製備5－羧基－2－苯並[c]呋喃酮的方法及其用於生產CITALOPRAM的用途的製作方法

2023-05-08 15:53:26 2

專利名稱：製備5－羧基－2－苯並[c]呋喃酮的方法及其用於生產CITALOPRAM的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備異苯並呋喃衍生物的方法。更具體地，本發明涉及製備1-氧代-1，3-二氫-5-異苯並呋喃羧酸的方法。
由式A表示的在下文也被簡單地稱為5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的1-氧代-1，3-二氫-5-異苯並呋喃羧酸，是在製備幾種化合物，特別是 染料、樹脂和藥物中有用的中間體。尤其是，5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮是用於合成人們熟知的抗抑鬱藥物citalopram的中間體，使用所述的中間體的製備被描述在國際專利申請WO00023431和相應的義大利專利申請IT1999 MI 0001724中，其內容必須被認為是本說明書的組成部分。
人們知道5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮可以通過還原偏苯三酸酐的一個羰基來製備，其可以通過氫化進行或根據DE-2630927通過電化還原進行。該方法的缺點是得到的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮含有可能達到10％量的6-異構體副產物。如果5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮必須被用作製備藥物的中間體，以這種百分數存在的雜質不能被接受，在這種情況下，其必須被除去或強烈地還原至不高於0.1％的值。通過幾次結晶可除去6-異構體，其顯著地降低最終產物的收率。
同樣已知的是5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮可以根據在US3607884中描述的另一個方法製備，其包括在液態三氧化硫(SO3)中將對苯二甲酸與甲醛反應。該合成必須非常小心地進行，由於關聯到使用液態三氧化硫，因此其不適合於工業規模。更具體地，根據這種方法，需要使用少量的SO3，並且試圖保持反應混合物具有足夠的流動性。然而，在任何情況下，反應物質保持濃稠的，因此該方法包括用於回收最終產物的艱難處理。
此外，已知的是(J.R.Blanc等人，J.Org.Chem.1961，26，4731-4733)間苯二甲酸在發煙硫酸中與甲醛反應得到3，3′，5，5′-四甲酯基二苯甲烷。根據該文件，通過在119℃下、100毫升含有20％SO3的發煙硫酸中，加熱0.2摩爾間苯二甲酸和0.1摩爾95％的低聚甲醛混合物，以14％的收率獲得3，3′，5，5′-四甲酯基二苯甲烷。
最好有一種方法使得在工業規模中以高產率和純度合成5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮，並且可容易地控制。
最後，已知的是(L.R.S.Forney等人，J.Org.Chem.1971，36，689-693)對苯二甲酸、甲醛和含有SO3的發煙硫酸的混合物，當在密封管中在150℃下加熱2小時時，可以得到好的對苯二甲酸至5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的轉化率，在60wt％的SO3濃度時達到最佳轉化。然而，根據這種方法，不分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮，在與甲醇酯化並且通過氣相色譜法測定由此獲得的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮甲酯之後計算所述的轉化率。
然而，像這樣的反應條件不適合於工業規模，因為其需要壓力反應器和強酸度條件。
現在令人驚奇地發現，通過向含有至少20％SO3的發煙硫酸(發煙硫酸)中加入對苯二甲酸，隨後向該混合物中加入甲醛然後加熱，在容易控制的條件下和開放而不是加壓的反應器中以好的收率和高的純度獲得5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮，並且在處理反應混合物中沒有任何危險。
因此，根據簡單實行的方法，本發明提供製備式A所示的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的方法，其包括將式I所示的對苯二甲酸加入至 含有至少20wt％SO3的發煙硫酸中，隨後往其中加入甲醛，在120-160℃下加熱該混合物然後分離獲得的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
根據本發明方法的一個優選的實施方案，甲醛以其一種固體形式使用，目前以其前體式II所示的1，3，5-三噁烷的形式按相對於起始 的對苯二甲酸大約等分子的量使用，優選相應於2.5-3.2摩爾甲醛/摩爾的對苯二甲酸。
表示反應介質的發煙硫酸還是脫水劑，使得由此獲得的式III所示的2-羥甲基對苯二甲酸就地直接地轉化成式A所示的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。 實際上，將對苯二甲酸加入到通常含有至少20wt％、有利的是22-33wt％、優選25-30wt％SO3的發煙硫酸中，然後在30-35℃溫度下用1，3，5-三噁烷處理由此獲得的混合物，隨後在120-145℃溫度、優選130-135℃下加熱。通常，加熱至120℃是足夠的，以便反應混合物的溫度通過自發放熱增加直到130-135℃。優選的是，在達到120℃之後，為了證明這种放熱是否已經發生，適宜地等待大約15分鐘。未發生自發放熱時，將溫度升高至130-145℃，在該溫度下加熱2-5小時之後，形成化合物III，其同時脫水得到5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。含有25-30wt％SO3的發煙硫酸的優選用量是2-8升/千克對苯二甲酸，有利的是2-6升/千克，優選的是3-6升/千克，特別是大約3升/千克。
與已知的方法相比，本發明方法的優點在於有選擇地得到羧基-2-苯並[c]呋喃酮的5-異構體。根據本身已知的方法，從可能含有一些剩餘的SO3的反應混合物中分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
因此，例如，當反應結束時，通過至少控制該操作的放熱，可以將混合物倒入冰中，並且該介質的強酸度可以用鹼，優選鈉、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽中和。
在反應結束時，也可以首先用冰醋酸稀釋在硫酸中的混合物，然後用水處理。在這種情況下，有利的是，通過在添加結束時使得溫度升高到20-25℃，混合物用200毫升/100克對苯二甲酸的量的冰醋酸稀釋。接著加入水，在外部冷卻下溫度可以升高到45℃。最後，如上所述混合物用鹼中和。
在分離步驟中，在加入鹼的過程中，適宜的是pH達到約等於8，由此5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮作為鹽、有利的是鹼金屬、優選鈉鹽存在於該溶液中，濾出不溶的產物，同時5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮鹽保持溶於介質中。在這種過濾中，適合使用中性的助濾劑，例如Celite或Dicalite。5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮游離酸可以通過用酸、例如用鹽酸中和以好的收率從含有其鹽的溶液中容易地回收，並且以用作製備藥物的中間體足夠純的形式分離。實際上，5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮在酸pH值大約為3、優選在1.8-3.0範圍內沉澱，然後通過簡單過濾分離。經過優選與鹼金屬的鹽分離，為了避免副產物的形成適合保持pH值不高於8。此外，在用鹼性試劑處理過程中，當值達到大約5時適宜控制pH的變化，因為在該值附近加入少量的鹼有可能促成pH相當大的變化。
另外，在反應結束時，混合物可以通過往其中滴入水進行處理，因此所述的水最初破壞任何可能剩餘的SO3，然後逐漸地稀釋硫酸，由此使5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的分離變得比較容易。產生放熱的水的加入優選在0-5℃下進行。然而，溫度的控制可以局限於加入10-15％的水(相對於使用的發煙硫酸)的初期；然後，不需要特別的小心，因為混合物的溫度保持在大約20-25℃，因此可以容易控制。5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮可以通過簡單的過濾、用水洗滌，如有必要在水中研磨得到的產物進行分離。
如下實施例說明本發明，然而本發明並不局限於實施例。
實施例1在攪拌下、用15分鐘向800毫升含有大約27％SO3的發煙硫酸中加入260克(1.56摩爾)對苯二甲酸，溫度不超過25℃。在攪拌下向由此得到的稠懸浮液中加入120克(1.33摩爾)1，3，5-三噁烷，溫度不超過35℃，然後無需冷卻繼續攪拌20-30分鐘，由此混合物溫度升高至45-50℃。混合物加熱至120℃，人們注意到在90℃時反應物已經變得澄清，同時在120℃時觀察到輕微的放熱，使得溫度升高至135-140℃。混合物在攪拌和該溫度下保持6小時，然後冷卻至20℃，並且倒入3000克碎冰中，溫度不超過25℃。向由此得到的混合物中加入15％w/w的氫氧化鈉溶液至pH約等於6(需要大約6500-7000毫升)，通過水冷卻保持溫度在35-40℃，然後在35-40℃的溫度下向其中加入5％w/w的氫氧化鈉溶液直到pH約等於8(需要大約300毫升)。固體通過在布氏漏鬥上用Dicalite過濾除去，然後用水洗滌。向由此得到的濾液中加入35％鹽酸直到pH約等於1(需要大約1600-1800毫升35％HCl)，將由此得到的懸浮液加熱至35℃。過濾固體，在40℃下用500毫升去離子水洗滌3次然後懸浮在1000毫升去離子水中。在攪拌和50-55℃下加熱該懸浮液，並且在這些條件下保持1小時，然後將其熱過濾。固體用去離子水洗滌然後在真空中在50℃下乾燥至恆重。因此，得到180克淺褐色、純度(HPLC)＞95％的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
實施例2在攪拌下、用15分鐘向800毫升含有大約27％SO3的發煙硫酸中加入260克(1.56摩爾)對苯二甲酸，溫度不要超過25℃。保持攪拌，向由此得到的稠懸浮液中分批加入加入60克(0.665摩爾)1，3，5-三噁烷，由此溫度升高至大約25℃。混合物在30分鐘內冷卻至10-15℃，然後向其中再加入60克(0.665摩爾)1，3，5-三噁烷。加熱混合物，在90℃時可以觀察到反應物變得澄清。將溫度升高到120℃，在這些條件下混合物保持10-15分鐘，由此溫度可以升高到135-140℃。如果沒有觀察到放熱，儘管如此將混合物加熱到130-135℃並且在這些條件下保持4小時。1小時後將冷卻的混合物倒入3000克碎冰中，溫度不超過25-35℃。向由此得到的混合物中加入8000-8500毫升15％w/w的氫氧化鈉溶液至pH＝5-6，使得溫度升高到35-40℃並且通過水冷卻將其保持在這些值中。然後，在35-40℃下將300毫升5％w/w的氫氧化鈉溶液加入到該混合物中至pH約等於8。固體通過在布氏漏鬥上用Dicalite過濾除去，然後用水洗滌。向由此得到的溶液中加入2000毫升35％鹽酸至pH約等於1，然後將由此得到的懸浮液加熱至35℃。過濾固體，在40℃下用500毫升去離子水洗滌3次。該溼潤產物用4000毫升溫熱的去離子水(大約45℃)處理，然後在攪拌和45℃下加熱該懸浮液30分鐘。無需冷卻，過濾產物，用去離子水洗滌然後在真空中在50℃下乾燥至恆重。因此，得到215-225克淺褐色、純度(HPLC)＞95％的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
實施例3在攪拌和室溫下，向153毫升含有大約27％SO3的發煙硫酸中加入50克(0.3摩爾)對苯二甲酸，然後分為兩部分向其中加入23克(0.25摩爾)1，3，5-三噁烷，在每次加入之後冷卻至15-18℃。在添加結束時，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在135-145℃下加熱，在該溫度下攪拌2-2.5小時直到反應結束。將反應混合物冷卻至低於3℃，然後向其中加入100毫升冰醋酸，保持溫度在大約25℃。在添加結束時，使得混合物在20-25℃下攪拌60分鐘然後過濾。將溼的產物懸浮在1900毫升水中。在攪拌下將懸浮液加熱直到25-30℃，通過逐漸加入175克碳酸氫納將其pH調節至大約為8。在Celite上濾除固體，用熱水(40-45℃)洗滌。通過添加大約125毫升37％鹽酸將母液的pH升高到1.5，在20-25℃下用水洗滌過濾得到的沉澱，直到濾液達到中性的pH。因此，得到32克滴定度(HPLC)＞93％的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
實施例4在攪拌和20-23℃下向892克含有25-27％SO3的發煙硫酸中加入100克(0.6摩爾)對苯二甲酸，然後在大約15℃下向其中分批加入46克(0.5摩爾)1，3，5-三噁烷。在添加結束時，在130-133℃下加熱混合物2小時，由此得到深色的透明溶液。當反應完成時，如HPLC控制所示，將混合物冷卻至20-22℃然後向其中緩慢地加入210克冰醋酸，溫度不超過23-25℃。反應物冷卻至-5-0℃然後向其中加入1800毫升冷的去離子水。在該操作過程中，溫度升高至43-45℃。在添加結束時，混合物在攪拌和23-25℃下保持1小時，然後將其過濾，固體用去離子水大量地洗滌然後懸浮，仍然溼的，在1200毫升室溫下的去離子水中。向由此得到的懸浮液中加入大約1550克7％的NaHCO3溶液使得pH恆定在7，6-7，8。在Celite上過濾混合物，用去離子水洗滌。在22-25℃下通過緩慢加入大約120毫升35％鹽酸將濾液的pH升高到大約為1。懸浮液在攪拌和22-25℃下保持1小時，然後將其過濾並且用去離子水大量地洗滌。產物在真空中在大約50℃下乾燥得到81克滴定度(HPLC)＞94％並且純度(HPLC)＞95％的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
實施例5在20-22℃下向153毫升含有25％SO3的發煙硫酸中分成少量加入50克(0.3摩爾)對苯二甲酸，然後向由此得到的混合物中分批加入23克(0.25摩爾)1，3，5-三噁烷。混合物在攪拌下保持大約30分鐘，無需冷卻，然後將溫度升高到135-140℃，繼續加熱2-2.5小時，由此完成完成反應，如通過HPLC控制所示。反應混合物冷卻至0-2℃，向其中加入1000毫升冷水，溫度不超過20-23℃，切記在加入第一個15-20毫升水的過程中，發生放熱，然而此後的溫度可以容易地控制。混合物在攪拌和20-25℃下保持1小時，過濾由此得到的產物，仍然是潮溼的，將其在300毫升水中反覆研磨直到母液的微紅色消失。在第三次研磨之後，母液的pH穩定在5至6的範圍中。產物在真空中在45-50℃下乾燥直到恆重，得到47.5克滴定度和純度(HPLC)＞95％的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
實施例6向3000升搪瓷的反應器中，在真空和好的抽吸下裝入550千克含有25％SO3的發煙硫酸，然後在攪拌下，連續地向其中加入56千克20-23℃下的對苯二甲酸和26千克15-20℃下的1，3，5-三噁烷。反應器在130-133℃下加熱4小時，然後將混合物冷卻至20-23℃，在不高於25℃的溫度下向其中分批倒入118千克冰醋酸。在該操作結束時，分批加入1000千克水，由此通過在夾套中的水循環使得溫度保持不高於43-45℃。混合物在20-23℃下攪拌大約1小時，然後使產物離心，壓榨和用水大量地洗滌，為了從母液中除去較大量的硫酸，得到100-105千克較好壓榨的溼的粗產物5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。在3000升不鏽鋼反應器中將由此得到的產物懸浮在680千克去離子水中，然後將60千克碳酸氫納在540千克去離子水中的溶液緩慢地加入到所述的懸浮液中至pH為7.0-7.2。向由此得到的稍微渾濁溶的液中，加入10千克Celite，濾出固體，在22-25℃溫度下用32％鹽酸使得溶液pH升高到3，然後在20-22℃下攪拌並且離心。將產物較好地壓榨，用去離子水大量地洗滌然後在真空下乾燥得到41-43.7千克5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
權利要求
1.製備式A所示的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的方法，其包括將甲 醛和式I所示的對苯二甲酸加入至含有至少20wt％SO3的發煙硫酸 中，在120-145℃下加熱該混合物，然後分離由此得到的5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
2.根據權利要求1的方法，其中甲醛是以其前體式II所示的1，3，5-三噁烷的形式使用。
3.根據權利要求1的方法，其中甲醛是以其前體低聚甲醛的形式使用。
4.根據權利要求2的方法，其中式II所示的1，3，5-三噁烷以相當於2.5-3.2摩爾甲醛/摩爾起始的對苯二甲酸的量使用。
5.根據權利要求4的方法，其中在30-35℃的溫度下加入所述的1，3，5-三噁烷。
6.根據權利要求1的方法，其中發煙硫酸含有22-33wt％的SO3。
7.根據權利要求6的方法，其中發煙硫酸以3-6升/千克對苯二甲酸的量使用。
8.根據權利要求7的方法，其中發煙硫酸以大約3升/千克對苯二甲酸的量使用。
9.根據權利要求1的方法，其中通過用鹼中和反應混合物分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
10.根據權利要求1的方法，其中通過用冰醋酸稀釋反應混合物、然後加入水並且用鹼中和分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
11.根據權利要求9或10的方法，其中所述的鹼是鹼金屬鹼。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的鹼金屬鹼是氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
13.根據權利要求1的方法，其中在反應結束時通過形成用酸中和的含有其鹽的溶液分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
14.根據權利要求13的方法，其中所述的鹽是鈉鹽。
15.根據權利要求13的方法，其中通過加入鹼至pH大約為8形成鹽。
16.根據權利要求13的方法，其中所述的酸是鹽酸。
17.根據權利要求1的方法，其中通過用水處理反應混合物分離5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮。
18.根據權利要求17的方法，其中在0-5℃下加入水，通過保持溫度在大約20-25℃控制放熱。
19.根據權利要求1的方法，其中混合物在130-135℃下加熱。
20.根據權利要求1的方法，其中在加入對苯二甲酸之後將甲醛加入到發煙硫酸中。
21.合成citalopram的方法，其中包含根據權利要求1的合成5-羧基-2-苯並[c]呋喃酮的方法。
全文摘要
本發明描述製備5－羧基－2－苯並[c]呋喃酮的方法，其包括將對苯二甲酸加入至含有至少20wt％SO
文檔編號C07D307/88GK1406236SQ01803848
公開日2003年3月26日 申請日期2001年1月17日 優先權日2000年1月18日
發明者L·戴爾阿斯塔, U·卡薩扎, G·克蒂塞利 申請人:茵弗辛特股份有限公司