一種可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片的製作方法
2023-05-08 13:24:56 3
專利名稱：一種可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片及其製備方法。
背景技術：
據統計資料，水難溶性藥物約佔世界藥物總量的40 %，個體內及個體間藥物吸收情況差異度大，血藥濃度與藥物劑量之間缺乏量效關係，生物利用度差是這些藥物存在的普遍問題，這給對它們的開發利用造成了極大的難題。難溶性藥物，將其做成滲透泵片有一定困難，因為其溶解度(Cs)較低，在片芯的微環境內難以形成較高的濃度和滲透壓來維持有效的釋藥速度，或者要維持持久恆定的滲透壓需要大量的滲透壓促進劑(超過了正常的片重範圍)，所以難溶性藥物通常採取雙層滲透泵(或稱為推拉型滲透泵)製劑技術，使藥物與含藥層高分子以混懸液形式被助推層高分子推出釋藥孔，達到恆速釋藥的目的。可以說，雙層滲透泵製劑技術是目前難溶性藥物製成滲透泵型製劑最為成熟、最適宜工業化生產的方法。但是，與初級滲透泵相比，雙層滲透泵製劑的製備工藝則顯得較為繁瑣首先，要用適宜的高分子材料(通常採用聚氧化乙烯)壓制帶有含藥層和助推層的雙層片；隨後將片芯進行包衣，由於含藥層在釋藥過程中將形成高分子和藥物的混懸液，其粘度較通常水溶液大，因此所需釋藥動力要比初級單室滲透泵高，為保證安全有效釋藥(防止衣膜破裂導致藥物突釋)所需包衣膜的厚度也要高於初級單室滲透泵，這就造成了包衣工藝操作的冗長，同時也可能導致釋藥初期「時滯」過長的問題；在對包衣片的制孔工藝中，由於存在雙層包衣片的雙面辨識問題，所以制孔之前首先要識別雷射器所對片面是否為含藥層，這就造成了工藝操作的進一步繁瑣，同時也對辨識設備的準確程度有較高的要求。而且雙層片既含有藥物層還含助推層，能裝載的藥量有限，一般低於200mg。所以，儘管雙層滲透泵釋藥平穩、完全(零級釋藥分數可達90 %以上)，但由於影響雙層滲透泵製劑釋藥行為的因素較多，製備工藝繁瑣，對生產設備的性能要求較高，這些都制約了其大規模、廣泛地應用。本發明提供了一種可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的單層滲透泵片。將難溶性藥物與一種水可溶性並能形成適當黏度的高分子化合物一起壓制單層片芯，外面包被半滲透性衣膜，並打孔。將此滲透泵片投入水性環境中，滲透壓作用下，水分進入藥室，高分子化合物逐漸溶解，形成具有適當黏度的溶液，和難溶性藥物粉末共同形成均勻的混懸液。 利用高分子化合物溶解時產生的溶脹壓和滲透壓，難溶性藥物的混懸液可通過釋藥小孔釋放出來。影響這類難溶性藥物單室滲透泵片釋放的因素，除包衣膜材料性質與厚度、片芯處方和釋藥孔的大小等因素外，特別注意選擇合適的高分子化合物作輔料，該高分子化合物應能迅速溶解，體積不宜過分膨脹以免包衣膜破裂，同時還要產生適當的黏度。研究表明，在包衣膜不破裂的情況下，此類高分子化合物加入的量越多，形成的混懸液黏度越大， 藥物粉末越不容易沉降，穩定性越高；高分子化合物加入量越多，溶解產生的溶脹壓和滲透
4壓越大，藥物的釋藥速度越快。但此類化合物用量的增加會使裝載藥物的量相對減少。為裝載大劑量難溶性藥物，本發明採用羥乙基纖維素作為黏性聚合物。結果表明，當聚合物用量僅為片重3 %時，藥物即可有效混懸，又能恆速釋放，聚合物用量大大減少，裝載藥物量明顯提高，使裝載藥物量最多可達500mg，實現了初級滲透泵裝載大劑量難溶性藥物的目的。本發明在初級滲透泵中加入促吸收劑，可促進難溶性藥物的吸收，從而實現單室滲透泵既可裝載大劑量難溶性藥物，又能促進難溶性藥物吸收的目的。
發明內容
本發明的目的是提供一種生物利用度高、給藥方便、療效穩定、毒副作用小的大劑量藥物單層滲透泵控釋製劑。其特徵在於其由含藥片芯和帶釋藥孔的半透性薄膜包衣構
成，
所述的片芯I■量組成為
藥物3% -70%,
黏性聚合物3% -10%,
促吸收劑5% -20%,
滲透促進劑5% -25%,
吸收劑5% -30%,
崩解劑6% -10%,
潤滑劑0. 1% -10%,
各組分之和等於100% ；
所述的半透性薄膜包衣液組成為
包衣材料3% (重量體積比，g/ml)，
增塑劑0.6% -0.9% (重量體積比，g/ml)；
薄膜包衣增I■為片重的8% -12%,
所述的釋藥孔是在片芯一側雷射打孔。
製備方法將藥物和輔料分別過100目篩。稱取處方量藥物溶解於促吸收劑中，
將混合均勻的滲透促進劑和吸收劑、崩解劑、黏性聚合物加入促吸收劑中，充分混合均勻，制粒，烘乾，加潤滑劑壓片得片芯。將半透膜包衣材料與增塑劑致孔劑溶於丙酮-水的混合溶劑中，片芯置於包衣鍋中包衣，包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min,包衣鍋內溫度30°C，轉速8-10rpm。包衣增重達預定值後將包衣片置36°C烘箱中乾燥12h。將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一面打直徑0. 4-1. Omm小孔，其中以0. 9mm小孔釋藥效果最好。上述所述片劑中的促吸收劑由聚乙二醇月桂酸甘油酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇400構成，它們之間的比例是聚乙二醇月桂酸甘油酯泊洛沙姆188 聚乙二醇400(35 45 20)。上述所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵型控釋製劑，其特徵在於所選用的黏性聚合物包括羥乙基纖維素(Natrasol 250H ；Natrasol 250HH ；Natrasol250M ；Natrasol 250L)；卡波姆(940 ；934)；羥丙甲纖維素(K100M, E50LV, E15LV, E5LV)；聚維酮K30等，其中以羥乙基纖維素250H效果最好，用量為3% -10%。上述所述片劑中的滲透促進劑是氯化鈉、山梨醇，崩解劑為交聯聚維酮，所選用的吸收劑是β -環糊精，潤滑劑為滑石粉和硬脂酸鎂。上述所述片劑中的所選用的包衣材料為醋酸纖維素，所選用的增塑劑為聚乙二醇 4000，包衣溶劑為丙酮與水的混合體系。上述所述片劑中所選用的打孔方法採用雷射打孔，孔徑為0. 4-1. 0mm，其中以 0. 9mm孔徑釋放效果最好。體外溶出度方法取可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵控釋片，採用溶出度測定法(中國藥典2000版二部附錄XC)中的第三法，以250ml pH8. 5磷酸鹽緩衝液為溶出介質，轉速為75rpm，依法操作，在1，2，4，6，8，10，12小時分別取溶出液5ml，用乙醇1 1破乳，0.45 μ m微孔濾膜過濾，並及時在操作容器中補充同種溶出介質5ml。
圖1為裝載大劑量難溶性藥物枸櫞酸西地那非的滲透泵控釋片的溶出曲線圖。圖2為裝載大劑量難溶性藥物格列奇特的滲透泵控釋片的溶出曲線圖。圖3為裝載大劑量難溶性藥物G004的滲透泵控釋片的溶出曲線圖。圖4為裝載大劑量難溶性藥物G004並促進其吸收的滲透泵控釋片的溶出曲線圖。
具體實施例方式實施例1
處方組成(以100片計) 枸櫞酸西地那非 46.8g 山梨醇21.6g
羥丙纖維素3.35g
羥乙纖維素6.5g
硬脂酸鎂0.65g片芯製備將原、輔料分別過100目篩，稱取處方量的枸櫞酸西地那非與山梨醇、羥丙纖維素、羥乙纖維素充分混合均勻，再加入處方量硬脂酸鎂混勻。壓片機壓片得片芯。包衣液處方醋酸纖維素66.7%聚乙二醇4000 33. 3%包衣工藝將半透膜包衣材料與增塑劑致孔劑溶於丙酮-水的混合溶劑中，片芯置於包衣鍋中包衣，包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min，包衣鍋內溫度30°C，轉速8-10rpm。包衣增重達8% -12%後將包衣片片置36°C烘箱中乾燥12h。將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一層打直徑0. 9mm小孔，即得成品。本實施例中枸櫞酸西地那非的載藥量為468mg，而普通片每片含藥量最多可達 lOOmg，故本實施例為可裝載大劑量難溶性藥物的滲透泵片。實施例2處方組成(以100片計)
格列奇特氯化鈉羥丙纖維素羥乙纖維素硬脂酸鎂
32.0g11.7g1.95g3.9g0.65g片芯製備將原、輔料分別過100目篩，稱取處方量的格列奇特與氯化鈉、羥丙纖維素、羥乙纖維素充分混合均勻，再加入處方量硬脂酸鎂混勻。壓片機壓片得片芯。包衣液處方醋酸纖維素66.7%聚乙二醇4000 33. 3%包衣工藝將半透膜包衣材料與增塑劑致孔劑溶於丙酮-水的混合溶劑中，片芯置於包衣鍋中包衣，包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min，包衣鍋內溫度30°C，轉速8-10rpm。包衣增重達8% -12%後將包衣片片置36°C烘箱中乾燥12h。將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一層打直徑0. 9mm小孔，即得成品。本實施例中格列奇特的載藥量為320mg，而普通片每片含藥量最多可達80mg，故本實施例為可裝載大劑量難溶性藥物的滲透泵片。實施例3片芯製備將原、輔料分別過100目篩，稱取處方量的G004與氯化鈉、羥丙纖維素、羥乙纖維素充分混合均勻，再加入處方量滑石粉混勻。壓片機壓片得片芯。包衣液處方醋酸纖維素 83.3%聚乙二醇4000 16. 7%包衣工藝將半透膜包衣材料與增塑劑致孔劑溶於丙酮-水的混合溶劑中，片芯置於包衣鍋中包衣，包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min，包衣鍋內溫度30°C，轉速8-10rpm。包衣增重達8%-12%後將包衣片片置36°C烘箱中乾燥12h。將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一層打直徑0. 9mm小孔，即得成品。本實施例中G004的載藥量為lOOmg，而普通片每片含藥量最多可達10mg，故本實施例為可裝載大劑量難溶性藥物的滲透泵片。實施例4
處方組成(以100片計)
G004
氯化鈉
羥丙纖維素羥乙纖維素滑石粉
IO-Og
6.5g
0.35g
0.84g
0.3g
處方組成(以100片計)G004IO-Og聚乙二醇4006g聚乙二醇月桂酸甘油酯10.5g泊洛沙姆18813.5g氯化鈉8.0g交聯聚維酮5.0ge-環糊精35g羥丙纖維素2.5g羥乙纖維素5.0g滑石粉0.5g片芯製備將藥物和輔料分別過100目篩。稱取處方量藥物溶解於促吸收劑中，將混合均勻的滲透促進劑和吸收劑、崩解劑、黏性聚合物加入促吸收劑中，充分混合均勻，制粒，烘乾， 加潤滑劑壓片得片芯。包衣液處方醋酸纖維素 83.3%聚乙二醇4000 16. 7%包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min，包衣鍋內溫度30°C，轉速8-10rpm。包衣增重達8% -12%後將包衣片片置36°C烘箱中乾燥12h。將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一層打直徑0. 9mm小孔，即得成品。本實施例與實施例3劑量相同，但處方中加入了促吸收劑。實施例5取實施例3中的滲透泵片片芯與實施例4中的滲透泵片片芯，通過大鼠在體腸回流實驗比較它們在大鼠腸內吸收的差別(1)大鼠麻醉將大鼠用戊巴比妥鈉溶液(40mg/kg)作腹腔注射麻醉，背位固定於固定臺上。(2)小腸兩端插管沿腹部正中線切開腹部(約3cm)，在十二指腸上部和迴腸下部各插入細玻璃管一支，並用手術線紮緊插入端，另一端分別接橡皮管(3)洗滌腸管將37°C生理鹽水經十二指腸上部玻管緩慢注入腸管，洗去腸管內容物，充分洗滌後送入空氣使洗滌液儘量流盡。(4)腸管回流進行腸管回流實驗。即將實施例3中的滲透泵片片芯和實施例4中的滲透泵片片芯分別放置於適量Krebs-Ringer緩衝液中，分散均勻。分別吸取兩種溶液50ml置貯液瓶中，開動恆流泵進行循環流動，藥液從十二指腸上部入腸管，經迴腸下部流入貯液瓶中。先以5ml/min的流速回流lOmin，然後將流速調節為2. 5ml/min，再循環流動120min。(5)取樣回流開始後lOmin，從貯液瓶取樣兩份，一份1ml，另一份0. 5ml，分別作為藥物和酚紅的零時間樣品。其後每隔IOmin亦同樣取樣兩份，每次取樣後應立即補充1.5ml酚紅溶液O0yg/ml)。取樣至120min後停止回流。測定樣液中G004和酚紅的濃度，由此計算循環液體積和G004剩餘量。 結果表明，實施例3的片芯大鼠腸回流實驗G004的剩餘量為88. %ig，吸收量為 11. 6mg，實施例4的片芯大鼠腸回流實驗G004的剩餘量為75. 9mg，吸收量為24. Imgo上述數據表明實施例4片芯在大鼠腸內吸收量比實施例3片芯在大鼠腸內吸收量多，是實施例 3中大鼠腸內吸收的2. 08倍。實施例4可以促進藥物的吸收。
權利要求
1. 一種可促進大劑量難溶性藥物吸收的滲透泵型控釋製劑，其特徵在於其由含藥片芯和帶釋藥孔的半透性薄膜包衣構成， 所述的片芯重量組成為藥物3%-70%， 黏性聚合物 3^-10%,促吸收劑5^-20%, 滲透促進劑 5%-25%，吸收劑5%-30%，崩解劑6%-10%，潤滑劑0.1%-10%，各組分之和等於100% ；所述的半透性薄膜包衣液組成為包衣材料3% (重量體積比，g/ml)，增塑劑0. 6% -0. 9% (重量體積比，g/ml)；薄膜包衣增重為片重的8% -12%，所述的釋藥孔是在片芯一側雷射打孔。
2.根據權利要求1所述的提高大劑量難溶性藥物吸收的滲透泵型控釋製劑，其特徵在於所述的藥物為難溶性的，包括格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、格列奇特、 G004 (化學式為1- {4- [2- (4-溴苯磺醯胺基)乙基]苯磺醯} -3-(反-4-甲基環己基)脲)、 枸櫞酸西地那非、舍曲林等。
3.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵型控釋製劑，其特徵在於所選用的黏性聚合物包括羥乙基纖維素(Natrasol 250H ；Natrasol 250HH ；Natrasol 250M ；Natrasol 250L)；卡波姆 940 ；卡波姆 934 ；羥丙甲纖維素(K100M， E50LV，E15LV，E5LV)；聚維酮K30等，其中以羥乙基纖維素250H效果最好，用量為 3% -10%。
4.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片，其特徵在於經過大量實驗得出促吸收劑的最佳處方由聚乙二醇月桂酸甘油酯，泊洛沙姆188， 聚乙二醇400組成，它們之間的比例是聚乙二醇月桂酸甘油酯泊洛沙姆188 聚乙二醇 400(35 45 20)。
5.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片，其特徵在於所選用的滲透促進劑是氯化鈉和山梨醇，所選用的吸收劑是β -環糊精，所選用的崩解劑是交聯聚維酮，選用的潤滑劑是硬脂酸鎂和滑石粉。
6.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片，其特徵在於所選用的包衣材料為醋酸纖維素，所選用的增塑劑為聚乙二醇4000。
7.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片，其特徵在於採用雷射打孔，孔徑為0. 4-1. 0mm，其中以孔徑0. 9mm效果最好。
8.根據權利要求1所述的可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片，其特徵在於包括以下步驟1)將藥物和輔料分別過100目篩，稱取處方量藥物溶解於促吸收劑中，將混合均勻的滲透促進劑和吸收劑、崩解劑、黏性聚合物加入促吸收劑中，充分混合均勻，30目制粒，36°C烘乾，24目整粒，加潤滑劑壓片得片芯；2)將半透膜包衣材料與增塑劑致孔劑溶於丙酮-水的混合溶劑中，片芯置於包衣鍋中包衣，包衣工藝如下包衣液流速為2. 5ml/min，包衣鍋內溫度30°C，轉速8_10rpm ；3)包衣片置36°C烘箱中乾燥12h；4)將乾燥後的包衣片採用雷射打孔在任一面打直徑0.4-1. Omm小孔。
全文摘要
本發明公開了一種可裝載大劑量難溶性藥物並促進其吸收的滲透泵片。該製劑片芯為單層片藥物，促吸收劑，滲透促進劑，吸收劑，崩解劑，黏性聚合物，潤滑劑。藥物溶解在促吸收劑中，與滲透促進劑，吸收劑，崩解劑，黏性聚合物混合均勻，制粒，烘乾加入潤滑劑，壓片得片芯。在片芯外包一層包衣膜，再在任一面打一小孔。黏性聚合物為羥乙基纖維素，在處方中用量為3％時，即可使藥物分散均勻，釋藥持久平穩，實現了滲透泵片大劑量裝載難溶性藥物目的。促吸收劑的加入明顯提高了難溶性藥物的吸收效果。該製劑含藥量最多可達500mg，不僅可以控制藥物恆速釋放，藥效持久穩定，給藥次數少，毒副作用小，而且具有體內吸收多，生物利用度高等優點。
文檔編號A61K47/32GK102379858SQ201110307709
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月12日 優先權日2011年10月12日
發明者劉建平, 朱家壁, 田野, 葛亮, 陳豔華 申請人:中國藥科大學