一種依替米貝的新的製備方法
2023-05-08 11:41:26 1
專利名稱：一種依替米貝的新的製備方法
技術領域：
本發明還涉及一種膽固醇吸收抑制劑的製備方法，具體的說，涉及到
到依替米貝，即1- (4-氟苯基)-3 (R) -[3- (4-氟苯基)-3 (S)-羥丙 基]-4 (S) - (4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮的一種新製備方法
背景技術：
依替米貝(Ezetimibe)，化學名為1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯 基)-3 (S)-羥丙基]-4 (S) -(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮，其結構式為
依替米貝是由Merck公司和Schering-Plough公司聯合開發，並 於2002年10月上市的新型降膽固醇藥物。它通過抑制外源性膽固
醇在小腸的吸收來降低血漿中低密度脂蛋白-膽固醇和總膽固醇的濃 度，臨床上單獨使用時可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),總膽固 醇也明顯降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C);與他汀類藥物合用可達 到相當於單用他汀8倍劑量的降膽固醇水平。
Wo2007/072088提供了一種用乙二醇保護苯環旁的羰基的方法，
由於乙二醇活性較弱，所有反應比較困難，而且在脫保護時進行的水
解反應會引發許多副反應。Wo2006U57080等通過staudinger反應合成3 -內醯胺環，在其後 的步驟中要用到昂貴的四三苯基膦鈀催化劑，還要進行無水無氧的格 氏反應，反應條件苛刻，成本昂貴，不適合工業化生產
Wo2005/049592等先把苯環旁邊的羰基還原成羥基，然後用氯矽 垸類試劑來保護羥基，由於該羥基活性較弱，不能很好的與氯矽烷類 試劑反應，保護效果較差。
基於上述考慮，本發明採用硫二乙醇作為羰基保護劑，反應收率 高(》88%)，脫保護快捷迅速，對收率影響甚微。
發明內容
本發明提供一種依替米貝的製備方法，其可用下述反應式表示-
6(ezetimibe)週
本發明的技術方案主要包括以下步驟-
(1) 5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物I)的製備:溶劑為二硫化碳、二氯甲烷或氟苯中之任意一種，首選氟苯，催
化劑從A1C1:!， ZnCl2, TiCl4等路易斯酸中選擇，首選AlCk，反應溫 度選為回流溫度。
(2) (4S) -3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-惡唑 烷酮(化合物II)的製備。
反應(1)產物在一種無水惰性溶劑，比如在THF或C仏Cl2中， 用1.5 2.5份的氯化劑，比如特戊醯氯中，同時加入液體鹼(比如 三乙胺)，反應溫度在-20°C -(TC之間，反應1 2h後加入4(S)-4-苯基惡唑垸酮，同時加入合適的催化劑4， 4一二甲胺基吡啶，攪拌 反應4 8小時，溫度控制在0 25"，產品可以通過結晶分離。
(3) (4S) -3-{5-[1, 3-二硫環戊烷-2-基]-5-(4-氟苯基)-1-氧代 戊基}-4-苯基-2-惡唑烷酮(化合物III)的製備
將化合物n溶於苯或甲苯中，加入l， 3-硫二丙醇、1,2-二硫乙
醇、1,4-丁二硫醇之一種，首選1,2-二硫乙醇，再加入TiCl4為催化
劑。回流反應6小時。蒸去溶劑，粗產品可用氯仿或乙醇乙酯等結 曰
曰曰o
(4) N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亞甲胺的合成 將4一羥基苯甲醛溶於丙酮，DMF、乙醇等溶劑之任意一種，緩慢
滴入溴化苄或氯化苄，再加入1.5當量的碳酸鉀，加熱回流8小時以 上。反應液冷卻至4(TC時過濾，。在所得濾液中緩慢加入對氟苯胺， 反應不久即有大量白色沉澱產生。反應溫度控制在30。C 5(TC之間， 反應時間1 2小時。反應完畢後冷卻析晶，過濾，洗滌後烘乾濾餅，即得N-(4-氟苯基)—苄氧基苯亞甲fe'。
(5 ) (4S )-2- [ (2R) -5- (4-氟苯基)-2 - [ (S) - [ (4-氟苯基)氨基][4-苄氧基苯基]甲基]-i-氧代-5- (1， 3二&',環戊烷-2-基)戊基]-4-苯 -2-惡唑烷酮(化'-物IV)的製備
將化合物ni溶於無水CH2Cl2中，並冷卻至0 5。C，加入等當量 的TiCh，維持0 5。C的溫度15niin，然後緩慢加入等當量的二異丙 基乙基胺或三乙胺，在0 5。C保溫1小時，降溫至一20^^ — 30。C後， 在上述溶液中加入反應(4)產物，反應12h，加入適量異丙醇淬滅 反應，冰浴冷卻下將反應傾入7%酒石酸溶液，攪拌L5h自然升至 室溫。分出有機層，用水洗滌後以硫酸鎂乾燥。
(6) (3R,4S)-卜(4-氟葉基)」3二[3-(4-氟苯基)-3- (1， 3-二硫 環戊烷-2-基]-丙基-4-(4-苄氧苯基)-2-氮雜環丁酮(化合物V)的 製備
將化合物IV溶於二氯甲垸等溶劑，加入N， O—雙三甲矽基乙醯 胺，回流反應2h，濃縮至幹，剩餘物以乙醇乙酯重結晶，得白色固 體，即為化合物V。
(7) (3R，4S) -1-(4-氟苯基)-3-[ (3-(4-氟苯基)-3-氧代丙 基]-4_(4-苄氧基苯基)-2-氮雜環丁酮(化合物VI)的製備
將化合物V溶於苯或甲苯中，加入1.5當量的氯化汞回流反應 30min。濾去沉澱，蒸去溶劑即得化合物VI。
(8) (3R，4S) -1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙 基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環丁酮的製備將化合物VI溶於乙醇中，加入適量10%鈀炭催化劑，加熱到50 。C，通氫反應5h，過濾除去催化劑，蒸去溶劑即得化合物VII。 (9)依替米貝的製備
將化合物VII溶於苯或甲苯中，加入潛手性酮還原劑(-)二異松 基蒎垸常溫反應12h後，加入二異醇胺淬滅反應，過濾除去沉澱後將 濾液用飽和食鹽水洗滌，蒸去溶劑後的油狀物用乙酸乙酯/石油醚結 晶得依替米貝成品。 具體實施方案
實施例一
將三氯化鋁7].4g和氟苯200ml混勻，20。C下滴加戊二酸酐 (28.6克)的氟苯(IO(M)溶液'，滴畢在3(TC反應3小時。冷至0 "C左右，滴加1M鹽酸200ml，溫度不超過2(TC。滴畢加入大量冰水 中，攪拌，過濾，洗滌濾餅。將濾餅加至飽和碳酸氫鈉溶液800ml中，
室溫攪拌ih,過濾，濾液中加入活性碳脫色。加濃鹽酸調ra值至i，
過濾並洗滌濾餅，烘乾得白色固體。即化合物I。收率71%。 實施例二
將化合物I47g，三乙胺60ml和二氯甲烷250ml攪拌混勻，滴加 特戊醯氯27.6ml,反應3h後加入(4s) -4-苯基-2-惡唑烷酮38g、 DMF25ml、 4, 4-二甲胺基吡啶4g，回流反應10h，冷卻後滴加200ml 5M鹽酸，振蕩混勻後靜置，分出有機層。依次用飽和碳酸氫鈉溶液 和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濾液濃縮至幹，得白色固體，即為化合 物II，計49g,收率6，。實施例三
將化合物II 15 g,甲苯200 in]置於裝有分水器的混勻，依次加 入四氯化鈦2ml、硫二乙醇4.2ml，攪拌，升溫至回流。反應6小時 後，冷卻至室溫，用等體積的飽得食鹽水洗滌。然後冷卻至-10 r析 晶。烘乾得白色固體，即為化合物III,計14.9g，收率88M。
實施例四
將對羥基苯甲醛10g溶於丙酮中，然後加入碳酸鉀20g，強力攪 拌，緩慢滴加入苄溴15.2m],加熱回流〗2小時。過濾，洗滌濾餅。 將濾液用無水硫酸鈉乾燥。將濾液加熱至回流，滴加入對氟苯胺 lOml 。反應進行一段時間後有大量白色晶體產生。反應2h後將反 應液冷卻至5度，過濾得白色晶體，用冷丙酮洗滌晶體。將晶體乾燥 即得N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亞甲胺，計21. lg，收率87% 。
實施例五
將化合物III10g 、 二氯甲烷500毫升混合均勻，冷卻至-5°C, 滴加入四氯化鈦4毫升，控制溫度不超過0-C。在-5。C下保溫1小時。 然後滴加入8ml 二異丙基乙醯胺，控制溫度不超過0'C。繼續在-5 。C下保溫1小時。將反應液冷卻至-20"C然後加入N-(4-氟苯基)-4-節氧基苯亞甲胺10g，攪拌溶解。反應10 h後滴加入乙酸16 nil ,繼 續保溫30min。將反應液倒入5%酒石酸溶液中，攪拌，分出有機層，
水洗後用無水硫酸鈉乾燥，過濾得到含有化合物IV的濾液。在濾液 中加入N， O-雙三甲基乙醯胺5.7ml,回流2小時，TLC檢測原料點消失。濃縮，濃縮物用乙酸乙酯重結晶。得白色固體，即為化合物v，
計IO. 5g，收率51%. 實施例六
將10g化合物V溶於乙醇中，加入lg鈀碳催化劑(5%鈀含量)， 升溫至回流，通入氫氣反應5h.過濾除去鈀碳催化劑。將濾液蒸乾， 即得化合物VI,計8g，收率919L
實施例七
將8g化合物VI溶於苯中，加入氯化汞lg,升溫回流30分鐘。len 蒸去苯，將所得固體用乙酸乙酯結晶，得白色晶體，即為化合物vn， 共計7. lg，收率95%。
實施例八
將10g化合物VII溶於100ml甲苯中，加入12ml (-) 二異松蒎 基氯硼烷，常溫反應12h.反應完畢後加入3ml異丙醇胺，形成沉澱， 濾去沉澱，濾液用飽和食鹽水洗錄後濃縮。濃縮物用乙酯與石油醚的 混合溶劑結晶。即得依替米貝成品，計8.6克，收率86%。
1權利要求
1、一種結構如式(IV)所示的化合物。
2、 一種依替米貝的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1) 氟苯與戊二酸酐反應生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(式I );(2) 在無水惰性溶劑(如THF或CH/:]2,中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代 戊酸(式I)，再分別加入1.5 2.5份的氯化劑(比如特戊醯氯)、合適 的催化劑(如4,4-二甲胺基吡啶)、4(S)-4-苯基惡唑烷酮，在-20。C到20 °C的環境下縮合反應生成式II所示化合物；(3) (4S) -3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-惡唑烷酮(式 II)在TiCh作為催化劑的條件下，與硫醇(如1,3-丙二硫醇、.1,2-乙二 硫醇、1,4-丁二硫醇)生成式ffl所示化合物；(4) 4S-5_{5-[1,3-二硫環戊烷-2-基]-5- (4-氟苯基)}-4-苯基-2-惡 唑烷酮(式III)與N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亞甲胺縮合生成式IV所示化 合物；(5) 式IV所示化合物在N， 0-雙三甲矽基乙醯胺進行環合反應生成式V 的化合物；(6) 式V與氯化汞在甲苯中回流反應脫硫生成如VI所示化合物；(7) 式vi所示化合物在鈀炭催化劑存在下進行加氫反應生成式vn所示化合物；(8) 式W所示化合物與潛手性酮還原劑(-)二異松蒎基氯硼烷反應生成依替米貝。formula see original document page 4
全文摘要
本發明提供了一種依替米貝的新的合成方法。本方法以氟苯為起始原料，在催化劑作用下，依次與戊二酸酐、4(s)-4-苯基惡唑烷酮反應，然後以硫醇對羰基進行保護後，經縮合、環合、脫保護和還原等常規方法生成依替米貝。該方法收率高，副反應少，適合於工業化大生產。
文檔編號C07D413/00GK101423515SQ20071015619
公開日2009年5月6日 申請日期2007年10月30日 優先權日2007年10月30日
發明者杜煥達, 力 鄭, 陳學軍 申請人:杜煥達