度起伏更大，「峰谷」現象明顯，影響療效，副作用亦大。
氧化苦參鹼分子中的氧原子是通過半極性配位鍵與氮原子共享一對電子的，具有與生物鹼鹽相似的性質，故易溶於水(《中草藥學》上冊，江蘇科技出版社，1987年，290頁)。水溶性藥物骨架片存在前期釋放快難以有效緩釋的現象，這是製備水溶性藥物骨架緩釋製劑需要考慮的問題。有人經研究認為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉的使用量不宜過少，否則骨架片開始的釋放控制不住。研究表明在諸多影響羥丙基甲基纖維素(HPMC)親水凝膠骨架片釋放藥物的因素中，藥物/HPMC之比是最重要的因素(Ford JL et al.Int J Pharm 1985.24339，即《國際藥學雜誌》)。
發明內容
本發明要解決的技術問題是研製苦參素的緩釋製劑，解決水溶性苦參素的骨架片普遍存在的前期釋放快難以有效緩釋的問題，研究苦參素與緩釋骨架材料的最佳及較佳之比，使其口服到達胃腸道後藥物有效成份由製劑中緩慢釋放以供吸收，從而提供維持治療所必需的較長時間均勻恆定的血藥濃度，以避免「峰谷」現象，且有利於降低藥物毒副作用，進而保證藥物使用的有效性和安全性。同時儘量減少患者服藥的次數，以提高患者的順應性，使用方便，適用於需要長期服藥的慢性疾病患者。
本發明還要研究苦參素緩釋製劑的工業化製備方法。
為解決上述技術問題，本發明提供下述技術方案。
一種苦參素口服緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶親水性凝膠骨架基質、溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質的比例為1∶0.15～4。
所述緩釋製劑，其特徵在於可以加乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素和/或澱粉；可按常規加入粘合劑。
所述緩釋製劑，其特徵在於可以加輔助骨架材料丙烯酸樹脂、硬脂酸、低粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基纖維素鈉。
所述緩釋製劑，其特徵在於親水性凝膠骨架基質為高粘度羥丙基甲基纖維素、卡波普；溶蝕性骨架基質為硬脂酸、十八醇、山榆酸甘油酯；不溶性骨架基質為乙基纖維素、丙烯酸樹脂。
根據前述緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶乙基纖維素的比例為1∶0.5～1.5。
根據前述緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.15～4∶0.05～0.3。
所述緩釋製劑，其較好的配比是，苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.3～3∶0.1～0.2。
所述緩釋製劑，其更為理想的配比是，苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素k4000cps∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.4～1∶0.1～0.15。
所述緩釋製劑的製備方法是將苦參素∶親水性凝膠骨架基質、溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質以1∶0.15～4比例混合後，或者直接壓片，或者加入粘合劑，採用溼法制粒壓片法、雙相骨架系統法壓片；或者將苦參素∶溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質以1∶0.15～4比例混合後用固體分散法制粒壓片。
前述緩釋製劑的製備方法，其特徵在於將苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸按1∶0.15～4∶0.05～0.3配比混合；或者將苦參素∶乙基纖維素按1∶0.5～1.5配比混合；添加粘合劑制粒，加入硬脂酸鎂後壓片，可包衣。
研究表明在諸多影響羥丙基甲基纖維素親水凝膠骨架片釋放藥物的因素中，藥物和羥丙基甲基纖維素之比是極重要的因素。羥丙基甲基纖維素使用量與緩釋效果並不成正比，所以試驗的關鍵之一是找準苦參素和高粘度羥丙基甲基纖維素的比例。為了進一步優化配方，需要加入其他骨架材料，以便針對性地改善緩釋片的釋放特性。
例如實驗數據表明，單純使用高粘度羥丙基甲基纖維素為骨架基質即可達到緩釋目的；當苦參素∶羥丙基甲基纖維素比例為1∶0.2時，可有效緩釋4小時；苦參素∶羥丙基甲基纖維素比例為1∶0.7，可有效緩釋12小時；當苦參素∶羥丙基甲基纖維素比例為1∶1時，緩釋時間更長。所述高粘度羥丙基甲基纖維素的型號可選擇E4,000、E10,000、K4,000、K15,000、K100,000、F4,000、J4,000、J15,000、J100,000。
再如苦參素緩釋片採用水化快溶蝕性強的親水凝膠材料和高粘度的羥丙基甲基纖維素配合使用，實現了在控制骨架片初始釋藥量的同時又能保證其最終釋藥完全。實驗數據表明聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉對緩釋效果的影響相似。二.者均屬水溶性高分子，與羥丙基甲基纖維素構成混合骨架。高粘度羥丙基甲基纖維素為骨架主體，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉為輔助骨架材料。聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉在水中水化快，可以在較短時間內形成有緩釋作用的凝膠層，從而可抑制水溶性藥物的初期釋放量；但其二者在水中均有一定的溶解度，所以會促進緩釋片在後期的溶蝕。這樣就達到了在較好控制初始釋放量的同時提高最終釋放量的目的，從而使緩釋片的釋放更加理想。有人研究認為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉的使用量不宜過少，否則骨架片開始的釋放控制不住，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉的使用量在總片重的10％以下時效果不明顯。但是，本發明試驗中可見聚乙烯吡咯烷酮使用量為6％、羧甲基纖維素鈉使用量為8％時已有較明顯的緩釋效果，主藥與其的比例分別為1∶0.1和1∶0.15。若干性質和聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉相近的高分子，如低粘度的羥丙基甲基纖維素等，其作用機理相似，使用量也相近。此類輔助骨架使用量範圍非常寬泛，本發明試驗表明應在總片重的3％～15％，主藥與其的比例以1∶0.05～0.3為宜。低粘度的羥丙基甲基纖維素可選擇的型號有E3、E5、E6、E15、E50、K3、K100、F50、J5、J15、J100。
丙烯酸樹脂的滲透性較低，此處方中丙烯酸樹脂的作用為作為輔助骨架材料降低整個骨架的滲透性。丙烯酸樹脂的加入可以增強緩釋效果也可以減少高粘度羥丙基甲基纖維素的用量。丙烯酸樹脂單獨使用也可以達到有效緩釋效果，其使用劑量範圍也較寬。在本試驗中使用與主藥的比例為0.1∶1，丙烯酸樹脂低用量時對溶出影響不明顯。丙烯酸樹脂用量(佔總片重)可由0～15％甚至更高。
硬脂酸是強疏水的溶蝕性骨架材料，其可增加整個骨架的疏水性，以增強緩釋效果，同時減少羥丙基甲基纖維素的用量。硬脂酸單獨使用也可以達到有效緩釋效果，其使用劑量範圍也較寬。實驗證明硬脂酸在和高粘度羥丙基甲基纖維素配合使用時，其和主藥的比例為0.13∶1即可在使用較低劑量羥丙基甲基纖維素的同時明顯降低釋放度延長釋放時間。另外，實驗證明苦參素乙基纖維素固體分散物片劑同樣具有良好的緩釋特性。
近年來國內外學者用水不溶性輔料對水中溶解度較大的藥物通過固體分散技術達到控制藥物釋放速度的目的。乙基纖維素為常用的不溶性骨架材料，可以作為緩釋型固體分散物載體用於苦參素緩釋骨架片的製備。試驗證明苦參素和乙基纖維素比例在1∶0.5-1.5時，固體分散物片劑同樣具有良好的緩釋特性。
綜上所述，本發明所採用的骨架材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、不溶性骨架材料及其相互配合形成的混合骨架材料。不同類型的骨架材料雖然有著各自的性質和特點，但只要配合適當的輔料和製備工藝均可用以製備性質優良的苦參素緩釋片。還可以將幾種不同的骨架材料適當的配合使用製成混合材料骨架片系統以利用各種骨架材料的優點而達到優化緩釋製劑質量、簡化工藝、減小各處方工藝因素對釋放的影響和降低成本的目的。
骨架型緩釋片的技術關鍵之一是骨架材料的選擇。本發明根據苦參素的理化及體內代謝的特性，選擇了若干種骨架材料，提高了處方、工藝的針對性和適用性，有效提高了產品質量和生產效率，同時降低了成本。
口服苦參素緩釋製劑及其工藝方法，通過骨架系統來確保苦參素的控制釋放，最終包衣以達到防潮、避光及掩蓋藥物苦味的目的。其製備工藝方法可以從粉末直接壓片法、溼法制粒壓片法、雙相骨架系統法及固體分散物法或由其適當組合而成的製備方法中選擇。在所述的系統中主要由苦參素、緩釋骨架基質組成，亦可按壓片常規加入粘合劑、潤滑劑以及包衣材料。其中粘合劑可以從具有粘合特性的常規粘合劑選擇，如型號為E3、E5、E6、E15、E50、K3、K100、F50、J5、J15或J100的低粘度的羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉和/或甲基纖維素及不同濃度的水-醇溶液。實驗表明在低濃度的情況下粘合劑的種類對處方的溶出結果影響可忽略。
實驗證明，與苦參素現有劑型相比，本發明製備的苦參素緩釋製劑，藥效持久、穩定，避免「峰谷」現象，且副作用小。因為服藥次數少，藥物體積小，使用方便，患者順應性好，尤其適用於需長期用藥的B型肝炎患者。本發明苦參素緩釋製劑的製備方法，利用常規緩釋製劑輔料，經濟，既具有針對性，又具有相對可選擇性，不需要特殊設備，產品質量穩定性高，安全性能好，尤其適用於工業化大生產。
圖1普通苦參素膠囊溶出曲線圖2實例一中配方1緩釋片釋放曲線圖3實例二所述緩釋片釋放曲線圖4實例三所述緩釋片釋放曲線圖5實例四所述緩釋片釋放曲線圖6實例五所述緩釋片釋放曲線圖7實例六所述緩釋片釋放曲線圖8實例七所述緩釋片釋放曲線圖9實例八所述緩釋片釋放曲線具體實施方式
以下結合實施例和附圖對本發明作進一步的詳細闡述。
下列實施例僅用於說明本發明，而不是以任何方式來限制本發明。
原料來源及規格苦參素原料寧夏博爾泰力集團；羥丙基甲基纖維素(k4000cps)、乙基纖維素(100cps)、歐巴代(Y-1-7000)美國DOW公司；卡波普(971P)美國古立得(BF Goodrich)公司；丙烯酸樹脂德國德固薩公司；測定方法依據苦參素膠囊試行質量標準。
實例一製備苦參素緩釋片1000片配方1 苦參素 300g羥丙基甲基纖維素 150g硬脂酸鎂 4g歐巴代 14.5g85％乙醇 227g所制緩釋片在釋放一小時後即可達到恆速零級釋放且可以維持此種釋放超過10小時，圖2表示了該配方的體外釋放曲線。依照釋放度測定法(《中國藥典》2000版二部附錄XD第一法，採用溶出度測定法第一法裝置(下同))。
配方2苦參素 300g羥丙基甲基纖維素120g硬脂酸鎂4g歐巴代 13.5g85％乙醇212g苦參素∶羥丙基甲基纖維素為1∶0.4，可有效緩釋。
配方3苦參素 300g羥丙基甲基纖維素200g硬脂酸鎂5g
歐巴代 16.1g85％乙醇253g苦參素∶羥丙基甲基纖維素為1∶0.66，可有效緩釋12小時。
配方4苦參素 300g羥丙基甲基纖維素250g硬脂酸鎂5g歐巴代 17.6g85％乙醇278g苦參素∶羥丙基甲基纖維素為1∶0.83，可有效緩釋12小時。
配方5苦參素 300g羥丙基甲基纖維素300g硬脂酸鎂6g歐巴代 19.3g85％乙醇303g苦參素∶羥丙基甲基纖維素為1∶1，可有效緩釋。
實例一的製備工藝為粉末直接壓片法。將主藥及羥丙基甲基纖維素粉碎後和硬脂酸鎂混合，混勻後直接壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。
實例二製備苦參素緩釋片1000片其配方是 苦參素300g羥丙基甲基纖維素 200g乳糖 50g丙烯酸樹脂II號乙醇溶液適量硬脂酸鎂 5g歐巴代17.6g
85％乙醇 278g製備工藝為普通溼法制粒壓片法，加入乳糖使釋放完全徹底。將主藥、羥丙基甲基纖維素及乳糖粉碎後混合均勻，再用丙烯酸樹脂II號乙醇溶液做粘合劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖3表示了該片劑的體外釋放曲線。該實施例中所述的緩釋片體外釋放速率較高，10小時可釋藥完全。
實例三製備苦參素緩釋片1000片配方 苦參素300g聚乙烯吡咯烷酮30g羥丙基甲基纖維素 180g乙基纖維素乙醇溶液適量硬脂酸鎂 5g歐巴代16.4g85％乙醇 257g製備工藝為普通溼法制粒壓片製備工藝。將主藥、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素粉碎後混合均勻，再用乙基纖維素乙醇溶液做粘合劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖4表示了本配方的體外釋放曲線。
實例四製備苦參素緩釋片1000片配方 苦參素 300g羧甲基纖維素鈉 4.5g羥丙基甲基纖維素195g95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂5g
歐巴代 17.4g85％乙醇272g製備工藝為普通溼法制粒壓片製備工藝。將主藥、羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素粉碎後混合均勻，再用95％乙醇溶液做潤溼劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖5表示了本配方的體外釋放曲線。
實施五製備苦參素緩釋片1000片其配方是 苦參素 300g羥丙基甲基纖維素105g卡波普 60g硬脂酸鎂4g歐巴代 15g85％乙醇235g製備工藝為粉末直接壓片製備工藝。將主藥及羥丙基甲基纖維素及卡波普粉碎後和硬脂酸鎂混合，混勻後直接壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖6表示了該片劑的體外釋放曲線。
實例六製備苦參素緩釋片1000片配方 苦參素300g羥丙基甲基纖維素 135g丙烯酸樹脂30g乙基纖維素乙醇溶液適量硬脂酸鎂 4g歐巴代15g85％乙醇 235g
製備工藝為普通溼法制粒壓片製備工藝。將主藥、丙烯酸樹脂及羥丙基甲基纖維素粉碎後混合均勻，再用乙基纖維素乙醇溶液做粘合劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖7表示了該配方的體外釋放曲線。
實例七製備苦參素緩釋片1000片配方 苦參素 300g硬脂酸 40g羥丙基甲基纖維素105g聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂4g歐巴代 14.4g85％乙醇225g所述苦參素緩釋片採用親水凝膠骨架材料和溶蝕性骨架材料配合使用的混合材料骨架，該緩釋片釋藥更加持久，可達12小時。參見附圖8。
製備工藝為普通溼法制粒壓片製備工藝。將主藥、硬脂酸及羥丙基甲基纖維素粉碎後混合均勻，再用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液做粘合劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖8表示了該配方的體外釋放曲線。該實施例所述的苦參素緩釋片採用親水凝膠骨架材料和溶蝕性骨架材料配合使用的混合材料骨架，該緩釋片釋藥更加持久，可達12小時。
實例八製備苦參素緩釋片1000片其配方是苦參素300g乙基纖維素300g無水乙醇 適量硬脂酸鎂 6g歐巴代19.3g
85％乙醇 303g製備工藝採用了水不溶性輔料製備固體分散物的技術製備苦參素的乙基纖維素固體分散物，達到了理想的緩釋作用。將乙基纖維素及主藥置於適量無水乙醇中，攪拌至全溶後成漿狀。將漿狀物減壓蒸乾後放入烘箱中乾燥。徹底乾燥後粉碎，再用95％乙醇溶液做潤溼劑制粒，烘乾、整粒後加入處方量的硬脂酸鎂，混勻後壓片。片劑除粉後用歐巴代85％乙醇溶液包衣。圖9表示了該片劑的體外釋放曲線。
權利要求
1.一種苦參素口服緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶親水性凝膠骨架基質、溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質的比例為1∶0.15～4。
2.根據權利要求1所述緩釋製劑，其特徵在於可以加乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素和/或澱粉；可按常規加入粘合劑。
3.根據權利要求1所述緩釋製劑，其特徵在於可以加輔助骨架材料丙烯酸樹脂、硬脂酸、低粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基纖維素鈉。
4.根據權利要求1所述緩釋製劑，其特徵在於親水性凝膠骨架基質為高粘度羥丙基甲基纖維素、卡波普；溶蝕性骨架基質為硬脂酸、十八醇、山榆酸甘油酯；不溶性骨架基質為乙基纖維素、丙烯酸樹脂。
5.根據權利要求4所述緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶乙基纖維素的比例為1∶0.5～1.5。
6.根據權利要求4所述緩釋製劑，其特徵在於，苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.15～4∶0.05～0.3。
7.根據權利要求6所述緩釋製劑，其特徵在於苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.3～3∶0.1～0.2。
8.根據權利要求7所述緩釋製劑，其特徵在於苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素k4000cps∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸的配比為1∶0.4～1∶0.1～0.15。
9.權利要求1至8之一所述緩釋製劑的製備方法，其特徵在於將苦參素∶親水性凝膠骨架基質、溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質以1∶0.15～4比例混合後，或者直接壓片，或者加入粘合劑，採用溼法制粒壓片法、雙相骨架系統法壓片；或者將苦參素∶溶蝕性骨架基質或不溶性骨架基質以1∶0.15～4比例混合後用固體分散法制粒壓片。
10.權利要求9所述緩釋製劑的製備方法，其特徵在於將苦參素∶高粘度羥丙基甲基纖維素∶丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素和/或硬脂酸按1∶0.15～4∶0.05～0.3配比混合；或者將苦參素∶乙基纖維素按1∶0.5～1.5配比混合；添加粘合劑制粒，加入硬脂酸鎂後壓片，可包衣。
全文摘要
苦參素口服緩釋製劑及其製備方法，主要由苦參素骨架基質以1∶0.15～4比例混合壓製成型，骨架基質為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、卡波普或硬脂酸，還可再加輔助骨架材料丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉；所述製備方法，利用常規緩釋製劑輔料，經濟，既具有針對性，又具有相對可選擇性，利於工業化生產；本發明苦參素緩釋製劑的藥效持久、穩定，避免「峰谷」現象，且副作用小，尤其適用於需長期用藥的B型肝炎患者。
文檔編號A61P31/00GK1425373SQ03112629
公開日2003年6月25日 申請日期2003年1月8日 優先權日2003年1月8日
發明者董平, 張來芳, 莫鳳娟, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司