使用噻唑衍生物的方法
2023-05-08 13:42:56 3
專利名稱：使用噻唑衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及使用與β 2"腎上腺素能受體激動劑和/或消炎類固醇相結合的噻唑衍生物特別是替託司特(tetomilast)的方法。
背景技術：
替託司特(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6_[2_(3， 4-二乙氧基苯基)-1，3_噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用於治療多種疾病的噻唑衍生物。替託司特的化學結構提供於式1中(參見http://www.who. int/druginformation/ vo118num2_2004/prop1i st91. pdf)。C19H16N2O4S
CO2H替託司特涉及在體外和體內活化嗜中性粒細胞的幾種特殊功能，包括超氧化物產生(例如，美國專利No. 5，643，932 (RE37，556)，其全部被引入作為參考)和對內皮的粘附(例如，美國專利No. 6，291，487，其全部被引入作為參考)。替託司特也已經在患有肺病的豚鼠模型中顯示出能改善呼吸道阻力和峰值呼氣氣流(例如，美國專利公開 No. 2004/0147563，其全部被引入作為參考)。另外，替託司特預處理導致體外在來自正常志願者的人類全血中對脂多糖(LPS)-誘發的細胞因子產生(腫瘤壞死因子α [TNF-α ]、白細胞介素[IL-Ιβ]和白細胞介素_6[IL-6])具有與劑量相關的抑制作用(例如美國專利No. 6，291, 487)，這意味著其可能具有對活化單核細胞的抑制效果。人們已經建議將替託司特用於治療慢性阻塞性肺病(COPD)和許多其它疾病、紊亂或病症(例如，美國專利公開No. 2004/0147563)，但是其與其它藥物的相互作用先前還沒有分析過。因此，還沒有人建議將替託司特用於或者和其它藥物結合用於治療，例如，呼吸系統疾病、紊亂或病症。呼吸系統疾病、紊亂或病症的特徵在於呼吸道發炎，這導致呼吸道受限(S卩，減少了肺的功能容量)或者呼吸道阻塞(即，妨礙了氣流進出肺的速度)。呼吸系統疾病在美國是第三號殺手，並且是造成1歲以下兒童死亡的首要原因。COPD的特徵在於氣流限制(呼吸道阻塞)的逐漸發展(Pauwels R. Α.等人 Am. J. Respir. Crit. Care Med.，2001 (163)，1256-1276)。COPD 在全世界是慢性病和致死的主要原因之一，並且在亞太區域，預計患有COPD的患者在隨後的20年內由於老年人口和吸菸者人數的增加將快速增加。將對呼吸系統疾病的常規治療設計為減輕呼吸道炎症，由此緩和對呼吸道的限制。在本領域中已知的一個這樣的方法涉及服用消炎藥，例如皮質類固醇，其對於細胞因子的產生具有有效的抑制效果。但是，大多數大規模臨床研究已經表明，消炎類固醇不能改善 COPD患者肺功能的長期逐漸衰退，將它們的用途限制在僅僅暫時減輕呼吸系統疾病的病症(Pauwels R. A.等人N. Engl. J. Med.，1999 (340)，1948-1953 ;Vestbo J.等人Lancet， 1999(352), 1819-1823 ；Burge P. S.等人BMJ，2000 (320)，1297-1303)。在本領域中已知的用於治療呼吸道炎症的第二種方法是升高環腺苷3' ,5'-一磷酸(cAMP)的細胞內水平。在呼吸系統疾病中，涉及相關支氣管收縮和炎症過程的主細胞受到cAMP的抑制控制。因此，通常給予能夠升高cAMP水平的化合物來治療與呼吸系統疾病相關的呼吸道炎症和呼吸道限制(Rabe K. F.等人=Eur Respir J，1995 (8)，637-642)。升高在呼吸細胞中的cAMP水平的一個已知方法是服用支氣管擴張藥，例如 β 2_腎上腺素能受體激動劑等。這些藥物激活了在呼吸道平滑肌上的受體。一旦激活以後，這些受體刺激腺苷酸環化酶合成cAMP。因此，β 2-腎上腺素能受體激動劑，例如舒喘寧 (albuterol)(世界衛生組織推薦名，沙丁胺醇(salbutamol))和沙美特羅(salmeterol)， 用於呼吸系統疾病的常規治療。但是，和消炎類固醇相同，這些支氣管擴張藥也不能改善呼吸系統疾病患者肺功能的長期衰退，將它們的用途限制在僅僅暫時減輕這些疾病的病症 (Billah Μ. M.等人 JPET，2002 (302)，127-137)。升高在呼吸細胞中的cAMP水平的第二種已知方法是通過阻止環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)來抑制cAMP分解。至少存在^^一種能降解cAMP和/或cGMP的PDE酶家族。在 PDE的這些形式中的一個是cAMP-特異性同工酶PDE4，其是在呼吸道平滑肌和在炎症和免疫活性細胞中的主要組分。但是，據報導這些藥物也具有不良副作用，例如噁心、嘔吐和增加胃酸的分泌(Barnes P.J. :N. Engl. J. Med.，2000 (343) No. 4，269-280)。
發明內容
本發明涉及一種治療患者的方法，包括向患者給予治療有效量的替託司特。在本發明的一個實施方式中，至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑可以與替託司特一起給藥。 在本發明的另一個實施方式中，也可以將消炎類固醇與替託司特和至少一種β 2-腎上腺素能受體激動劑一起給藥。替託司特、β 2-腎上腺素能受體激動劑和/或消炎類固醇可以同時、分別或者順序給藥。本發明可以用於治療或者預防呼吸系統疾病、紊亂或病症，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。應當理解，前述一般描述和下文的詳述描述都僅僅是示例性的和說明性的，並不是象權利要求一樣限制本發明。結合在本說明書中並構成本說明書一部分的附圖，解釋說明了本發明的幾個實施方式，並與本發明的描述一起用於解釋本發明的原理。
圖1顯示對於替託司特組和安慰劑組從基線(第1天給藥之前)開始在波谷FEV1的平均變化的圖。圖2顯示對於替託司特組和安慰劑組從基線(第1天給藥之前)開始在波峰FEV1 的平均變化的圖。圖3是顯示對替託司特組和安慰劑組在FEV1的平均變化的圖。
具體實施例方式本發明預期的方法包括向患者給予治療有效量的替託司特，一種噻唑衍生物，其描述在美國專利公開No. 2004/0147563中，該專利公開在此全部引入作為參考。所述方法的實施方式還包括給予至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑和非必須的至少一種消炎類固醇。在本文中使用的短語「治療有效量」指的是足夠在患者體內激發治療生理性和藥理性反應的活性物質的量。優選所述活性物質的有效量激發所需的生理性和藥理性反應而不產生副作用。在本文中，患者被定義為需要替託司特或者其組合的任何人或者非人類的動物， 或者對其而言用替託司特或者其組合進行治療可能是有益的任何對象，包括人或者非人類的動物。這些將被治療的非人類動物包括所有馴化的和野生的脊椎動物。在進行治療的時候，所述患者可以具有任何一種本發明活性物質的穩態血漿水平。本文中使用的術語「治療」(「treatment」和「treating」)指的是預防性治療模式和根據病症的治療模式兩者。本發明的方法可以用於預防或者治療疾病、紊亂或病症，例如呼吸系統疾病、紊亂或病症。呼吸系統疾病、紊亂或病症包括肺和上呼吸道的過敏性和炎性疾病。示例性的呼吸系統疾病、紊亂或病症包括，但不限於，哮喘病症(例如，過敏性哮喘、支氣管哮喘、運動誘發哮喘、汙染誘發哮喘和冷空氣誘發哮喘)、急性呼吸窘迫綜合症、慢性或急性支氣管收縮、 慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎(例如，急性支氣管炎、慢性支氣管炎、阻塞性支氣管炎、 痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎)、肺氣腫、肺塵症、小呼吸道阻塞、鼻竇炎、支氣管擴張症和鼻炎(例如，季節性或常年性鼻炎)。本發明的一個實施方式包括預防或治療慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。COPD通常與氣流限制(呼吸道阻塞)的逐漸發展相關，其中在患者的支氣管肺泡灌洗液和痰液中發現的炎性細胞是嗜中性粒細胞。除了在美國專利No. 5，643，932、美國專利No. 6，291, 487和美國專利公開 No. 2004/14563中公開的各種疾病、紊亂或病症外，可以用替託司特預防或者治療的其它的示例性疾病、紊亂或病症包括，但不限於，再狹窄、婦科病、骨關節炎、溼疹、狼瘡腎炎、同種異體移植腎病、先天梗阻性腎病、乳糜瀉、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、甲狀腺炎、肌營養不良症、脊髓性肌萎縮、中樞神經系統(CNQ的脫髓鞘疾病、腦脊髓炎、肌炎和移植物抗宿主病(GvHD)。替託司特替託司特O-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用於治療各種疾病的一種噻唑衍生物， 並公開於美國專利公開No. 2004/0147563中。替託司特的化學結構提供於式1中。
C19H16N2O4S
權利要求
1.一種預防或者治療呼吸系統疾病、紊亂或病症的方法，包括向患者給予治療有效量的替託司特和至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑。
2.權利要求1所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自舒喘寧(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特羅、班布特羅、比託特羅、溴噁特羅、卡布特羅、CHF-1035、克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、H0KU-81、三丁喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、諾洛米羅、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙特羅、利米特羅、利託君、甲氧苯舒喘寧、沙美特羅、西貝那德、索特瑞醇、磺丁喘寧、ΤΑ-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特羅、腎上腺素、去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、麻黃鹼、GSK-597901、 GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-) -2-[7 (S)-[2 (R)-羥基-2- -羥苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙烯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅、 QAB-149和5-[2-(5，6- 二乙基茚滿-2-基氨基)_1_羥乙基]_8_羥基-IH-喹啉-2-酮、 4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]氨基}乙基]-2 (3H)-苯並噻唑酮、1- (2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1_[3- (4-甲氧基苄氨基)-4-羥苯基]-2- [4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2- [3- (4-N, N- 二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2- [3- (4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1- [2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪_8_基]-2- [3- (4-N- 丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-甲氧基苯基)-1，2，4_三唑-3-基]-2-甲基_2_ 丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2Η-1，4-苯並噁嗪-3-(4H)_酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1- (4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。
3.權利要求2所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅。
4.權利要求3所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯。
5.權利要求2所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧。
6.權利要求5所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧的立體異構體。
7.權利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是長效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
8.權利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是短效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
9.權利要求1所述的方法，其中所述替託司特和β2_腎上腺素能受體激動劑同時、分別或者依次給藥。
10.權利要求1所述的方法，其中所述替託司特口服給藥。
11.權利要求1所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑通過吸入法給藥。
12.權利要求1所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特。
13.權利要求1所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑。
14.權利要求3所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的沙美特羅。
15.權利要求5所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的舒喘寧。
16.一種預防或者治療呼吸系統疾病、紊亂或病症的方法，包括向患者給予治療有效量的替託司特、至少一種β2_腎上腺素能受體激動劑和至少一種消炎類固醇。
17.權利要求16所述的方法，其中所述消炎類固醇選自雙丙酸阿氯米松、倍氯米松、布地奈德、布替可特丙酸酯、環索松、氯可託龍戊酸酯、地夫可特、地塞米松、軟脂酸地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、地潑羅酮丙酸酯、費美索龍、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、丙酸滷倍他索、醋酸滷潑尼松、滷米松、氫化可的松、醋酸丙酸氫可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、丙丁氫化可的松、依碳氯替潑諾、甲潑尼龍、醋酸丙酸甲潑尼龍、磺庚甲潑尼龍、莫美達松、來諾可特、潑尼松、潑尼松龍、法呢酸潑尼松龍、強的松龍磷酸鈉、潑尼卡酯、利美索龍、羅氟奈德、去炎松、替潑尼旦、6 α，9 β - 二氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧]-11β_羥基-16α-甲基-3-氧代-雄(甾)-1，4_ 二烯-17b-硫代羥酸S-氟甲基酯、6 α，9 β-二氟-11 β-羥基-16 α-甲基-3-氧代-17 β-丙醯氧基-雄(甾)-1，4_二烯-17 β -硫代羥酸 S- (2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、RPR-106541 或 5T-U6 (SSP-Torii) 中。
18.權利要求17所述的方法，其中所述消炎類固醇為氟替卡松。
19.權利要求18所述的方法，其中所述消炎類固醇為丙酸氟替卡松。
20.權利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自舒喘寧(沙丁胺醇)、AR-C68397AA、阿福特羅、班布特羅、比託特羅、溴噁特羅、卡布特羅、CHF-1035、 克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、H0KU-81、三丁喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、諾洛米羅、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙特羅、利米特羅、利託君、甲氧苯舒喘寧、沙美特羅、西貝那德、索特瑞醇、磺丁喘寧、ΤΑ-2005、特布他林、噻拉米特、妥洛特羅、腎上腺素、 去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、麻黃鹼、 GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-) _2_[7 (S)-[2 (R)-羥基-2-(4-羥苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基]-N，N- 二甲基乙烯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅、QAB-149和5-[2-(5，6_ 二乙基茚滿-2-基氨基)-1-羥乙基]-8-羥基-IH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]氨基}乙基]-2 (3H)-苯並噻唑酮、1- (2-氟-4-羥苯基)-2- W- (1-苯並咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1- [3- (4-甲氧基苄氨基)-4-羥苯基]-2- [4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2- 丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3- (4-N, N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N- 丁氧基苯基)-2-甲基_2_丙氨基]乙醇、 1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯並噁嗪_8_基]-2- {4-[3- (4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯並噁嗪-3- (4H)-酮、1- (4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或1_ (4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇中。
21.權利要求20所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅。
22.權利要求21所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯。
23.權利要求20所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧。
24.權利要求23所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是舒喘寧的立體異構體。
25.權利要求16所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是長效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
26.權利要求16所述的方法，其中所述β2-腎上腺素能受體激動劑是短效β 2-腎上腺素能受體激動劑。
27.權利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅，並且所述消炎類固醇為氟替卡松。
28.權利要求27所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑是沙美特羅昔萘酸酯，並且所述消炎類固醇為丙酸氟替卡松。
29.權利要求16所述的方法，其中所述替託司特、β2-腎上腺素能受體激動劑和消炎類固醇同時、分別或者依次給藥。
30.權利要求16所述的方法，其中所述替託司特口服給藥。
31.權利要求16所述的方法，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑通過吸入法給藥。
32.權利要求16所述的方法，其中所述消炎類固醇通過吸入法給藥。
33.權利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特。
34.權利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約800 μ g的β 2-腎上腺素能受體激動劑。
35.權利要求16所述的方法，包括向患者給予每劑量約25μ g 約2000 μ g的消炎類固醇。
36.權利要求18所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特和每劑量約25 μ g 約2000 μ g的弗替卡松。
37.權利要求23所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特和每劑量約25 μ g 約800 μ g的舒喘寧。
38.權利要求27所述的方法，包括向患者給予每劑量約25mg 約IOOmg的替託司特、 每劑量約25 μ g 約800 μ g的沙美特羅和每劑量約25 μ g 約2000 μ g的弗替卡松。
39.權利要求1 38中的任一項所述的方法，其中所述呼吸系統疾病、紊亂或病症選自哮喘病症、急性呼吸窘迫綜合症、慢性或急性支氣管收縮、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、肺氣腫、肺塵症、小呼吸道阻塞、鼻竇炎、支氣管擴張症或鼻炎中。
40.權利要求1 38中的任一項所述的方法，其中所述呼吸系統疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
41.權利要求1 38中的任一項所述的方法，其中所述患者具有替託司特的穩態血漿水平。
42.一種藥物組合物，其含有替託司特和至少一種β 2-腎上腺素能受體激動劑。
43.權利要求42所述的藥物組合物，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自沙美特羅或舒喘寧中。
44.權利要求42所述的藥物組合物，其包含約25mg 約IOOmg的替託司特和約 25 yg 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑。
45.權利要求42所述的藥物組合物，其進一步含有至少一種消炎類固醇。
46.權利要求45所述的藥物組合物，其中所述β2_腎上腺素能受體激動劑選自沙美特羅或舒喘寧中，並且其中所述消炎類固醇是弗替卡松。
47.權利要求45所述的藥物組合物，其包含約25mg 約IOOmg的替託司特、約25μg 約800 μ g的β 2_腎上腺素能受體激動劑和約25 μ g 約2000 μ g的消炎類固醇。
全文摘要
本發明涉及一種治療患者疾病、紊亂或病症的方法，包括向患者給予治療有效量的噻唑衍生物替託司特。本發明進一步涉及將至少一種β2-腎上腺素能受體激動劑與替託司特一起給藥用於治療疾病、紊亂或病症。本發明還涉及將消炎類固醇與替託司特和至少一種β2-腎上腺素能受體激動劑一起給藥用於治療疾病、紊亂或病症。
文檔編號A61P11/00GK102512676SQ20111030830
公開日2012年6月27日 申請日期2007年6月18日 優先權日2006年6月19日
發明者內斯特·A·莫爾菲諾, 長本尚, 齊藤浩輔 申請人:大塚製藥株式會社