安嗽化痰製劑及新的製備方法
2023-05-08 01:09:46
專利名稱：安嗽化痰製劑及新的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其製備工藝，特別涉及一種用於陰虛肺熱引起的咳嗽痰盛，氣短喘促，咽幹口渴，勞傷久嗽，痰中帶血的組方及其製備工藝。
背景技術：
陰虛肺熱引起的咳嗽痰盛，氣短喘促，咽幹口渴，勞傷久嗽，痰中帶血是臨床常見症狀，中醫常採取清肺化痰，潤肺止咳的手段對其進行治療，且療效顯著。安嗽化痰丸是其代表藥。但實踐中，由於該藥在製備中是將藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經過本發明的提取工藝製備的製劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易於溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療範圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片的製備工藝，其製得的藥丸可用於主治陰虛肺熱引起的咳嗽痰盛，氣短喘促，咽幹口渴，勞傷久嗽，痰中帶血。
發明內容
本發明涉及一種中藥製劑的組方及其製備工藝，其特徵在於，每1000個劑量單位的製劑由以下配比的原料製備而成浙貝母33～288份知母66～576份玄參66～576份麥冬 66～576份百合66～576份苦杏仁(炒) 66～576份款冬花198～1728份 紫菀66～576份罌粟殼 132～1152份優選浙貝母144份知母288份玄參288份麥冬 288份百合288份苦杏仁(炒) 288份款冬花864份紫菀288份罌粟殼 576份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可製成藥物製劑1000劑。所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成軟膠囊製劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以製成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可製成50～1000次服用劑量的製劑，如作為顆粒劑，製成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的製劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑製成適合藥用的任何一種製劑形式，該製劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、糖漿劑、煎膏劑、流浸膏劑和浸膏劑、散劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取罌粟殼，用0.3～0.8％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物鹼反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠浸膏，備用；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用5～15倍量50～95％乙醇攪勻，靜置5～72h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。
方法b(工藝②)(1)取罌粟殼，用0.05～0.5％鹽酸乙醇(50～95％)液滲漉或分次浸漬，收集酸性乙醇提取液，濃縮成稠膏；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。
以上方法得到的本發明的製劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可製備成本發明的製劑。
本發明的製劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的製備方法。
(1)滴丸的製備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜製成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的製備採取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的製備本發明的軟膠囊製劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及製造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中製造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發明的製劑的製備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，製備膠皮；B.取活性成分溶於有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機製備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的製備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的製備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片製備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝後的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、解熱作用1.1對角叉菜膠所致大鼠發熱的影響取SD大鼠，體重190～220g。實驗前3天用肛表測肛內溫度每日2次，連續3天，選取體溫波動不超過0.3℃的動物用於實驗。將大鼠隨機分為4組，每組10隻。每日1次，連續5天。末次給藥後1h，各組動物雙後足蹠皮下注射1％角叉菜膠懸液0.1ml/足。注射角叉菜膠後第2、4、56、7、8、9、10h各測大鼠肛溫1次。結果見表1。
表1對角叉萊膠所致大鼠發熱的影響(x±s，n＝10)
注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結果顯示從角叉菜膠注射後6h，藥物各劑量組均可使體溫明顯降低，與生理鹽水組比較有非常顯著的差別。
1.2對傷寒、副傷寒甲乙丙三聯菌苗所致家兔發熱的影響選用肛溫37.5～38.5℃的健康大耳自家兔，體重2.1～2.6kg，雌雄各半，每兔耳緣靜脈注射5％葡萄糖鹽水稀釋的傷寒、副傷寒甲乙丙三聯菌苗10ml/kg，30min後用肛溫溫度計測量每隻家兔肛溫，選擇肛溫升高1.0～1.5℃的家兔24隻，隨機分為4組，各組均灌胃給藥，給藥後每隔1h測量肛溫1次，記錄5h內家兔體溫的變化。結果見表2。
表2對傷寒、副傷寒菌苗致家兔發熱的影響(x±s，n＝10)
注與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01結果顯示從給藥2h後，藥物各劑量組均可使體溫明顯降低，退熱作用平穩可靠，與生理鹽水組比較差異顯著。
2、止咳作用2.1對豚鼠枸櫞酸引咳試驗的影響取豚鼠40隻，體重250～310g，隨機分為4組，每組10隻，雌雄各半。最後1次給藥後1h，將豚鼠放人4L密封的有機玻璃容器內，噴入25％枸櫞酸溶液2min，記錄噴霧開始到第1次咳嗽的時間及5min內咳嗽次數。結果見表3。
表3對豚鼠枸櫞酸引咳試驗的影響(x±s，n＝10)
注與正常對照組比較，*P＜0.01結果顯示藥物對豚鼠枸櫞酸引咳的潛伏期在兩種劑量時有非常顯著的延長，同時5min內咳嗽次數有極顯著的減少。表明藥物對豚鼠枸櫞酸引咳有明顯的止咳作用。
2.2對小鼠氨水噴霧引咳的影響取昆明種小鼠40隻，雌雄兼用，隨機分為4組。灌胃給藥，每日1次，連續5天。末次給藥30min後，將小鼠置4L容積密閉有機玻璃罩內，以400mmHg恆壓噴霧25％～28％氨水15s，停止噴霧後觀察咳嗽潛伏期和5min內咳嗽次數，計算抑制率，結果見表4。
表4對小鼠氨水引咳的影響(x±s，n＝10)
注與正常對照組比較，*P＜0.01結果顯示藥物兩種劑量組均能延長小鼠咳嗽潛伏期，5min內咳嗽次數明顯減少。
3、對小鼠氣道酚紅排洩的影響取昆明種小鼠40隻，體重16～20g，隨機分為4組，每組10隻，雌雄各半。灌胃給藥，每日1次，連續5天。最後1次給藥後1h，腹腔注射酚紅0.1ml(5mg)/10g鼠重，0.5h後處死動物，分離氣管，自甲狀軟骨至氣管分叉處剪斷，放入盛有2ml生理鹽水試管中，加0.1ml 1mol/L氫氧化鈉溶液，7550型分光光度計546nm處測吸收度(A)值。結果見表5。
表5對小鼠氣道酚紅排洩的影響(x±s，n＝10)
注與正常對照組比較，*P＜0.014、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、採食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明製劑，特別是本發明的滴丸製劑和軟膠囊製劑是一種優良的治療陰虛肺熱引起的咳嗽痰盛，氣短喘促，咽幹口渴，勞傷久嗽，痰中帶血的藥物，且改變製備工藝，能夠明顯增強其清肺化痰，潤肺止咳等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限於下列實施例。
實施例1本發明滴丸的製備方法處方浙貝母33g 知母66g 玄參66g麥冬 66g 百合66g 苦杏仁(炒) 66g款冬花198g 紫菀66g 罌粟殼 132gPEG4000 100g製成 1000丸製備方法(1)取罌粟殼，用0.5％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物鹼反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠浸膏，備用；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用10倍量95％乙醇攪勻，靜置12h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，並控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的製備方法處方浙貝母 201.5g知母403g 玄參 403g麥冬403g 百合403g 苦杏仁(炒)403g款冬花 1209.5g 紫菀403g 罌粟殼806gPEG400 600g製成1000粒製備方法(1)取罌粟殼，用0.5％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物鹼反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠浸膏，備用；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用10倍量95％乙醇攪勻，靜置12h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合併混勻，然後加入餘量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發明顆粒劑的製備方法處方浙貝母216g 知母432g 玄參432g麥冬 432g 百合432g 苦杏仁(炒) 432g款冬花1296g紫菀432g 罌粟殼 864g製成 1000g製備方法(1)取罌粟殼，用0.1％鹽酸乙醇(95％)液滲漉或分次浸漬，收集酸性乙醇提取液，濃縮成稠膏；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用10倍量95％乙醇攪勻，靜置12h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合併，加入阿斯巴坦5.0g、糊精340.0g，制粒，乾燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的製備方法處方浙貝母108g知母216g玄參216g麥冬 216g百合216g苦杏仁(炒) 216g款冬花648g紫菀216g罌粟殼 432g製成 1000片製備方法(1)取罌粟殼，用0.1％鹽酸乙醇(95％)液滲漉或分次浸漬，收集酸性乙醇提取液，濃縮成稠膏；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用10倍量95％乙醇攪勻，靜置12h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合併，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇170.0g、制粒，乾燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥製劑，其特徵在於每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成浙貝母 33～288份 知母 66～576份玄參 66～576份麥冬66～576份 百合 66～576份苦杏仁(炒) 66～576份款冬花 198～1728份紫菀 66～576份罌粟殼 132～1152份。
2.權利要求1的複方製劑，其特徵在於，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成浙貝母 144份 知母 288份玄參 288份麥冬 288份 百合 288份苦杏仁(炒) 288份款冬花 864份 紫菀 288份罌粟殼 576份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥製劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、糖漿劑、煎膏劑、流浸膏劑和浸膏劑、散劑。
4.權利要求3的中藥製劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料製成。
5.權利要求4的中藥製劑，其特徵在於，所述活性成分經過以下步驟製備方法a(工藝①)(1)取罌粟殼，用0.3～0.8％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物鹼反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠浸膏，備用；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用5～15倍量50～95％乙醇攪勻，靜置5～72h，回收上清液，濃縮成稠膏；(3)取剩餘藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。方法b(工藝②)(1)取罌粟殼，用0.05～0.5％鹽酸乙醇(50～95％)液滲漉或分次浸漬，收集酸性乙醇提取液，濃縮成稠膏；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60～115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
6.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
7.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述顆粒劑的製備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的製備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
8.權利要求8的中藥製劑，其特徵在於所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料製成；其中所述活性成分經過以下步驟製備方法a(工藝①)(1)取罌粟殼，用0.3～0.8％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物鹼反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠浸膏，備用；(2)取百合、紫菀藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，用5～15倍量50～95％乙醇攪勻，靜置5～72h，回收上清液，濃縮成稠膏(3)取剩餘藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。方法b(工藝②)(1)取罌粟殼，用0.05～0.5％鹽酸乙醇(50～95％)液滲漉或分次浸漬，收集酸性乙醇提取液，濃縮成稠膏；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60～115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其製備工藝，特別涉及一種用於陰虛肺熱引起的咳嗽痰盛，氣短喘促，咽幹口渴，勞傷久嗽，痰中帶血的組方及其製備工藝。優選製劑為滴丸和軟膠囊製劑。
文檔編號A61P11/00GK1824157SQ200510134430
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司