用於靶向癌症的il-17拮抗性抗體的製作方法

2023-05-08 14:19:01 3

專利名稱：：用於靶向癌症的il-17拮抗性抗體的製作方法
技術領域：
：本發明涉及免疫治療，並且更具體地提供了IL-17結合分子在治療增生性疾病，特別是實體惡性增生疾病或者造血系統的增生性疾病中的用途。
背景技術：
：IL-17(存在於例如類風溼性關節炎(RA)中的T細胞衍生的細胞因子)起促炎細胞因子的作用，特別是與IL-1和TNF-a結合時起促炎細胞因子的作用，並且IL-1和IL-17的阻斷在體內對炎症和骨破壞具有協同作用。IL-17不當的或者過度的產生與多種疾病和紊亂的病理學有關，所述的疾病和紊亂例如類風溼性關節炎，骨關節炎，骨M物的;f^動，急性嫁接物排斥、敗血病，敗血性或者內毒素性休克、變態反應，哞喘，骨丟失、銀屑病，局部缺血、系統性硬化病，中風和其它炎症疾病。IL-17的抗體已經被提議用於治療IL-17介導的疾病和紊亂，參見例如WO95/18826以及其引言中的討論。
發明內容根據本發明目前已經發現IL-17結合分子可用於抑制某些實體和造血系統惡性疾病的^A。因此，在第一方面，本發明提供了IL-17結合分子在治療增生性疾病，例如癌症並且特別是實體惡性增生疾病或者造血系統惡性增生疾病中的用途。優選地，使用如PCT申請PCT/EP2005/008470(該申請通過引用而合併入本文)中所z^開的IL-17結合分子，包括含有至少一個抗原結合位點的IL-17結合分子，其包含具有至少一個免疫球蛋白重鏈可變區(VH)的抗原結合位點，該可變區含有依次的高變區CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等價物，所述CDR1具有SEQIDNO:1(N-Y-W-M-N)的胺基酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2(A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G)的"^酸序列，所述CDR3具有SEQIDNO:3(D-Y匿Y誦D-I-L-T-D-Y國Y-I咖H-Y畫W-Y-F畫D-L)的^J^絲列。在優選的實施方案中，IL-17結合分子包含至少一個免疫球蛋白輕鏈可變區(VO，該可變區含有依次的高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等價物，所述的CDRl，具有SEQIDNO:4(R-A畫S畫Q-S畫V-S-S畫S畫Y-L-A)的^J^紗列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5(G-A-S-S-R-A-T)的^J^酸序列，以及所述的CDR3，具有SEQIDNO:6(Q一Q-Y畫G-S-S-P畫C-T)的^J^紗列。在另一個優選的實施方案中，IL-17結合分子含有包含至少一個免疫球蛋白重鏈可變區(VH)的抗原結合位點，該可變區含有依次的高變區CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等價物，所述的CDRl-x具有SEQIDNO:11(G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N)的胺基酸序列，所述CDR2畫x具有SEQIDNO:12(A畫I-N-Q-D畫G-S誦E曙K隱Y曙Y)的^^絲列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13(C畫V-R-D-Y-Y-D-I國L-T-D-Y陽Y-I畫H-Y-W國Y-F-D國L-W-G)的^J^餅列。另夕卜，在優選的實施方案中，IL-17結合分子含有重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VO兩者；所述IL-17結合分子含有至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點含有a)免疫球蛋白重鏈可變區(Vu)，其含有依次的高變區CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等價物，所述CDRl具有SEQIDNO:l的M酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的M絲列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；b)免疫球蛋白輕鏈可變區(ViJ，其含有依次的高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等價物，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的絲酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的M酸序列。而且，IL-17結合分子也可以含有重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VO兩者；所述IL-17結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點含有a)免疫球蛋白重鏈可變區(VH)，其含有依次的高變區CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等價物，所述CDRl-x具有SEQIDNO:ll的M酸序列，所述CDR2-x具有SEQIDNO:12的^J^酸序列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13的b)免疫球蛋白輕鏈可變區(VO，其含有依次的高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等價物，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的^J^酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M睃亭列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的M酸序列。除非另有說明，本文所公開的任何的多肽鏈為具有以N末端開始，並終於C末端的M酸序列。當抗原結合位點含有VH和VL結構域兩者時，這些結構域可以位於相同的多肽分子上，或者優選地，每個結構域可以各自位於不同的鏈上，VH結構域是免疫球蛋白重鏈或者其片段的一部分，並且VL結構域M疫球蛋白輕鏈或者其片段的一部分。"IL-17結合分子"是指任何單獨地或者與其它分子結合地能夠與IL-17抗原結合的分子。結合反應可以通過標準的方法(定性試驗)而被證明，該標準方法包括例如用於確定IL-17與其受體結合所受到的抑制的結合試驗、竟爭試驗或生物試驗，或者參照陰性對照測試的任何類型的結合檢測，在該陰性對照測試中使用屬於相同的同種型但是具有無關特異性的抗體，例如抗CD25抗體。抗原結合分子的實例包括由B細胞或者雜交瘤產生的抗體和嵌合的、CDR-嫁接的或者人的抗體，或者它們的任何片段，例如F(ab，)2和Fab片段，以及單鏈或者單結構域抗體。單鏈抗體由通過肽接頭而共價地連接的抗體的重鏈和輕鏈可變區組成，該肽接頭通常由10至30個胺基酸，優選由15至25個胺基酸組成。因此，這樣的結構不包含重鏈和輕鏈的恆定部分，並且小的肽間隔區被認為將比完全的恆定部分具有較小的抗原性。"嵌合抗體，，指在該抗體中重鏈或者輕鏈或者兩者的恆定區是人源的，而重鏈和輕鏈兩者的可變區為非人(例如小鼠)源的，或者是人源的但卻衍生自不同的人抗體。"CDR-嫁接的抗體"指這樣的抗體，其中高變區(CDR)衍生自供體抗體，例如非人(例如小鼠)抗體或者不同的人抗體，而免疫球蛋白其它部分(例如恆定區和可變區的高度保守的部分，即構架區)的全部或者基本上全部衍生自受體抗體，例如人源的抗體。然而，CDR-嫁接的抗體在構架區可以含有供體序列的少量胺基酸，例如在鄰接高變區的構架區的部分中含有。"人抗體，，指這樣的抗體，其中重鏈和輕鏈兩者的恆定區^可變區都是人源的，或者基本上與人源的序列相同，但不必來自相同的抗體，並且包括由小鼠產生的抗體，其中在該小鼠中小鼠的免疫球蛋白可變區和恆定區部分的基因已被它們的人類對應物所置換，例如見EP0546073Bl、USP5545806、USP5569825、USP5625126、USP5633425、USP5661016、USP5770429、EP0438474Bl和EP0463151Bl中的一般術語中的描述。特別優選地本發明IL-17結合分子是人抗體，特別是在PCT/EP2005/008470的實施例1和2中所公開的AIN457抗體。因此，在優選的嵌合抗體中，重鏈和輕鏈兩者的可變區是人源的，例如AIN457抗體的那些，其顯示在SEQIDNO:10(-輕鏈可變區，即SEQIDNO:10的氮基酸1至109)和SEQIDNO:8(-重鏈可變區，即SEQIDNO:8的氣基酸1至127)中。恆定區結構域優選也包含合適的人恆定區結構域，例如在"SequencesofProteinsofImmunologicalInterest",KabatE.A.等人，USDepartmentofHealthandHumanServices,PublicHealthService，NationalInstituteofHealth中公開的。高變區可以聯^f壬何類型的構架區，但是優選人源的構架區。合適的構架區公開在KabatE.A.等人的同上文獻中。優選的重鏈構架區是人重鏈構架區，例如AIN457抗體的重鏈構架區。其由依次的例如FR1區(SEQIDNO:8的胺基酸1至30)，FR2區(SEQIDNO:8的胺基酸36至49),FR3區(SEQIDNO:8的#^酸67至98)和FR4區(SEQIDNO:8的胺基酸117至127)組成。考慮到由X射線分析確定的AIN457抗體的高變區，另一個優選的重鏈構架區由依次的FRl-x區(SEQIDNO:8的胺基酸1至25)，FR2-x區(SEQIDNO:8的^J^酸36至49)，FR3-x區(SEQIDNO:8的胺基酸61至95)和FR4區(SEQIDNO:8的胺基酸119至127)組成。相似地，輕鏈構架區由依次的FR1，區(SEQIDNO:10的胺基酸1至23),FR2，區(SEQIDNO:10的^&酸36至50)，FR3，區(SEQIDNO:10的胺基酸58至89)和FR4，區(SEQIDNO:10的胺基酸99至109)組成。根據本發明，IL-17結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包含具有與SEQIDNO:8中所示起始於第1位胺基酸並結束於第127位胺基酸的序列基;M目同的M酸序列的第一結構域，或者包含如上公開的第一結構域以及具有與SEQIDNO:10中所示起始於第1位胺基酸並結束於第109位胺基酸的序列基體相同的M酸序列的第二結構域。產生的抗在所有人類中發現的天然蛋白質的單克隆抗體典型地是在非人系統，例如小鼠中開發的，並且就此而言典型地是非人蛋白質。作為此的直接結果，通過雜交瘤所產生的異種抗體(xenogenicantibody)當施用給人類時將引起主要是由異種免疫球蛋白的恆定區介導的不良免M應。這顯然限制了這種抗體的使用，因為其不能被長時間施用。因此，特別優選使用當給予給人類時，不可能引起實質上的異源反應(allogenicresponse)的單鏈、單結構域、嵌合、CDR-嫁接的抗體或者特別是人抗體。考慮到前述內容，本發明更優選的IL-17結合分子選自人抗IL-17抗體，其包含至少a)免疫球蛋白重鏈或其片段，含有(i)含有依次的高變區CDRl、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等價物的可變區，以及(ii)人重鏈的恆定部分或者其片段；所述CDR1具有SEQIDNO:l的^J^酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的M酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；和b)免疫球蛋白輕鏈或者其片段，含有(i)含有依次的高變區，任選地以及CDR1，、CDR2，和CDR3，高變區或其直接的CDR，等價物的可變區，和(ii)人輕鏈的恆定部分或者其片段，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的^Jl紗列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的"tj^酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的作為備選，根據本發明的IL-17結合分子可以選自含有抗原結合位點的單鏈結合分子，該抗原結合位點含有a)含有依次的高變區CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等價物的第一結構域，所述CDR1具有SEQIDNO:l的胺基酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的^J^酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^^酸序列；和b)含有高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或其直接的CDR，等價物的第二結構域，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的M酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列；和c)肽接頭，其或者與第一結構域的N末端和第二結構域的C末端結合，或者與第一結構域的C末端和第二結構域的N末端結合。如人們所熟知，^酸序列的較小改變，例如一個，少數或者甚至幾個胺基酸的缺失、添加或者替代可以導致具有基本上相同特性的原始蛋白質的等位形式。因此，術語"其直接的CDR等價物"指包含依次的高變區CDRlj、CDR2i和CDR3i(代替CDR1、CDR2和CDR3)的IL-17結合分子，其中(i)高變區CDRlj與SEQIDNO:1所顯示的高變區CDR1存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(ii)高變區CDR2i與SEQIDNO:2所顯示的高變區CDR2存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(Hi)高變區CDR3j與SEQIDNO:3所顯示的高變區CDR3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的氛基酸；(iv)這樣的包含依次的高變區CDRlj、CDR2j和CDR3i的分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(-30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。相似地，術語"其直接的CDR-x等價物"指包含依次的高變區CDRlrx、CDR2「x和CDR3廣x(代替CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x)的IL-17結合分子，其中(i)高變區CDRlj-x與SEQIDNO:11所顯示的高變區CDRl-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(ii)高變區CDR2rX與SEQIDNO:12所顯示的高變區CDR2-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(iii)高變區CDR3廣x與SEQIDNO:13所顯示的高變區CDR3-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(iv)這樣的包含依次的高變區CDRli-x、CDR2rx和CDR3廣x的分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。相似地，術語"其直接的CDR，等價物"指包含依次的高變區CDR1VCDR2，i和CDR3，i的結構域，其中(i)高變區CDRl、與SEQIDNO:4所顯示的高變區CDR1，存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的氛基酸；(ii)高變區CDR2、與SEQIDNO:5所顯示的高變區CDR2，存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；(iii)高變區CDR3、與SEQIDNO:6所顯示的高變區CDR3，存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的氮基酸，更優選存在l個不同的氛基酸；(iv)這樣的包含依次的高變區CDRl，i、CDR2、和CDR3、的分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。作為備選，根據本發明的IL-17結合分子可以是包含至少一個抗原結合位點的IL-17結合分子，該抗原結合位點含有至少一個免疫球蛋白重鏈可交區(Vh),其含有依次的a)高變區CDRl(SEQIDNO:1)，CDR2(SEQIDNO:2)和CDR3(SEQIDNO:3);或者b)高變區CDRlj、CDR2i、CDR3i,所述高變區CDRli與SEQIDNO:1所顯示的高變區CDRl存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的M酸，更優選存在1個不同的U酸，所述高變區CDR2i與SEQIDNO:2顯示的高變區CDR2存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的M酸，更優選存在1個不同的M酸，以及所述高變區CDR3i與SEQIDNO:3顯示的高變區CDR3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；並且，包含依次的高變區CDRlx、CDR2x和CDR3x的所述IL-17結合分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。相似地，根據本發明的IL-17結合分子可以是包含至少一個抗原結合位點的IL-17結合分子，該抗原結合位點含有至少一個免疫球蛋白重鏈可交區(Vh)，其含有依次的a)高變區CDRl-x(SEQIDNO:11)、CDR2-x(SEQIDNO:12)和CDR3-x(SEQIDNO:13);或者b)高變區CDRl廣x、CDR2廣x、CDR3廣x,所述高變區CDRl廣x與SEQIDNO:11所顯示的高變區CDRl-x存在3個不同的M酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的M酸，所述高變區CDR2rx與SEQIDNO:12所顯示的高變區CDR2-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的"^酸，以及所述高變區CDR3廣x與SEQIDNO:13所顯示的高變區CDR3-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；並且，包含依次的高變區CDRlrx、CDR2rx和CDR3rx的所述IL-17結合分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。相似地，根據本發明的IL-17結合分子可以是包含至少一個抗原結合位點的IL-17結合分子，該抗原結合位點含有至少一個免疫球蛋白輕鏈可變區(VU，其含有依次的a)高變區CDR，l(SEQIDNO:4),CDR'2(SEQIDNO:5)和CDR，3(SEQIDNO:6);或者b)高變區CDRl，i、CDR2VCDR3，i，所述高變區CDR，lj與SEQIDNO:4所顯示的高變區CDR，1存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸，所述高變區CDR，2i與SEQIDNO:5所顯示的高變區CDR'2存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸，以及所述高變區CDR，3j與SEQIDNO:6所顯示的高變區CDR，3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；並且，包含依次的高變區CDR，li、CDR，2j和CDR，3i的所述IL-17結合分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。作為備選，根據本發明的IL-17結合分子可以是包含重鏈可變區(vh)和輕鏈可變區(VO的IL-17結合分子，且所述的IL-17結合分子含有至少一個抗原結合位點，其含有a)含有依次的高變區CDR1(SEQIDNO:1)、CDR2(SEQIDNO:2)和CDR3(SEQIDNO:3)的免疫球蛋白重鏈可變區(Vh);以及含有依次的高變區CDRl，(SEQIDNO:4)、CDR2，(SEQIDNO:5)和CDR3，(SEQIDNO:6)的免疫球蛋白輕鏈可變區(vl);或者b)含有依次的高變區CDRlj、CDR2j、CDR3j的免疫球蛋白重鏈可變區(vh)，所述高變區CDRlj與SEQIDNO:1所顯示的高變區CDR1存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的胺基酸，所述高變區CDR2j與SEQIDNO:2所顯示的高變區CDR2存在3個不同的胺基酸,優選存在2個不同的M酸，更優選存在1個不同的M酸，以及所述高變區CDR3i與SEQIDNO:3所顯示的高變區CDR3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的胺基酸；以及，含有依次的高變區CDR1VCDR2VCDR3、的免疫球蛋白輕鏈可變區(VL)，所述高變區CDR，li與SEQIDNO:4所顯示的高變區CDR，1存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的胺基酸，所述高變區CDR，2j與SEQIDNO:5所顯示的高變區CDR，2存在3個不同的氛基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸，以及所述高變區CDR，3j與SEQIDNO:6所顯示的高變區CDR，3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；並且b)中限定的所述包4"農次的高變區CDRlj、CDR2"CDR3"CDR，lj、CDR，2i和CDR，3i的IL-17結合分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量。作為備選，根據本發明的IL-17結合分子可以是包含重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VL)兩者的IL-17結合分子，且所述的IL-17結合分子含有至少一個抗原結合位點，其含有a)含有依次的高變區CDRl-x(SEQIDNO:11)、CDR2-x(SEQIDNO:12)和CDR3-x(SEQIDNO:13)的免疫球蛋白重鏈可變區(VH);以及含有依次的高變區CDRl，(SEQIDNO:4)、CDR2，(SEQIDNO:5)和CDR3，(SEQIDNO:6)的免疫球蛋白輕鏈可變區(VO;或者b)含有依次的高變區CDRl廣x、CDR2rx和CDR3rx的免疫球蛋白重鏈可變區(Vn)，所述高變區CDRlrx與SEQIDNO:11所顯示的高變區CDRl-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的M酸，更優選存在l個不同的Jl^酸，所述高變區CDR2廣x與SEQIDNO:12所顯示的高變區CDR2-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的胺基酸，以及所述高變區CDR3rx與SEQIDNO:13所顯示的高變區CDR3-x存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸；和含有依次的高變區CDR1VCDR2VCDR3，j的免疫球蛋白輕鏈可變區(VO，所述高變區CDR，li與SEQIDNO:4所顯示的高變區CDR，1存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在1個不同的M酸，所述高變區CDR，2j與SEQIDNO:5所顯示的高變區CDR，2存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的胺基酸，以及所述高變區CDR，3i與SEQIDNO:6所顯示的高變區CDR'3存在3個不同的胺基酸，優選存在2個不同的胺基酸，更優選存在l個不同的氛基酸；並且b)中限定的包含依次的高變區CDRli、CDR2i、CDR3j、CDR，lj、CDR，2i和CDR，3i的所述IL-17結合分子能夠以50nM濃度、優選20nM濃度，更優選10nM濃度，更優選5nM濃度抑制50%的lnM(=30ng/ml)人IL-17的活性，所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進4於測量。可以使用多種檢測方法方便地測試對IL-17與其受體的結合的抑制，這些方法包括例如PCT/EP2005/008470中所公開的方法。術語"相同的程度，，指在統計學基礎上參考分子和等價物分子在此處提及的方法之一中表現出基4^目同的IL-17抑制活性。例如，就人IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而言，本發明的IL-17結合分子典型地對人IL-17的抑制作用具有如下IC50S，當如PCT7EP2005/008470中實施例1所述進行檢測時，該ICsos在對應參考分子的IC50的+Ax5的範圍內，即，低於10nM，更優選地9、8、7、6、5、4、3或2nM,並且優選基本上相同。作為備選，使用的檢測方法可以是通過可溶的IL-17受體(例如實施例1的人IL-17R/Fc構建體)和本發明的IL-17結合分子進行的IL-17結合的竟爭抑制試驗。最優選，人IL-17抗體包含至少a)—條重鏈，其包含具有與SEQIDNO:8所示起始於第1位的胺基酸並終止於第127位胺基酸的序列基本上相同的^酸序列的可變區和人重鏈的恆定部分；和b)—條輕鏈，其包含具有與SEQIDNO:10所示起始於第1位M酸並終止於第109位胺基酸的序列基本上相同的胺基酸序列的可變區和人輕鏈的恆定部分。人重鏈的恆定部分可以是"、Y2、Y3、Y4、P、W、ct2、S或e型，優選y型，更優選n型，而人輕鏈的恆定部分可以是K或X型(其包括^、h和^3亞型)，但是優選K型。所有這些恆定部分的M酸序列在Kabat等人的文獻(同上引文)中給出。本發明結合分子的綴合物，例如酶或者毒素或者放射性同位素綴合物也包含在本發明的範圍中。如果本文沒有其它說明，"多肽"包括任何含有通過肽鍵彼此連接的胺基酸的肽或者蛋白質，其具有從N末端起始並終止於C末端的氨基#列。優選地，本發明的多肽是單克隆抗體，更優選是嵌合(也稱為V-嫁接)或者人源化(也稱為CDR-嫁接)的單克隆抗體，最優選例如通過實施例1中例舉的技術而可得到的完全人抗體。人源化的(CDR-皿)或者完全人的單克隆抗體可以進一步包含或者不包含《1入受體抗體的構架區(FR)中的突變。本文所使用的多肽的功能衍生物包括具有與本發明多肽一樣的定性生物學活性的分子，即具有結合人IL-17的能力。功能衍生物包含根據本發明的多肽的片段和肽類似物。片段包含根據本發明的多肽(例如特定序列)的序列中的區段。術語"衍生物"用於定義根據本發明的多肽(例如特定序列)的M酸序列變體和共價修飾物。根據本發明的多肽的功能衍生物，例如特定序列的功能衍生物，例如輕鏈和重鏈的高變區的功能衍生物，與根據本發明的多肽的M酸序列(例如特定序列)優選具有至少大約65%，更優選至少大約75%,甚至更優選至少大約85%,最優選至少大約95、96、97、98、99%全序列同源性，並且基本上保留結合人IL-17的能力，或者例如中和IL-17誘導的人皮膚成纖維細胞的IL-6生產的能力。術語"共價修飾"包括使用有機的蛋白質性或非蛋白質性衍生劑對根據本發明的多肽(例如特定序列)或其片段的修飾；融合到異源多肽序列，以及翻譯後修飾。共價修飾的多肽(例如特定序列)仍然能夠結合人IL-17或者能夠例如通過交聯而中和IL-17誘導的人皮膚成纖維細胞的IL-6產生。共價修飾常規通過用能夠與選定的側鏈或者末端殘基反應的有機衍生劑與耙胺基酸殘基反應而引入，或者通過利用在選定的重組宿主細胞中發揮功能的翻譯後修飾機制而引入。某些翻譯後修飾是重組宿主細胞對表達的多肽起作用的結果。穀氨醯胺醯和天冬醯胺醯殘基通常翻譯後脫醯胺為對應的穀氨醯殘基和天冬氨醯殘基。作為備選，這些殘基可以在溫和的酸性條件下脫醯胺。其它的翻譯後修飾包括脯氨酸和賴氨酸的羥基化，絲氨醯、酪氨酸或者蘇氨醯殘基的羥基磷酸化，賴氨酸、精氨酸和組氨酸側鏈的a氨基的曱基4匕，參見例如T.E.Crdghton，Proteins:StructureandMolecularProperties,W.H.Freeman&Co.,SanFrancisco,pp.79-86(1983)。共價修飾例如包括含有根據本發明的多肽(例如特定序列)的融合蛋白及其M酸序列變體，例如免疫黏附素，和與異源信號序列的N端融合。涉及天然多肽和其功能衍生物的"同源性，，在本文定義為在比對序列並且為了獲得最大的同源性百分比而在必要時引入空位之後，以及在不將任何的保守替代考慮為序列同一性的一部分的情況下，候選序列中與對應天然多肽的殘勤目同的胺基酸殘基的百分數。N-或C-末端的延伸以及插入均不應理解為降^f氐同一性或者同源性。比對的方法和電腦程式是人們所熟知的。"氮基酸，，指所有天然發生的L-oc-胺基酸，例如並包含D—^!L基酸。採用熟知的單字母或者三字母名稱來標識這些氛基酸。術語"^J^酸序列變體"指與本發明的多肽(例如特定序列)比較在胺基酸序列中具有一些差異的分子。本發明的多肽(例如特定序列)的"t基酸序列變體仍然能夠結合人IL-17,或者能夠例如中和IL-17誘導的人皮膚成纖維細胞的IL-6產生。替代變體指該變體在本發明多肽(例如特定序列)中具有至少一個胺基酸殘基被除去並在相同位置上插入了不同的^J^酸。這些替代可以是單一的，其中分子中僅僅一個^J^酸被替代，或者替代可以是多重的，其中在同一個分子中替代兩個或者更多個胺基酸。插入變體指該變體在本發明多肽(例如特定序列)中於緊鄰特定位置的胺基酸處插入了一個或多個胺基酸。緊鄰某個胺基酸指與該胺基酸的a-羧基或a-氨基官能團連接。缺失變體指變體在本發明多肽(例如特定序列)中具有一個或多個M酸淨皮除去。通常，缺失變體將在分子的特定區域中缺失一個或兩個氛基酸。所需要的抗體可以在細胞培養物中或者在轉基因動物中生產。合適的轉基因動物可以根據標準的方法獲得，該方法包括將放置在合適的調控序列下的第一和第二DNA構建體微注射入卵，將如此製備的卵轉移到合適的假孕雌性動物中並選擇表達所需要抗體的後代。當抗體鏈在細胞培養物中生產時，必須首先將這些DNA構建體插入到單個表達載體中或者插入到兩個分開的但是相容的表達載體中，後者可能是優選的。因此，本發明還提供能夠在原核細胞系或者真核細胞系中複製的表達載體，其包含至少一個上述的DNA構建體。然後將含有DNA構建體的各表達載體轉移入合適的宿主生物中。當DNA構建體被分開地插入到兩個表達載體中時，其可以被分開轉移(即每個細胞一種類型的載體)或者共轉移，後者可能是優選的。合適的宿主生物可以是細菌、酵母或者哺乳動物細胞系，後者是優選的。更優選地，哺乳動物細胞系是'淋巴起源的，例如骨髓瘤、雜交瘤或者正常的永生化B細胞，其適宜地不表達任何內源抗體重鏈或者輕鏈。為了在哺乳動物細胞中表達IL-17結合分子，優選將IL-n結合分子編碼序列整合入宿主細胞DNA的允許或者有利於高水平表達IL-17結合分子的基因座中。在這樣的有利基因座中整合了IL-17結合分子的編碼序列的細胞可以基於其表達的IL-17結合分子的水平進行鑑定和篩選。可以使用任何合適的可選擇標記制M有IL-17結合分子編碼序列的宿主細胞；例如，可以使用dhfr基因/氨甲蝶呤或者等價選擇系統。可用於表達本發明的IL-17結合分子的備選系統包括基於GS的擴增/選擇系統，例如那些公開在EP0256055B、EP0323997B和歐洲專利申請89303964.4中的系統。為了本發明的目的，如果抗體能夠與AIN457抗體以基本上相同的程度抑制IL-17與其受體的結合，那麼該抗體"能夠如AIN457—樣抑制IL-17的結合"，其中"相同的程度"具有如上定義的含義。AIN457抗體具有比在先報導的抗IL-17抗體，特別是任何抗人IL-17抗體高的對IL-17的結合親和力。因此，AIN457結合IL-17的解離平衡常數KD大約為0.188±0.036nM(由BIAcore測定，例如在PCR申請PCT/EP2005/008470中所乂>開的)。此高結合親和性4吏得AIN457抗體特別適合於治療應用。在本發明中，術語"治療"指預防性或防止性治療以及治癒性或疾病改善性治療，包括治療有感染疾病風險的患者或者懷疑已經感染疾病的患者，以及治療患病的或者已經4皮診斷為罹患疾病或者醫學狀況的患者，並且包括抑制臨床復發。如上定義的對IL-17具有結合特異性的IL-17結合分子，特別是能夠抑制IL-17結合其受體的抗體；以及能夠以50nM的濃度，優選20nM的濃度，更優選10nM的濃度，更優選5nM的濃度抑制50%的InM(=30ng/ml)人IL-17活性的IL-17抗體(所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產而進行測量)，在本文中稱為本發明的抗體。優選地，本發明的抗體是人抗體，最優選AIN457抗體或者其直接等價物。本發明抗體的藥理學活性可以在標準測試方法，例如以下文獻中公開的方法中進行證明^/",/《乂4'f舉紐應^/I-27汆#遂々介#6j^,時IL-6在原代人(皮膚)成纖維細胞中的生產是IL-17依賴性的(HwangSY等人，(2004)ArthritisResTher;6:R120畫128。簡言之，在多種濃度的本發明抗體或者具有Fc部分的人IL-17受體存在下，採用重組IL-17刺激人皮膚成纖維細胞。嵌合抗CD25抗體Simulect(巴利昔單抗(basiliximab))被用作陰性對照。在刺激16小時之後取上清，並通過ELISA檢測IL-6。當如上檢測時，本發明抗體典型地具有約為50nM或者更小(例如大約0.01至大約50nM)的抑制IL-6生產(在lnM人IL-17存在的情況下)的IC5o,即所述的抑制活性就hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞細胞中誘導的IL-6產生而進行測量。優選地，針對如上定義的對IL-6產生的抑制，本發明抗體具有大約20nM或者更小，更優選大約10nM或者更小，更優選大約5nM或者更小，更優選大約2nM或者更小，更優選大約lnM或者更小的IC50。如在上述檢測方法中指出的，本發明的抗體有力地阻斷IL-7的作用。因此，本發明的抗體具有如下的藥物用途本發明的抗體可以用於預防和治療IL-17介導的疾病或者醫學狀況，例如抑制實體或者造血系統的惡性增生性疾病的t艮。實體惡性疾病可以包括惡性肺瘤疾病，不管該腫瘤(或者轉移)定位在何處。優選地，惡性腫瘤疾病是乳腺癌、泌尿生殖系統癌症(genitourinarycancerJ、肺癌、胃腸道癌症例如結腸直腸腫瘤或泌尿生殖系統腫瘤，特別是前列腺癌或胃腸道間質瘤(GIST)，表皮樣癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、頭頸癌，例如口癌或喉癌、膀胱癌或更廣義地腎、腦或胃癌，肺腫瘤，特別是非小細胞肺腫瘤。造血系統的惡性疾病("液體瘤")包括例如淋巴瘤、白血病，特別是那些表達c-kit、KDR、Flt-l或Flt-3的白血病、骨髓瘤或者淋巴惡性腫瘤，還有脾臟的癌症和淋巴結的癌症。這些B細胞相關癌症的更具體的實例包括例如高、中和低級淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤，例如與黏膜相關^^巴組織B細胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，蕈樣肉芽腫病、塞澤裡症候群、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginalzonelymphoma)，瀰漫型大細胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤和T細胞、淋巴瘤)和白血病(包含繼發性白血病，H性、淋巴細胞白血病，例如B細胞白血病(CD5十B淋巴細胞)，髓性白血病，例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病，淋巴細胞白血病，例如急性淋巴細胞白血病和骨髓異常增長(myelodysplasia))，多發性骨髓瘤，例如漿細胞惡性腫瘤和其它造血系統和/或B細胞或T細胞相關的癌症。也包含其它逸血細胞(包含多形核白細胞，例如嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞和單核細胞、樹突細胞、血小板、紅細胞和天然殺傷細胞)的癌症。B細胞癌症的起源如下邊緣區B細胞淋巴瘤起源自邊緣區中的記憶B細胞，濾泡型淋巴瘤和瀰漫型大B細胞性淋巴瘤起源自生發中心明區的中心細胞，多發性骨髓瘤起源自漿細胞，慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞白血病起源自Bl細胞(CD5+),套細胞淋巴瘤起源自套區(mantlezone)的幼稚B細胞，伯基特淋巴瘤起源自生發中心暗區的中心母細胞。對於這些適應症，合適的劑量當然將根據例如待使用的具體的本發明抗體、宿主、施用的方式和正在治療的病症的性質和嚴重性而改變。然而，在預防4吏用中，通常顯示在大約0.05mg/kg體重到大約20mg/kg體重或者10mg/kg體重的劑量，更通常大約0.1mg/kg體重到大約5mg/kg體重的劑量可獲得滿意結果。用於預防用途的給藥頻率正常為大約每周一次至大約每3月一次，更通常是大約每2周一次至大約每10周一次，例如每4至8周一次。本發明的抗體可以方便地由胃腸外、靜脈內(例如給藥到肘前靜脈或者其它外周靜脈)、肌內或者皮下施用。預防治療典型地包含每月施用本發明的抗體一次，至每2至3個月施用一次，或者更少的頻率。本發明的抗體可以作為唯一的活性成分施用或者與例如佐劑聯合施用，或者聯合其它藥物(例如用於治療、預防、緩解和/或治癒癌症的藥物，例如用於治療或者預防上述提及的疾病的藥物)施用。例如，本發明的抗體可以聯合化療劑使用。可以與本發明的抗體一起施用的化療劑包括(但不限於)抗生素衍生物(例如阿黴素(羥基柔紅黴素(adriamycin))，博來黴素，柔紅黴素(dau離ubicin)和放線菌素D(dactinomycin));抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen));抗代謝物(例如氟尿嘧咬(fluorouracil)、5-FU、氨曱蝶呤、氟尿普(floxuridine)、幹擾素ot畫2b、穀氨酸、普卡黴素(plicamycin)、巰基噤呤(mercaptopurine)和6-硫鳥嘌呤)；細胞毒性劑(例如卡莫司汀(carmustine)、BCNU、羅氮芥(lomustine)、CCNU、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、環磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、羥基脲、甲基千肼(procarbazine)、絲裂黴素、白消安、順鉑和石克酸長春新鹼(vincristinesulfate));激素(例如甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、雄氮齊碌酸鈉(estramustinephosphatesodium)、炔雌醇(ethinylestradiol)、雌二醇、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲睪酮(methyltestosterone)、己烯雌酚二磷酸脂氫鈉(diethylstilbestroldiphosphate)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)和睪內酉旨(testolactone));氮芥矛汙生物(例:A口mephalen、chorambucil、恩比興(mechlorethamine)(氮芥)和噻替哌(thiotepa));類固醇和聯合(例如倍他米+》砩酸鈉(bethamethasonesodiumphosphate));和其它(例:ftp，dicarbazine、天冬醯胺酶、曼託坦(mitotane)、硫酸長春新鹼、硫酸長vinblastinesulfate)、依託泊苦(etoposide)，拓4卜替康(Topotecan)，5國氟尿嘧啶，紫杉醇(paclitaxel)(他克唑)、順鉑、阿糖胞苷(Cytarabine)和IFN畫Y，4尹立替康(irinotecan)(寸尹立替康(Camptosar)、CPT-11),依立替康類似物，吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR⑧)和奧沙利鉑(oxaliplatin)、異環磷醯胺(ifosamide)和亞硝基脲(nitosourea)4匕合物)。在特定的實施方案中，本發明的抗體可以聯合一種或者多種用於治療、預防、緩解和/或治癒癌症的化療劑或者其它治療劑施用，所述化療劑或者其它治療劑包括，但不限於表l中的一種或者多種活性劑。表l:81C6(抗生腱蛋白單克隆抗體)，2-氯脫氧腺苷，A007(4-4'-二羥二苯甲酮國2，4-二硝基苯腙)，阿巴瑞克(Abarelix)(Abarelix-Depot-M，PPI國149，R-3827);阿比特龍醋酸鹽(Abirateroneacetate)(CB畫7598,CB畫7630)，ABT627(ET-1抑制劑)，ABX-EGF(抗EGFrMAb)，Acetyldinaline(CI-994,GOE-5549,GOR-5549,PD-130636),AG-2034(AG-2024，AG-2032，GARFT[甘氨醯胺核苷酸轉曱醯基酶抑制劑)，阿拉諾新(Alanosine)，阿地白介素(Aldesleukin)(IL國2，Proleukin)，Alemtuuumab(Campath),阿利維A酸(Alitretinoin)(Panreting，LGN-1057),別嘌醇(Allopurinol)(Aloprim,Zyloprim),六甲密胺(Altretamine)(Hexalen,hexamethylmelamine,Hexastat⑧)，阿米斯丁(Amifostine)(Ethyol),氨基喜樹鹼(9-AC，9-氨基喜樹鹼，NSC603071)，氨魯米特(Aminoglutethimide)(Cytadren),氨基乙醯丙酸(Aminolevulinicacid)(Levulan，Kerastick)，氨基蝶呤(Aminopterin)，胺苯吖咬(Amsacrine)，阿那曲峻(Anastrozole)(Arimidex),血管他丁(Angiostatin)，安那黴素(Annamycin)(AR-522,安那黴素LF，Aronex),抗獨特型治療(BsAb)，抗CD19/CD3MAb(抗CD19/CD3scFv，抗NHLMAb)，APC-8015(Provenge,樹突細胞治療)，Aplidine(Aplidin,Aplidina⑧)，阿糖鳥普(Arabinosylguanine)(Ara-G,GW506U78,Nelzarabine，化合物506U78),三氧化二砷(Arsenictrioxide)(Trisenox,ATO,Atrivex)，阿伏瑞林(Avorelin)(美替瑞林(Meterelin)，MF陽6001，EP-23卯4),B43-金雀黃素(Genistein)(抗CD19Ab/金雀黃素綴合物)，B43-PAP(抗CD19Ab/商路抗病毒蛋白綴合物)，B7抗體^^合物，BAY43-9006(Raf激酶抑制劑)，BBR3464，Betathine(Beta-LT)，Avastin(貝伐單抗(Bevacizumab),抗VEGF單克隆抗體，rhuMAb畫VEGF)，Sutent(蘋果酸舒尼替尼(simitinibmalate))，Nexavar(索拉非尼曱苯碌酸鹽(sorafenibtosylate))，RAD001(依維莫司(everolimus))，貝沙羅汀(Bexarotene)(Targretin,LGD1069),BIBH-l(抗FAPMAb),BIBX-1382,Biclutamide(卡索地司(Casodex)),比立考達二檸檬酸鹽(Biricodardicitrate)(Incel,IncelMDR抑制劑)，博來黴素(Blenoxane⑧)，BLP-25(MUC畫l肽)，BLyS拮抗劑，BMS-214662(BMS-192331，BMS-193269,BMS-206635)，BNP-1350(BNPI-llOO，Karenitecins)，原吟啉硼酸鹽化合物(BoronatedProtoporphyrinCompound)(PDIT，光動力免疫治療)，莒蘚抑素1(Bryostatin-l)(Bryostatin，BMY-45618，NSC國339555)，布地奈德(Budesonide)(Rhinocort),白消安(Busulfex,Myleran),C225(IMC畫225，EGFR抑制劑，抗EGFrMAb，Erbitux(西妥昔單抗(Cetuximab))，C242-DM1(huC242-DMl)，卡麥角林(Cabergoline)(Dostinex)，卡培他濱(Capecitabine)(Xeloda,多西氟尿咬(Doxifluridine)，口服5-FU)，Carbendazin(FB-642),卡賴(Carboplatin)(Paraplatin，CBDCA)，羧胺三唑(Carboxyamidotriazole)(NSC609974，CAI，L-651582),卡莫司汀(DTI015，BCNU,BiCNU，GliadelWafer)，CC49畫C基因治療，CEA-cide)(Labetuzumab,抗CEA單克隆抗體，hMN-14),CeaVac(MAb3Hl),塞來考昔(Celecoxib)(Celebrex),CEP-701(KT-5555),Cereport(Lobradimil，RMP畫7)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)(Leukeran),CHML(親細胞非均質分子脂質)，膽釣化醇(Cholecaliferol),CI-1033(Pan-erbBRTK抑制劑)，西侖吉肽(Cilengitide)(EMD-121974,整聯蛋白otvP3拮抗劑)，順鉑(Platino條，CDDP)，順鉑-腎上腺素凝膠(IntraDose，FocaCist),順鉑國月旨質體(SPI-077)，9-順維A酸(9-cisretinoicacid)(9-cRA),克拉曲濱(cladribine)(2國CdA,Leustatin),克羅拉濱(Clofarabine)(氯-氟-araA),鹽酸可樂定(ClonidineHydrochloride)(Duraclon),CMB-401(抗PEMMAb/刺孢黴素)，CMT-3(COL3,Metastat)，蟲草素(Cordycepin)，Cotara(chTNT-l/B，[1311-chTNT-l/B),CN-706,CP-358774(Tarceva,OSI畫774，EGFR抑制劑)，CP-609754，CPIL畫4-毒素(IL-4融合毒素)，CS-682,CT-2584(Apra,CT-2583,CT-2586,CT-3536),CTP-37(Avicine,hCG阻斷疫苗)，環磷醯胺(Cytoxan,Neosar,CTX)，阿糖胞苷(Cytosar-U⑥，ara-C，cytosinearabinoside),DepoCyt,D-檸檬油精(limonene)，DAB389-EGF(EGF融合毒素)，達卡巴喚(Dacarbazine)(DTIC),達克珠單抗(Daclizumab)(Zenapax),放線菌素D(Cosmegen),柔紅黴素(Daunorubicin,Cerubidine,柔紅黴素(DaunoXome⑧，Daunorubicin,Cerubidine),DeaVac(CEA抗獨特型疫苗)，地西他濱(Decitabine)(5-氮雜-2'-脫氧胞苷)，地氯普胺(Declopramide)(Oxi-104)，地尼白介素2(Denileukin礎itox)(Ontak),縮酚酸肽(Depsipeptide)(FR901228,FK228)，地塞米松(Dexamethasone)(Decadron)，右雷佐生(Dexrazoxane)(Zinecard),二乙基去甲精胺(Diethylnorspermine)(DENSPM)，己烯雌酚(Diethylstilbestrol)(DES)，二氫-5-氮雜胞苷，多西他賽(Docetaxel)(Taxotere，Taxane),甲磺酸多拉司瓊(Dolasetronmesylate)(Anzemet),多拉司他汀畫IO(Dolastatin-10)(DOLA-IO，NSC-376128)，阿黴素(Adriamycin⑧，Doxil,Rubex)，DPPE，DX畫8951f(DX-8951)，依達曲沙(Edatrexate)，EGF-P64k疫苗，Elliott氏B溶液@，EMD-121974,內皮他丁(Endostatin),恩尿嘧啶(Eniluracil)(776c85)，E09(EOl，E04，E068，EO70，E072),表柔比星(Epirubicin)(Ellence,EPI,4'表阿黴素)，依帕珠單抗(Epratuzumab)(Lymphocide,人源化抗CD22，HAT)，紅細胞生成素(EPO⑧，Epogen,Procrit),雌莫司汀(Emcyt),依他硝'峻(Etanidazole)(Radinyl),依託泊普磷酸鹽(Etopophos),依託泊苷(VP誦16，Vepesid),依西美坦(Exemestane)(Aromasin,Nikidess),Exetecanmesylate(DX-8951,DX-8951f)，依昔舒林(Exisulind)(SAAND，Aptosyn,cGMP-PDE2和5抑制劑)，F19(抗FAP單克隆抗體，碘化抗FAPMAb)，法倔唑(Fadrozole)(Afema,法倔峻鹽酸鹽，Arensin),Fenretinide(4HPR)，枸櫞酸芬太尼(Fentanylcitrate)(Actiq⑧)，非格司亭(Filgrastim)(Neupogen,G畫CSF),FK-317(FR畫157471，FR國70496)，Flavopiridol(HMR-1275),Fly3/flk2配體(Mobista)，Fluasterone，氟達拉濱(Fludarabine)(Fludara,FAMP)，氟[18F脫氧葡糖(Fludeoxyglucose)(F-18)，氟尿嘧咬(5-FU,Adrucil,Fluoroplex,Efudex),氟他胺(Flutamide〕(Eulexin),FMdC(KW-2331,MDL-101731),福美坦(Formestane)(Lentaron),福莫司汀(Fotemustine)(Nuphoran⑧，Mustophoran),FUDR(Floxuridine),氟維司群(Fulvestrant)(Faslodex),G3139(Genasense,GentaAnticode,Bcl畫2反義)，Gadoliniumtexaphyrin(莫特沙^4L(Motexafmgadolinium)，Gd-Tex,Xcytrin),加柔比星鹽酸鹽(Galarubicinhydrochloride)(DA-125),GBC-5卯，Gastrimmune(抗胃泌激素-17免疫原，抗gl7)，吉西他濱(Gemcitabine)(Gemto,Gemzar),Gentuzumab畫ozogamicin(Mylotarg),GL331,GloboH六糖(GloboH-KLH),Glufosfamideg(p國D醫葡糖基畫isofosfamidemustard,D19575,INN)，戈舍瑞林醋酸鹽(Goserelinacetate)(Zoladex),格拉司瓊(Granisetron)(Kytril),GVAX(GM-CSF基因治療)，Her-2/Neu疫苗，赫賽汀(Herceptin)(曲妥單抗(Trastuzumab)，抗HER-2單克隆抗體，抗EGFR-2MAb)，HSPPC-96(HSP癌症疫苗，gp96熱休克蛋白-肽複合物)，HulDIO(抗HLA-DRMAb，SMART1D10)，HumaLYM(抗CD20MAb)，氫化可的松(Hydrocortisone)，羥基脲(Hydrea⑧)，金絲桃素⑧(Hypericin)(VltRxyn)，1-131Lipidiol，Ibritumomab⑧tiuxetan(Zevalin),伊達比星(Idarubicin)(Idamycin,DMDR，IDA),異環磷醯胺(Ifosfamide)(IFEX)，甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate)(STI-571,Imatinib,Glivec,Gleevec,Abl酪氨酸激酶抑制劑)，INGN-101(p53基因治療/逆轉錄病毒)，INGN-201(p53基因治療/腺病毒)，幹擾素a(Alfaferone⑧，Alpha-IF)，幹擾素a2a(IntronA)，幹擾素Y(Y幹擾素，Gamma100，Y-IF)，白細胞介素-2(ProleiukinR)，茚託利辛(Intoplicine)(RP60475)，依立替康(Camptosar,CPT-11，Topotecin,CaptoCPT-l)，伊羅夫文(Irofulven)(MGI-114,Ivoful權,Acylfulvene類似物)，ISIS-2053(PKC-a反義)，ISIS-2503(Ras反義)，ISIS-3521(PKCoc反義)，ISIS-5132(K-ras/raf反義)，異維甲酸(Isotretinoin)(13-CRA，13-順維A酸，Accutane),酮康唑(Ketoconazole)(Nizoral),KRN國8602(MX,MY-5,NSC-619003,MX醫2)，L-778123(Ras抑制劑)，L國天冬醯胺酶(Elspar,Crastinin，Asparaginasemedac，Kidrolase⑧)，來氟洛米(Leflunomide)(SU國101，SU-0200)，來曲唑(Letrozole)(Femara)，亞葉酸(Leucovorin)(Leucovorin，Wellcovorin)，醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate)(Viadur,Lupron,Leuprogel,Eligard),Leuvectin(細胞轉染劑+IL-2基因，IL-2基因治療)，左旋咪唑(Levamisole)(Ergamisol)，利阿唑(Liarozole)(Liazal,Liazol，R-75251,R-85246,Ro畫85264)，Lmb-2免疫毒素(抗CD25重組免疫毒素，抗Tac(Fv)-PE38)，洛美曲索(Lometrexol)(T-64，T-904064)，羅氮芥(CCNU，CeeNU)，LY-335979,Lym-1(131-1LYM-l)，淋巴瘤疫苗(Genitope),甘露聚糖-MUC1疫苗，Marimastat⑧(BB-2516，TA-2516，MMP抑制劑)，MDX畫447(MDX-220,BAB-447,EMD-82633,H-447,抗EGFr/FcryRlr),恩比興(氮芥，HN2,Mustargen),醋酸甲地孕酮(Megace,Pallace),美法侖(Melphalan)(L-PAM，Alkeran,苯丙氨酸氮芥(Phenylalaninemustard)),巰基嘌呤(6誦巰嘌呤，6-MP)，美司鈉(Mesna)(Mesnex)，氨甲蝶呤(Methotrexate)(MTX,Mexate，Folex)，甲氧沙林(Methoxsalen)(Uvadex),2-曱猛雌二醇(2-ME，2-ME2)，甲基氫化潑尼松(Methylprednisolone)(Solumedrol)，甲睪酮(Android-10，Testred,Virilon),MGV，絲裂黴素C(Mitomycin,Mutamycin,MitoExtra),米託蒽敏(Mitoxantrone)(Novantrone，DHAD)，米妥莫單抗(Mitumomab)(BEC-2,EMD-60205),米伏布林羥乙基磺酸鹽(Mivobulinisethionate)(CI醫980)，MN-14(抗CEA免疫放療，131I-MN-14,188Re-MN-14)，莫特沙^4KMotexafmLutetium)(Lutrin，Optrin,Lu-Tex，得克薩菲啉鑥(lutetiumtexaphyrin)，Lucyn,Antrin),MPV畫2213ad(芬羅唑(Finrozole))，MS-209,Muc-1疫苗，NaPro紫杉醇，奈拉濱(Nelarabine)(化合物506，U78)，Neovastat(AE誦941，MMP抑制劑)，Neugene化合物(Oncomyc-NG，Resten-NG，myc反義)，尼魯米特(Nilutamide)(Nilandron),NovoMAb-G2scFv(NovoMAb-G2IgM)，06-節基鳥嘌呤(BG,Procept),醋酸奧曲肽(Octreotideacetate)(SandostatinLARDepot),Odansetron(奧丹西隆(Zofran)),Onconase(Ranpirnase)，OncoVAX-CL，OncoVAX曙CLJenner(GA畫733國2疫苗)，OncoVAX-P(OncoVAX畫PrPSA)，Onyx-015(p53基因治療)，奧普瑞白介素(Oprelvekin)(Neumage),呋氟尿嘧咬和亞葉酸複合製劑(Orzel)(呋氟啶(Tegafur)+尿嘧啶+亞葉酸)，奧沙利鉑(Eloxatine,Eloxatin)，Pacis(BCG，live),紫杉醇(Paxene,Taxol),紫杉醇畫DHA(Taxoprexin),氨幾二磷酸二鈉(Pamidronate)(Aredia),PCSPES,培加酶(Pegademase)(Adagen,牛培格脫氨酶(Pegademasebovine)),天門冬醯胺酶(Pegaspargase)(Oncospar)，培得星(Peldesine)(BCX畫34，PNP抑制劑)，培美曲塞二鈉(Pemetrexeddisodium)(Alimta,MTA，多把抗葉酸劑(multitargetedantifolate)，LY231514)，噴司他丁(Pentostatin)(Nipent,2-脫氧助間型黴素)，培磷醯胺(Perfosfamide)(4-氯過氧環磷醯胺，4-HC)，Perillylalcohol(紫蘇醇(perillaalcohol)，perillicalcohol,perillol，NSC-641066),丁酸苯酯(Phenylbutyrate),吡柔比星(Pirarubicin)(THP)，丁酸叔戊醯氧甲酯(AN-9,Pivanex),吟》^#鈉(Porfimersodium)(Photofrin),潑尼松(Prednisone)，普啉司他(Prinomastat)(AG-3340,MMP抑制劑)，甲基節肼(Matulane),PROSTVAC，ProvidencePortland醫學中心乳腺癌疫苗，PS-341(LDP-341，26S蛋白酶體抑制劑)，PSMAMAb(前列腺特異性膜抗原單克隆抗體)，吡唑啉吖咬(Pyrazoloacridine)(NSC-366140,PD-115934),套寧(Quinine)，Rl15777(Zarnestra),鹽酸雷洛昔芬(Raloxifenehydrochloride)(Evista，Keoxifenehydrochloride),雷替曲塞(Raltitrexed)(Tomudex,ZD國1694)，雷別卡黴素，維A酸，R-氟比洛芬(flurbiprofen)(Flurizan，E-7869,MPC-7869),RFS-2000(9-硝基喜樹鹼，9-NC，盧比替康(rubitecan⑧))，利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan,抗CD20MAb)，RSR-13(GSJ-61),沙鉑(Satraplatin)(BMS-182751,JM-216),SCH-6636,SCH-66336,裂襉多糖(Sizofilan)(SPG，西佐喃(Sizofiran)，裂殖菌多糖(Schizophyllan)，西佐喃(Sonifilan))，SKI-2053R(NSC畫D644591),索布佐生(Sobuzoxane)(MST-16，索布佐生(Perazolin))，角望胺(squalamine)(MSI-1256F)，SR-49059(加壓素受體抑制劑，Vla)，鏈脲黴素(Streptozocin)(Zanosar⑧)，SU5416(Semaxanib,VEGF抑制劑)，SU6668(PDGF國TK抑制劑)，T-67(T-138067，T-607),滑石粉(Talc)(Sckroso隨)，他莫昔芬(Nolvadex),氧氫瘞二p秦(Taurolidine)(Taurolin),Temozolamide(Temodar,NSC362856)，替尼泊苦(Teniposide)(VM-26,Vumon)，TER-286,睪酮(Testosterone)(Andro,Androderm,睪酮透皮吸收貼劑(TestodermTTS),Testoderm,DepoTestosterone,Androgel,depoAndro),Tf-CRM107(轉鐵蛋白-CRM畫107)，沙立度胺(Thalidomide),Theratope，硫鳥嘌呤(Thioguanine)(6-硫鳥嘌呤(thioguanine)，6-TG)，逸替哌(三亞乙基硫代磷醯胺，Thioplex),oc胸腺肽I(ThymosinalphaI)(Zadaxin,Thymalfasin),蓉唑呋林(Tiazofurin)(Tiazole)，替拉扎明(Tirapazamine)(SR國259075，SR-4233,Tirazone,Win-59075),TNP畫470(AGM-1470，煙麴黴素(Fumagillin))，託拉地新(Tocladesine)(8-Cl-cAMP)，拓樸替康(Hycamtin,SK&F-104864,NSC-609699，Evotopin),託瑞米芬(Toremifene)(Estrirnex,Fareston),託西莫單抗(Tositumomab)(Bexxar),維A酸(Tretinoin)(Retin-A，Atragen,ATRA，Vesanoid),TriAb(抗獨特型抗體免疫刺激物)，曲洛司坦(Trilostane)(Modrefen),雙羥萘酸曲普瑞林(Triptorelinpamoate)(TrelstarDepot,Decapeptyl)，三曱曲沙(Trimetrexate)(Neutrexin)，曲沙他濱(Troxacitabine)(BCH陽204，BCH-4556，Troxaty惚)，TS-l，UCN-01(7-羥基星形孢菌素)，戊柔比星(Valrubicin)(Valstar),伐司樸達(Valspodar)(PSC833),伐普肽(Vapreotide)(BMY畫41606)，Vaxid(B細胞淋巴瘤DNA疫苗)，長;fi^(Velban,VLB),長春新鹼(Oncovin,OncoTCS,VCR，Leurocristine⑧)，長春地辛(Vindesine)(Eldisine,Fildesin),長春氟寧(Vinflunine)(Javlor,微管蛋白聚合抑制劑)，長春烯鹼(Vinorelbine)(Navelbine),Vitaxin(LM-609，整聯蛋白otvP3拮抗劑MAb)，WF10(巨噬細胞調節劑)，WHI-P131,WT1疫苗，XR誦5000(DACA)，XR-9576(XR-9351,P-糖蛋白/MDR抑制劑)，ZD-93M，ZD-1839(易瑞沙(IRESSA))和唑來磷酸(Zoledronate)(Zometa⑧)。優選的聯合夥伴包括Erbitux(西妥昔單抗)，Avastin(貝伐單抗)，Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)，Sutent(蘋果酸舒尼替尼)，Tarceva(erlotinib)，RAD001(依維莫司)，多西他賽(Taxotere⑧)，順鉑，卡培他濱(Xeloda,多西氟尿咬⑧，口月艮5曙FU)。在一個實施方案中，本發明提供包含用於同時、分開或順序使用的作為活性成分的本發明抗體，特別是AIN457和至少一種表1中的其它抗癌劑，以及任選地至少一種可藥用載體的藥物組合物，其中在每種情況中，活性成分以游離形式或者以可藥用鹽形式存在。在優選的實施方案中，本發明的抗體，特別是AIN457，和至少一種表l中的其它抗癌劑包含在單個的藥物製劑中。根據本發明，這樣的聯合特別可以用於治療增生性疾病，例如癌症且特別是實體惡性疾病或者造血系統的惡性疾病。根據上述內容，本發明的再一方面提供如上定義的方法，包含共施用(例如同時或者順序)治療有效量的IL-17結合分子(例如本發明的抗體)，和至少一種第二藥物，所述第二藥物是免疫抑制性/免疫調節性藥物、消炎化學治療藥物或者抗感染藥物，例如如上公開的。或者，一種治療組合(例如藥盒)，其包含治療有效量的a)IL-17結合分子，例如本發明的抗體，和b)至少一種選自免疫抑制性/免疫調節性藥物、消炎化學治療藥物或者抗感染藥(例如如上Z/Hf的)的第二物質。該藥盒可以包含其施用的說明書。當本發明的抗體聯合其它免疫抑制性/免疫調節性、消炎化學治療性或者抗感染性治療施用時，共施用的聯合化合物的劑量將肯定取決於所使用的共-藥物的類型(例如其是否是DMARD,抗TNF,IL-1阻斷劑或者其它)、使用的具體藥物、正在治療的病症等等而變化。本發明的藥物組合物可以採用常規的方法製備。根據本發明的組合物優選以凍幹形式提供。臨施用時將其溶解在合適的水性栽體中，例如注射用無菌水或者無菌生理鹽水緩沖液。如果認為需要製備用於通過輸注而非推注(bolusinjection)施用的較大體積溶液，在配製的時候將Ajk清白蛋白或者患者自身的肝素化血液摻入該鹽水中將是有利的。作為備選，製劑可以皮下施用。過量的這種生理惰性蛋白質的存在可以防止抗體通過吸附在輸注溶液使用的容器和導管的壁上而丟失。如果使用白蛋白，合適的濃度是鹽7K溶液的0.5至4,5%重量。其它製劑包括液體或者凍幹製劑。在下述實施例中以舉例說明的方式進一步描述本發明。實施例實施例1產生AIN457抗體並且證明其以非常高的親和力結合重組人IL-17(huIL-17);KD是0.188±0.036nM(BIAcore)並且中和由huIL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的人IL-6生產；如PCT申請PCT/EP2005/008470中公開的，對於濃度為1.87nM的huIL-17,IC50是2.1士0.1nM。實施例2:表2:輕鏈的核苷酸和Jl&酸序列編碼該可變區的M酸序列用粗體和下劃線標出。用於克隆的寡核苷酸引物用下劃線標出。MV417ACCATGGAAACCCCAGCGGAGCTTCTCTTCCTCCTGCTACTCTGGCTCCCAGATAnCACC1---------+---------+---------+---------+---------+---------+60TGGTACCTTTGGGGTCGCCTCGAAGAGAAGGAGGACGATGAGACCGAGGGTCTATGGTGGTMETPAELiLFIjLIiljWLjPDTT-MV419GGAGAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCC61---------+-......—-+---------+一一......一+---------+---------+120CCTCTTTAACACAACTGCGTCAGAGGTCCGTGGGACAGAAACAGAGGTCCCCTTTCTCGGGEIVLTQSPGTLSLSPGERA-ACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAG121---------+---------+---------+---------+---------+---------+180TGGGAGAGGACGTCCCGGTCAGTCTCACAATCGTCGTCGATGAATCGGACCATGGTCGTCTIiSCRASOSVSSSYIiAWYOO-AAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC181---------+---------+---------+---------+.......一一+---------+240TTTGGACCGGTCCGAGGGTCCGAGGAGTAGATACCACGTAGGTCGTCCCGGTGACCGTAGKPGQAPRIiLIY(3ASSRAT(31-CCAGACAGGTTCAGTGGCMTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTG241---------+.......一一+---------+---------+—--......+---------+300GGTCTGTCCAAGTCACCGTCACCCAGACCCTGTCTGAAGTGAGAGTGGTAGTCGTCTGACPDRFSGSGSGTDFTIjTISRIj-GAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGTGCACCTTC301---------+---------+---------十---------+-—......+---------+360CTCGGACTTCTAAAACGTCACATAATGACAGTCGTCATACCATCGAGTGGAGCGTGGAAGEPEDFAVYYCOOYGSSPCTF-GGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC361---------+---------+---------+---------+---------+---------+420CCGGTTCCCTGTGCTGACCTCTAATTTGCTTGACACCGACGTGGTAGACAGAAGTAGAAGGOGTRIiEIKRTVAAPSVFIF-CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAAC421---------+---------+---------+---------+---------+---------+480GGCGGTAGACTACTCGTCAACTTTAGACCTTGACGGAGACAACACACGGACGACTTATTGPPSDEQIiKSGTASVVCLjLNN-TTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAAC481---------+---------+---------+---------+---------+---------+AAGATAGGGTCTCTCCGGTTTCATGTCACCTTCCACCTATTGCGGGAGGTTAGCCCATTGFYPREAKVQWKVDNA1j(2SGN-TCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC541---------+---------+......---+---------+——-------+---------+600AGGGTCCTCTCACAGTGTCTCGTCCTGTCGTTCCTGTCGTGGATGTCGGAGTCGTCGTGGSQESVTEQDSKDSTYSLiSSTCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCAT601---------+---------+---------+---------+---------+---------+660GACTGCGACTCGTTTCGTCTGATGCTCTTTGTGTTTCAGATGCGGACGCTTCAGTGGGTALTLSKADYEKHKVYACEVTH-CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG661---------+---------+--.....--+---------+---------+_711#223GTCCCGGACTCGAGCGGGCAGTGTTTCTCGAAGTTGTCCCCTCTCACAATCQGLSSPVTKSFNRGEC表3:重鏈的核苷酸和M酸序列編碼該可變區的^J^酸序列用粗體和下劃線標出。其中指出用於克隆和測序的寡核苷酸引物。MV41<5ACCATGGAATTGGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAGAAGGTGTCCACTGT1_________+_________+---------+---------+---------+---------+60TGG丁ACCTTAACCCCGACTCGACCCAAAAGGAACAACGATAAAATCTTCCACAGGTGACATMEIjGLSWVFLiVA工LiEGVHC-MV418GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC6i---------十---------+---------+-.......-+---------+---------+120CTCCACGTCAACCACCTCAGACCCCCTCCGAACCAGGTCGGACCCCCCAGGGACTCTGAGEVOLVESGGGLVOPGGSLRL-TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAACTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCT121--------墨+---------+---------+---------+---------+---------+180AGGACACGTCGGAGACCTAAGTGC3AAATCATTGATAACCTACTTGACCCAGGCGGTCCGA.SCAASGFTFSHYWMNWVROA-CCAGGGAAAGGGCTGGAGTGGGTGGCCGCCATAAACCAAGATGGAAGTGAGAAATACTAT181---------+---------+---------+.....----+一.....——+---------+240GGTCCCTTTCCCGACCTCACCCACCGGCGGTATTTGGTTCTACCTTCACTCTTTATGATAPGKGLEWVAAINODGSEKYY-GTGGGCTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTAT241---------+---------+---------+---------+---------+---------十300CACCCGAGACACTTCCCGGCTAAGTGGTAGAGGTCTCTGTTGCGGTTCTTGAGTGACATAVGSVKGRFTISRDNAKNSIjY_MV432CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGAGGACACQGCTGTGTATTACTGTGTGAGGGACTAT301---------+---------+---------+---------+---------+---------+360GACGTTTACTTGTCGGACTCTCAGCTCCTGTGCCGACACATAATGACACACTCCCTGATAIiOMNSIiRVEDTAVYYCVRDY-TACGATATTTTGACCGATTATTACATCCACTATTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGC361---------+---------十---------+---------十---------+---------+420ATGCTATAAAACTGGCTAATAATGTAGGTGATAACCATGAAGCTAGAGACCCCGGCACCGYDIIiTDYYIHYWYFDIjWGRG_MV433ACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGQGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCC421---------+---------+---------+---------+---------+---------+480MV434TGGGACCAGTGACAGAGGAGTCGGAGGTGGTTCCCGGGTAGCCAGAAGGGGGACCGTGGQTIiVTVSSASTKGPSVFPLAP-TCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC481---------+---------+---------+---------+---------+---------+540AGGAGGTTCTCGTGGAGACCCCCGTGTCGCCGGGACCCGACGGACCAGTTCCTGATGAAGSSKSTSGGTAALGCLjVKDYF-CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTC541---------+---------+---------+---------+一一—------十---------+600GGGCTTGGCCACTGCCACAGCACCTTGAGTCCGCGGGACTGGTCGCCGCACGTGTGGAAGPEPVTVSWNSGALiTSGVHTF-CCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCC601---------+---------+---------+---------+---------+---------+660GGCCGACAGGATGTCAGGAGTCCTGAGATGAGGGAGTCGTCGCACCACTGGCACGGGAGGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS-AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAG661---------+---------+---------+---------+---------+---------+720MV435TCGTCGAACCCGTGGGTCTGGATGTAGACGTTGCACTTAGTGTTCGGGTCGTTGTGGTTgSSLGTGTYICNVNHKPSNTK-GTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCA721---------+---------+---------+---------+---------+---------+780#265CACCTGTTCTCTCAACTCGGGTTTAGAACACTGTTTTGAGTGTGTACGGGTGGCACGGGTVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP-TAA781——783ATTtableseeoriginaldocumentpage35tableseeoriginaldocumentpage36實施例3:細胞增殖實驗(MTS或卩H]胸苷摻入)使用例如CellTiter96AQUEOUSOneSolutionCellProliferationAssay(Promega,UK)監測細胞增殖。在預實驗中，在存在和不存在AIN457的情況下建立(組織培養瓶中，1x10s細胞/mL)不同細胞系的培養物(例如5種不同的細胞系)。為了建立最具有代表性的時間點，檢測第l至4天每天取出的等份試樣的增殖。然後，通過將細胞直M種於96孔板上並且使用MTS染色而建立重複實驗。任何實驗的起始要求由錐蟲藍染色評估的最小生存力為95%。對於每個細胞系，將合適培養基中的50^1細胞懸浮液以lx105細胞/mL的濃度種在平底孔中(lx104細胞/孔)，每個孔中加入培養基或者在合適培養基中的2xIL-17結合分子，例如AIN457。所有的樣品按一式四##板。將板在溼潤的，5。/oC02空氣中孵育。第三天，將2(HilMTS試劑加入每個孔，並且將板再孵育另外3-4小時以顯影染色。在此期限結束時，輕柔晃動板並在自動孩t量培養板讀lt儀(MRX，Dynatech，Billingshurst，UK)上記錄490nm處的吸光度。將平均空白值(無細胞，無IL-17結合分子，例如AIN457)從樣品值中減去，這些校正的A4卯值被計算為在無IL-17結合分子(例如AIN457)的條件下生長的對照培養物的百分數。誤差線指示在重複實驗中限定的範圍，並且顯著性差異被認為是落在平均值範圍的重疊區之外的那些。實施例4-異種移植模型在異種移植模型(人腫瘤移^SCID小鼠中)上的活性通過在動物的側腹皮下注射衍生自人肺瘤細胞培養物的人腫瘤細胞懸浮液而在SCID小鼠中建立腫瘤。一旦腫瘤的體積達到某特定大小(例如150mm3),或者在細胞接種後某特定時間之後(例如4-7天)，開始治療。待檢測的IL-17結合分子(例如AIN457)每天i.p.或i.v.施用一次(或者每2-4天施用一次)。抗腫瘤活性表述為T/C%(處理動物的腫瘤體積的平均增長除以對照動物的肺瘤體積的平均增長再乘以100)和％消退(腫瘤體積減去起始腫瘤體積再除以起始肺瘤體積後，再乘以IOO)。實施例5-評估IL-17對由腫瘤細胞引起的細胞因子釋放的影響腫瘤細胞系或者新鮮的腫瘤細胞外植塊(lxlOA5/ml)在含有10%FCS，2mML-穀氨醯胺，100IU/ml青黴素，和100ug/ml鏈黴素，具有或者不具有IL-17(0,1ng/ml至lug/ml)，或者IL-17加上10-100倍過量的AIN457的RPMI1640培養基中培養48或者72小時。可以收集無細胞上清並立即檢測或者儲存在-70。C幾天或者甚至數月。許多不同的細胞因子(例如IL-6，IL-8，CXCL1，CXCL5，但不限於這些)的濃度通過使用商售的ELISA試劑盒(例如R&DSystems的那些試劑盒)而進行檢測。同樣可以-使用商業來源的檢測方法(例如CaymanChemicals的檢測方法)評估PGE2的濃度。當腫瘤細胞在存在IL-17結合分子(例如AIN457)的條件下生長時，受測細胞因子的濃度應顯著地較低。實施例6-癌發生模型在2-3月齡時，使用200ml丙酮中的9,10-二甲基-l，2-苯並蒽(DMBA;Sigma)以每隻小鼠100mg的劑量，處理小鼠一次，然後使用200ml丙酮中的腫瘤促進劑乙酸12-0-十四醯基-佛波酯(TPA;Fisher)每周兩次處理，每隻小鼠30ng持續多達l年。觀察到的腫瘤呈現為乳頭狀瘤(角化棘皮瘤)但是可以t艮為癌並可以通過淋巴引流轉移。乳頭狀瘤計數可以通過目測而常規進行並且可以進行統計學評估。通過施用AIN457,例如每隻小鼠每周，每天或者每兩天或者三天施用lmgAIN457，而評估IL-17的作用。使用IL-17結合分子(例如AIN457)處理的小鼠將顯示出乳頭狀瘤的顯著較低的發生率以及較慢的向癌和轉移的i^。實施例7臨床試驗1期，向患有晚期實體瘤的成年患者每3周施用一次AIN457的AIN457劑量探索研究(dose-findingstudy)。目的首要表徵安全i脊，包括急性和累積性毒性兩者，以及確定通過靜脈輸注每三周給予患有晚期實體瘤的成年患者一次的單一活性劑AIN457的最大耐受劑量，對於所述患者，標準的全身性治療已經失效或者該治療不存在。其次1.表徵通過靜脈輸注每三周給予此患者群體一次的單一活性劑AIN457的藥物代謝動力學；獲得的數據可以與藥效學數據相聯合用於確定藥物代謝動力學/藥效學(PK/PD)的相關性，從而幫助預測安全性和療效。2.獲得通過靜脈輸注每三周給予此患者群體一次的AIN457的抗腫瘤活性的初步證據。3.在通過靜脈輸注每三周接受一次AIN457施用的患有晚期實體瘤的成年患者的瘤內藥物水平和臨床前模型中與療效相關的瘤內藥物水平之間建立聯繫。4.從治療前和治療後可獲得的和易於取得的腫瘤活檢樣品收集腫瘤信息，以鑑定與療效和反應相關的生物學因素。設計這是一項開放式(open-labd)劑量遞增研究，以評估通過靜脈輸注每三周施用給患有晚期實體瘤的成年患者一次的AIN457的安全性、藥物代謝動力學和藥效學，對於所述患者，標準的全身性治療已失效或者不存在。治療期由最多六個21天的周期組成。經歷不能接受的毒性或者疾病進展的患者將提前停止治療。獲得完全或者部分反應的患者、或者在6個周期結束時疾病穩定的患者，將在研究者的判斷下並在得到支助者同意之後根據延長方案繼續進一步的治療。符合條件的患者接受額外的周期直到觀察到疾病悉艮或者不可接受的毒性。在缺乏劑量限制性毒性(DLT)的情況下，劑量遞增按如下進行1.第一次劑量遞增100%的劑量增加(除非在第一隊列(cohort)中鑑定出2級毒性，在這種情況下，劑量遞增是25%-67%)，2.從第一隊列向第二隊列100。/。劑量增加之後的劑量遞增67%劑量增加，直到鑑定出2級毒性，3.在鑑定出2級毒性之後的最後劑量遞增基於在研究者和支助者之間達成的共識，進4亍25%-67%劑量增加。劑量遞增以每一患者隊列的第一周期的毒性為基礎。臨時的最大耐受劑量(MTD)定義為這樣的劑量水平，其',低於當在3-6名患者的至少兩名中觀察到DLT時的劑量水平。然後，定義為臨時MTD的隊列入選額外的患者，使總數達到12人，以通過進一步評價AIN457的安全性、藥物代謝動力學和藥效學鐠而確認MTD。不允i午患者體內的劑量遞增(Intrapatientdoseescalation)。根據修訂的美國國家癌症研究所常見毒性評定標準(USNationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria)定義所有的毒性。在該方案中定義DLT;然而，通常DLT的性質使其甚至在不能治癒的實體瘤的設置中也被認為是不能接受的。患者入選標準為了包含在此研究中，必須符合下述標準1.》18歲的男性或者女性患者。2.組織學證明的晚期實體瘤，標準的全身性治療以及最多l種額外的全身性治療已對其無效，或者對於其，尚未接受標準的全身性治療。3.由西南腫瘤學團體(SouthwesternOncologyGroup(SWOG))的實體瘤反應標準定義的至少一個可測量的、可評估的或者不可評估的疾病位點(site)，包括高於該機構的正常值上限的腫瘤標記值。4.在起始藥物研究之前，有懷孕可能的婦女必須具有陰性血清P-HCG妊艱險查。有生育潛力的男性和女性必須同意在研究期間採用有效的控制生育的方法，並且持續到終止藥物研究之後3個月。5.世界衛生組織(WHO)行為狀態評分S2。6.預期壽命至少3個月。7.在任何篩選程序之前獲得書面知情同意。排除標準如果滿足下述任何之一，則要求從研究中排除出去1.懷孕或者哺乳期的女性患者。絕經後的女性必須閉經至少12個月以被認為無懷孕可能。2.患者患有嚴重的和/或不受控的醫學疾病(即，不受控制的糖尿病、充血性心力衰竭、6個月研究期間內的心旨死、慢性腎病或活動性不受控制的感染)。3.患有已知的腦轉移的患者。4.患有急性或者已知的慢性肝病(即慢性活動性肝炎、肝硬化)的患者。5.患有已知診斷為人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。6.在研究i^之前30天內接受任何試驗藥的患者。7.在i^研究之前4周內(對於亞硝基脲或絲裂黴素C為6周)接受化學治療的患者。8.在研究i^之前4周內接受在先放射治療的患者。9.在先接受;^射治療至225%骨髓的患者。10.在研究i^之前2周內進行大外科手術的患者。11.有不服從醫療方案的歷史的患者。12.具有如下實驗參數所定義的肝、腎或者itjfc系統功能損傷的患者:血小板計數<100x109/L絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)2.5x機構的正常值上限(IULN)(對於具有肝轉移的患者為>5xIULN)血清總膽紅素>1.5xIULN血清肌酸酐>1.5x肌N13.無其它原發性惡性腫瘤<5年的患者，但是，只有在患者患有活動性疾病時，排除原位的非黑素瘤皮膚癌和宮頸癌。樣品大小^研究要求大約40位患者。治療AIN457在各單個的6ml玻璃小瓶中提供，每個含有凍幹餅狀的50mgAIN457。使用1.2mLWFI復水將產生清澈至乳白色，無色的溶液；輸注溶液的濃度為47mg/mL，使用配備有注射器的標準20號針頭可以從小瓶中移出至少lmL。該物質配製在含有組氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯80的等滲緩沖液(pH5.8±0.5)中，並且在施用給患者之前必須稀釋在含有5%葡萄糖溶液的250mL輸液袋中。開始的劑量水平是0.3mg/m2。此劑量被計算為所研究的最敏感的物種中的低毒性劑量(TDL)的三分之一，針對AIN457，該物種是狗。由於在GLP毒理學研究中施用給狗的2個劑量中於較低劑量(0.1mg/kg，3周後重複一次)沒有死亡，故該TDL淨皮估計為在0.05mg/kg的範圍內。通過使用因子20將狗中的mg/kg轉換為人的mg/m2，此開始劑量被計算為1/3x0.05mg/kgx20kg/m2=0.3mg/m2根據上述的方案進行劑量遞增。對於經歷已知由AIN457導致的血液毒性或者其它毒性的個體，M究規定延遲治療、劑量減小或者從治療中撤出。治療持續最多6個周期，除非患者經歷疾病逸艮或者不可接受的毒性。在6個周期結束時，獲得完全或者部分反應的患者和疾病穩定的患者可以在研究者的判斷下以及在獲得支助者的同意後4艮據延遲方案繼續進一步的治療。安全性通過體格檢查和生命體徵的評估所評價的AIN457安全性、臨床實驗結果、不良事件和配伍藥物的使用。不良事件是被引發的和自發的(volunteered)，並且使用修訂的美國國家癌症研究所常見毒性標準評級。療效儘管該1期研究沒有被設計用於檢測療效，活性被證明為客觀腫瘤反應率和無逸艮整體生存期的長度的函數。基線腫瘤評估包括所有可測量的、可評估的和不可評估的疾病的最佳評價。評估包括體格檢查和胸部X線照相術檢測，以及，如果合適的話，對胸腔、腹腔和盆腔的計算機化X射線分層造影；腹腔和盆腔的聲波圖；骨閃爍圖，以及對所有已知的骨損傷的骨X線照相術；以及腫瘤標記值的確定。每兩個周期和停止治療之後進行隨訪研究。客觀狀態使用Novartis指南(基於SWOG的反應標準)進行臨床評估。所有完全的和部分的反應必須通過至少四周後的第二次評估而確認。對每個患者使用SWOG反應標準計算最佳腫瘤反應。藥物代謝動力學下述藥物代謝動力學M在周期1和2中計算和分析tmax，Cmax，iz，t1/2，AUC和Ra。Ra-AUOc周期2/AUCt周期！的比率，作為累積指數被評估。劑量效應關係(doseproportionality)的初步評估以來自不同劑量組的最後劑量的AUC為基礎。對於PK/PD與觀察到的毒性(例如血液毒性)的相關性，實施分析，以作為安全性的預測物。藥效學在治療前和在治療第一周期之後從可行的和易於取得的地方，獲取腫瘤活檢樣品，以便鑑定與療效和反應相關的生物學因素。統計學方法鑑定出現治療引發的臨床不良事件(特別是具有劑量限制性毒性的那些)，或者出現實驗室的、生命體徵的或者體格檢查的異常(新發生的或者比基線更為惡化的)的患者，並標記這些值。異常率按隊列進行列表。按隊列呈現客觀反應率(包括完全反應和部分反應兩者)。使用描述性統計學通過隊列總結基本的藥物代謝動力學參數。權利要求1.IL-17結合分子在製備用於治療實體惡性增生性疾病或者造血系統增生性疾病的藥物中的用途，其中該IL-17結合分子能夠以小於5nM的濃度抑制50％的1nM人IL-17的活性，所述抑制活性基於hu-IL-17在人皮膚成纖維細胞中誘導的IL-6生產進行測量。2.包含重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(V。的IL-17結合分子在製備用於治療實體惡性增生性疾病或者造血系統增生性疾病的藥物中的用途，所迷IL-17結合分子包含至少一個抗原結合位點，所述抗原結合位點含有a)含有依次的高變區CDR1、CDR2和CDR3或者其直接的CDR等價物的免疫球蛋白重鏈可變區(Vh)，所述CDR1具有SEQIDNO:l的#^酸序列，所述CDR2具有SEQIDNO:2的"tJ^酸序列，以及所述CDR3具有SEQIDNO:3的^J^酸序列；b)含有依次的高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等價物的免疫球蛋白輕鏈可變區(VO,所述CDR1，具有SEQIDNO:4的M酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的M紗列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列。3.包含重鏈可變區(vh)和輕鏈可變區(VO的IL-17結合分子在製備用於治療實體惡性增生性疾病或者造血系統增生性疾病的藥物中的用途，所述IL-17結合分子包含至少一個抗原結合位點，所述抗原結合位點含有a)含有依次的高變區CDRl-x，CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等價物的免疫球蛋白重鏈可變區(vh)，所述CDRl-x具有SEQIDNO:11的絲,列，所述CDR2-x具有SEQIDNO:12的^J^酸序列，以及所述CDR3-x具有SEQIDNO:13的^J^紗列；b)含有依次的高變區CDR1，、CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等價物的免疫球蛋白輕鏈可變區(vl)，所述CDR1，具有SEQIDNO:4的#^酸序列，所述CDR2，具有SEQIDNO:5的^^酸序列，以及所述CDR3，具有SEQIDNO:6的^J^酸序列。4.根據權利要求1至3的IL-17結合分子的用途，其中所述的實體惡性增生性疾病選自乳腺癌、泌尿生殖系統癌症，肺癌，胃腸道癌症例如結腸直腸腫瘤或泌尿生殖系統肺瘤，特別是前列腺癌或胃腸道間質瘤(GIST)，表皮樣癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、頭頸癌，例如口癌或喉癌、膀胱癌或更廣義地腎、腦或胃癌，肺腫瘤，特別是非小細胞肺腫5.根據權利要求1至3的IL-17結合分子的用途，其中造血系統增生性疾病選自淋巴瘤、白血病，特別是那些表達c-kit、KDR、Flt-l或Flt-3的白血病、骨髓瘤或者淋巴惡性腫瘤，還有脾臟的癌症和淋巴結的癌症。6.在有治療需要的患者中治療實體惡性增生性疾病或者造血系統增生性疾病的方法，其包含施用患者有效量的權利要求1至3的IL-17結合分子。全文摘要本發明提供了用於治療實體或者造血系統惡性疾病的IL-17結合分子，特別是人IL-17的抗體，更特別是人IL-7的人抗體，其中重鏈和輕鏈的高變區具有所定義的胺基酸序列。文檔編號C07K16/24GK101374864SQ200780003925公開日2009年2月25日申請日期2007年1月30日優先權日2006年1月31日發明者F·E·迪帕多瓦,M·科勒曼申請人:諾瓦提斯公司