包含腺苷a1/a2激動劑和鈉－氫離子交換抑制劑的藥物組合物的製作方法
2023-05-08 03:41:46
專利名稱：包含腺苷a1/a2激動劑和鈉－氫離子交換抑制劑的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，其包含具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物，該藥物組合物在有此需要的患者中顯示了出奇有效的心臟保護作用。本發明還涉及一種為患者提供心臟保護的方法，該方法包括施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
發明簡述本發明涉及一種藥物組合物，其包含具有腺苷A1/A2激動活性的化合物或其藥學可接受之鹽，以及鈉-氫離子交換抑制化合物或其藥學可接受之鹽。本發明還涉及一種為有需要的患者提供心臟保護的方法，該方法包括施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
發明詳述除非另有說明，上文所使用的和貫穿本發明說明書的下列術語應被理解為具有以下含義「患者」包括人和其它哺乳動物。
「有效量」是可有效產生期望治療效果的本發明組合物的量。
「心臟保護」是指例如在缺血發作之前、期間或之後、於再灌注期間或於心臟手術之前、期間或之後防止或減輕對心肌的損傷。
「腺苷A1/A2激動劑」或「具有腺苷A1/A2激動活性的化合物」指A1和A2亞型腺苷受體的激動劑，例如AMP 579。
「鈉-氫離子交換抑制化合物」或「NHE抑制劑」是鈉-氫離子交換體系，即調節pH的細胞離子轉運體系的抑制劑。鈉-氫離子交換抑制化合物的例子包括cariporide(Aventis)、eniporide(Merck KGAA)、zoniporide(Pfizer)、BMS-284640(Bristol-Myers Squibb)、BIIB-513(Boehringer Ingelheim)、BIIB-722CI(Boehringer Ingelheim)、EMD-85131(Merck KGAA)、KB-R9032(Kanebo)、MS-31-038(Mitsui)、SL-59.1227(Sanofi)、SM20550(Sumitomo)、SMP-300(Fukushima MedicalCollege)、T-559(Takeda)和TY-12533(Toa Eiyo)。
「AMP 579」是[1S-[1α，2β，3β，4α(S*)]-4-[7-[[3-氯-2-噻吩基]甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環戊烷甲醯胺，或 「Cariporide」是4-異丙基-3-甲磺醯基苯甲醯胍甲磺酸鹽，或 AMP 579，一種新型腺苷A1/A2受體激動劑，當於再灌注時施用時已顯示具有心臟保護機能。用鈉-氫離子交換抑制劑cariporide進行預處理或進行缺血性預處理(PC)也已證實具可減小梗死的大小。在本研究中，我們對再灌注時施用AMP 579是否可加強cariporide或PC的保護作用進行了調查。使開胸兔心局部缺血45分鐘後再灌注3小時。對照組的梗死大小為55.8±3.9％。5分鐘缺血+10分鐘再灌注的缺血預處理使梗死大小明顯降至26.0±6.7％。於再灌注發生前夕，團注AMP 579(30ug/kg)，隨後輸注70分鐘(3ug/kg/min)。單獨的AMP 579也使梗死大小明顯降低(32.1±1.8％)。與單獨的缺血預處理或AMP 579相比，AMP 579和缺血預處理聯合使用使梗死大小減小得更加顯著(5.5±2.7％)。在第二系列研究中，使所述兔心局部缺血60分鐘後再灌注3小時。對照組的梗死大小為66.0±4.9％。於缺血開始前5分鐘團注cariporide(0.5mg/kg)，梗死大小明顯降至41.5±7.7％。當Cariporide與AMP579聯合使用時，梗死被進一步減小至明顯更小的尺寸(14.2±4.5％)。儘管單獨使用AMP 579僅顯示出心臟保護趨勢(45.3±5.4％)，但這並不足以暗示AMP 579對缺血損傷的保護作用有限。然而，於再灌注發生前夕施用AMP 579外加團注cariporide，梗死大小的確明顯降低(31.3±7.0％)。這些結果表明於再灌注時施用AMP579的作用與cariporide或缺血預處理所產生的保護作用具有協同效應。
當於再灌注前夕施用時，該新型腺苷A1/A2受體激動劑AMP 579可保護多種動物的心臟免受局部缺血/再灌注損傷。(Smits GJ、McVey M、CoxBF、Perrone MH、Clark KLCardioprotective effects of the novel adenosineA1/A2 receptor agonist AMP 579 in a porcine model of myocardialinfarction[一種新型腺苷A1/A2受體激動劑AMP 579在豬的心肌梗死模型中之心臟保護效應].J Pharmacol Exp Ther 1998；286611-618(下文中稱作「Smits」)；McVey MJ、Smits GJ、Cox BF、Kitzen JM、Clark KL、PerroneMHCardiovascular pharmacology of the adenosine A1/A2-receptoragonist AMP 579coronary hemodynamic and cardioprotective effects inthe canine myocardium[腺苷A1/A2受體激動劑AMP 579的心血管藥理學犬的心肌層冠狀動脈血液動力學和心肌保護效應.J Cardiovasc Phamacol1999；33703-710(下文中稱作「McVey」)；Budde JM、Velez DA、Zhao Z-Q、Clark KL、Morris CD、Muraki S、Guyton RA、Vinten-JohansenJComparative study of AMP 579 and adenosine in inhibition ofneutrophil-mediated vascular and myocardial injury during 24h ofreperfusion[對比研究AMP 579和腺苷在24小時的再灌注期間對由嗜中性粒細胞調節的血管和心肌損傷之抑制作用]。Cardiovasc Res2000；47294-305(下文中稱作「Budd」)；以及Xu Z、Yang X-M、Cohen MV、Neumann T、Heusch G、Downey JMLimitation of infarct size in rabbithearts by the novel adenosine receptor agonist AMP 579 administered atreperfusion[一種新型腺苷受體激動劑AMP 579於再灌注時施用使兔心梗死減小]。J Mol Cell Cardiol 2000；322339-2347(下文中稱作「Xu」)。AMP579於再灌注時的保護作用可歸功於對心肌攣縮的緩解(Xu Z、DowneyJM、Cohen MVAMP 579 reduces contracture and limits infarction inrabbit heart by activating adenosine A2receptors[AMP 579通過激動腺苷A2受體而緩解兔心攣縮並減小梗死範圍].J Cardiovasc Pharmacol 2001、在印刷之中(下文中稱作「Xu II」))和很可能是降低再灌注時自由基的生成(XuZ、Cohen MV、Downey JM、Vanden Hoek TL、Yao ZAttenuation ofoxidant stress during reoxygenation by AMP 579 in cardiomyocytes[AMP579減小心肌細胞於再氧合期間的氧化劑應力].Am J Physiol 2001；已交稿(下文中稱作Xu III))。鑑於AMP 579可於再灌注前夕施用以保護心臟，我們可以合理地推測AMP 579的保護機制從根本上有別於那些必須作為預處理的幹預方法，如cariporide或缺血性預處理。
經各種試驗模型證明，cariporide，一種選擇性1亞型鈉-氫離子交換(NHE-1)抑制劑，具有保護心臟免受局部缺血/再灌注損傷的功效(Miura T、Ogawa T、Suzuki K、Goto M、Shimamoto KInfarct size limitation by anew Na+-H+exchange inhibitor，Hoe 642difference from preconditioningin the role of protein kinase C[一種新型鈉-氫離子交換抑制劑HOE-642減小心肌梗死大小與涉及蛋白激肽酶C的預處理之區別].J Am Col Cardiol1997；29693-701(下文中稱作「Miura」)；Scholz W、Albus U、CounillonL、Ggelein H、Lang H-J、Linz W、Weichert A、Schlkens BAProtectiveeffects of HOE642，a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1inhibitor，on cardiac ischaemia and reperfusion[一種選擇性1亞型鈉-氫離子交換抑制劑HOE642對心肌缺血和再灌注的保護效應]。Cardiovasc Res1995；29260-268(下文中稱作「Scholz」)；Klein HH、Bohle RM、Pich S、Lindert-Heimberg S、Wollenweber J、Schade-Brittinger C、Nebendahl KTime-dependent protection by Na+/H+exchange inhibition in a regionallyischemic，reperfused porcine heart preparation with low residual bloodflow[鈉-氫離子交換抑制對局部缺血後以低殘餘血流灌注的豬心之時間依賴型保護作用]。J Mol Cell Cardiol 1998；30795-801(下文中稱作「Klein」)；Ito Y、Imai S、Ui G、Nakano M、Imai K、Kamiyama H、Naganuma F、Matsui K、Ohashi N、Nagai RA Na+-H+ exchange inhibitor(SM-20550)protects from microvascular deterioration and myocardial injury afterreperfusion[一種鈉-氫離子交換抑制劑SM-20550對再灌注後的微血管和心肌損傷有保護作用].Eur J Pharm 1999；374355-366(以下被稱作「Ito」))。Cariporide通過在心肌缺血/再灌注狀況下抑制細胞內鈉離子的累積以及繼後的細胞內鈣離子的超載來保護心臟，儘管該化合物是在缺血期間還是在再灌注時對心臟予以保護還未明確，但絕大多數研究表明作為預處理時，它具有最佳保護作用(Gumina RJ、Buerger E、Eickmeier C、Moore J、Daemmgen J、Gross GJInhibition of the Na+/H+ exchanger confersgreater cardioprotection against 90 minutes of myocardial ischemia thanischemic preconditioning in dogs.[對於心肌局部缺血90分鐘的犬，抑制鈉-氫離子交換的心臟保護作用強於缺血性預處理].Circulation.1999；1002519-2526(以下被稱作「Gumino」)；Klein HH、Pich S、Bohle RM、Wollenweber J、Nebendahl KMyocardial protection by Na+-H+exchangeinhibition in ischemic，reperfused porcine hearts[抑制鈉-氫離子交換對缺血後再灌注豬心的心肌保護作用].Circulation.1995；92912-917(下文中稱作「Klein II」)；Rohmann S、Weygandt H、Minck K-OPreischaemic aswell as postischaemic application of a Na+/H+exchange inhibitor reducesinfarct size in pigs[在缺血前後施用Na+/H+交換抑制劑可減小豬的梗死大小].Cardiovasc Res 1995；30945-951(下文中稱作「Rohmann」))。
缺血性預處理(PC)是通過心肌短時缺血和再灌注而使繼後長時間缺血所造成的組織壞死明顯降低的過程(Murry CE、Jennings RB、Reimer KAPreconditioning with ischemiaa delay of lethal cell injury in ischemicmyocardium[缺血性預處理延遲缺血心肌中的致命細胞損傷]。Circulation.1986；741124-1136)。缺血預處理為短時缺血期間釋放的物質所觸發，包括腺苷(Liu GS、Thornton J、Van Winkle DM、Stanley AWH、Olsson RA、Downey JMProtection against infarction afforded by preconditioning ismediated by A1 adenosine receptors in rabbit heart[預處理對兔心梗死的防範作用以腺苷A1受體為中介]。Circulation.1991；84350-356(下文中稱作「Liu」))、緩激肽(Goto M、Liu Y、Yang X-M、Ardell JL、Cohen MV、Downey JMRole of bradykinin in protection of ischemic preconditioningin rabbit hearts[緩激肽在兔心缺血性預處理中所起的作用].Circ Res1995；77611-621(下文中稱作「Goto」))和類鴉片(Schultz JEJ、Rose E、YaoZ、Gross GJEvidence for involvement of opioid receptors in ischemicpreconditioning in rat hearts[大鼠心缺血性預處理涉及類鴉片受體之證據].Am J Physiol 1995；268H2157-H2161)。據察，這些物質在持續缺血期間將激活蛋白激酶C(PKC)(Ytrehus K、Liu Y、Downey JMPreconditioningprotects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation[預處理通過激活蛋白激酶C保護缺血兔心].Am.J.Physiol.1994；266H1145-H1152(在下文中稱作「Ytrehus」)；Weinbrenner C、Liu G-S、Cohen MV、Downey JMPhosphorylation of tyrosine 182 of p38 mitogen-activated protein kinasecorrelates with the protection of preconditioning in the rabbit heart[兔心中的p38有絲分裂原激活蛋白激酶的酪氨酸182之磷酸化與預處理的保護作用相關]，J Mol Cell Cardiol 1997；292383-2391)。PKC之後的連鎖反應至今尚未明確。根據定義，缺血預處理只有在作為預處理時才具有保護作用。
以上三種幹預方法(AMP 579、cariporide和PC)的機制可能各異。若的確如此，那麼，將這些藥物聯合使用應可能取得協同效應。因此，本研究的目標是調查AMP 579於再灌注時的作用是否對cariporide或PC的保護作用具有協同效應。
組成本發明藥物組合物的一些具有腺苷A1/A2激動活性或鈉-氫離子交換抑制活性的化合物屬鹼性物質，這些化合物的有用形式為游離鹼或其藥學可接受之酸加成鹽。
可用以製備酸加成鹽的酸優選是那些與游離鹼結合而生成藥學可接受之鹽的酸，亦即，當以藥學可接受之劑量施用時，該鹽的陰離子於患者無毒，從而游離鹼所固有的有益作用不為陰離子的副作用所降低。本發明範疇內的藥學可接受之鹽包括自無機酸和有機酸衍生的鹽，並包括氫滷化物(例如氫氯化物和氫溴化物)、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-二-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基璜酸鹽、二-對-甲苯醯酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
材料與方法本研究按照Guide for the Care and Use of Laboratory Animals《實驗室用動物的餵養和使用指南》(National Academy Press，Washington，DC，1996)進行。
手術準備用戊基巴比妥(30mg/kg靜脈注射)麻醉體重2.0-2.5千克的紐西蘭雌、雄白兔，以氣管造口術插管並通過正壓呼吸器(MD industries，Mobile，AL)通100％的氧氣。調節輸氧率和換氣量，將動脈血氣維持在生理範疇。使體溫保持在38至39℃。將一條導管插入左頸動脈以便監測血壓。將另一條導管插入右頸靜脈以便藥物灌輸。在第四肋間處實施左胸切開術，打開心包，暴露心臟。用錐形彎針走帶2-0絲製縫合線穿過心肌並纏繞於左冠狀動脈的主幹。線頭穿過一小段軟聚氯乙烯管形成套索。拉套索，然後用一個小止血鉗緊固套索，造成局部缺血。青紫出現則表示局部缺血發生。鬆開套索再灌注，心室表面可見充血則肯定再灌注的進行。
再灌注3小時後，給兔子注射過量的戊基巴比妥並迅速將心臟取出胸腔並置於Langendoff儀上，用鹽水灌注以衝出血液。然後重新封閉冠狀動脈，並將1ml 0.25％的螢光聚合物微球體(直徑2-9μm，Duke Scientific Corp，Palo Alto，CA)注入灌注液，將無螢光的組織區域劃分為危險區。稱重、冷凍心臟並將其切成2.5mm厚的切片。將切片放入37℃的1％氯化三苯基四唑(TTC)的磷酸鈉緩衝液中恆溫處理20分鐘。然後將切片浸入10％的甲醛水溶液以突顯染色(活)和無染色(壞死)組織，並將切片擠入間距整2mm的玻璃板間。用紫外燈照射切片以鑑別心肌危險區。用透明的醋酸纖維紙繪出梗死區和危險區，然後由不明本研究的研究人員採用測面儀進行定量。將所得面積乘以切片厚度而換算成體積。梗死大小以危險區的百分比表示。試驗方案45分鐘缺血模型使7組兔子局部缺血45分鐘後再灌注3小時(圖1)。缺血性預處理的引發方式是在持續缺血前讓兔心局部缺血5分鐘後再灌注10分鐘。對接受AMP 579治療的各組進行靜脈團注(30μg/kg)然後以3μg/kg/min輸注70分鐘。對於PC+AMP(L)組，心臟經缺血性預處理並於再灌注時接受70分鐘的AMP 579治療。對於AMP(L)組，於再灌注時施以70分鐘的單獨AMP579治療。對於AMP(EL)組，在缺血前5分鐘開始對心臟施用AMP 579，施用期為120分鐘。Cariporide靜脈團注在缺血發作前5分鐘(Cariporide(E))或再灌注發生前5分鐘(Cariporide(L))進行。
60分鐘缺血模型對於45分鐘的缺血發作，cariporide預處理的療效是如此卓著以至於其它保護作用可能會失之以察。因此，在本研究系列中，我們選擇了60分鐘的缺血模型。如圖2所示，五組兔子經60分鐘的局部缺血後再灌注3小時。對照組未接受藥物治療。對接受AMP 579治療的各組進行靜脈團注30μg/kg，然後以3μg/kg/min輸注70分鐘。對於Cariporide(E)組，心臟在缺血發作前5分鐘接受0.5mg/kg cariporide團注。對於cariporide(E)+AMP(L)組，除了cariporide預處理之外，心臟於再灌注開始時還接受AMP 579治療。對於cariporide(L)+AMP(L)組，心臟於再灌注開始時接受cariporide(0.5mg團注)和AMP 597兩項處理。對於AMP(L)組，於再灌注開始時施用單獨的AMP 579。
化學品將來自Aventis Pharma的AMP 579和cariporide溶解於少量的二甲亞碸(DMSO)中，二甲亞碸對梗死沒有單獨的影響。
統計分析所有數據均以平均值±平均標準誤差(S.E.M)表示。單向ANOVA和Scheffé事後檢定法聯合使用以檢定各組間基線血液動力學和梗死大小的差異。重複進行ANOVA檢驗以檢定試驗期間各組內血液動力學之變化。若p值小於0.05，則表示有顯著差異。
結果45分鐘缺血模型在此模型中，我們的試驗目的是確定AMP 579是否對缺血性預處理的保護作用有加合效應。圖3顯示一次缺血性預處理可將梗死大小從對照組的危險區的55.8±3.9％明顯降至危險區的26.0±6.7％。自再灌注開始單獨施用AMP 579也將梗塞大小明顯降至危險區的32.1±1.8％。若缺血預處理和於再灌注時施用AMP 579聯合，梗死大小則進一步降至危險區的5.5±2.7％，這比單獨使用缺血預處理或AMP 579的都要小得多。由此可見，AMP 579和缺血預處理具有加合效應。我們還評估了cariporid在45分鐘的缺血模型中對梗死大小的影響。Cariporide預處理將梗死大小明顯降至危險區的8.5±3.7％，也小於在對照組心臟中所觀察到的梗死大小。然而，當於再灌注前夕施用cariporide時，其未能表現出心臟保護作用(梗死大小為危險區的53.4±3.5％)。5組間的基線心率和平均動脈壓無差異(表1)。各組間兔子的體重、心重和危險區大小也無顯著差異(表1)。
60分鐘缺血模型鑑於在45分鐘模型中，單獨的cariporide表現出如此顯著的保護效應，因此，我們在cariporide+AMP 579的試驗方案中選用了60分鐘缺血模型。5組間的基線心率和平均動脈壓無差異(表3)。各組間兔子的體重、心重和危險區大小也無顯著差異(表4)。對照組的梗死大小為危險區的66.0±4.9％(圖4)。用cariporide進行早期治療使梗死大小明顯降至危險區的41.5±7.7％。當早期施用cariporide和再灌注發生時施用AMP 579聯合時，梗塞大小則進一步降至危險區的14.2±4.5％，表明cariporide和AMP579對心肌梗死的保護作用具有協同效應。於再灌注時單獨施用AMP 579也顯示減小梗塞大小的趨勢(危險區的45.3±5.4％)，然而統計分析顯示當與對照組對比時，該差異並不顯著。引人注意的是當於再灌注發生前夕聯合施用AMP 579和cariporide時，梗死大小的確明顯降至危險區的31.3±7.0％，這又意味著甚至於再灌注時聯合施用cariporide和AMP 579也具有協同效應。
討論本研究的主要發現是於再灌注時施用AMP 579所起到的保護作用可與缺血發作前施用的cariporide的保護作用有協同效應，以致保護效應明顯加強。當AMP 579與缺血性預處理聯合使用也具有協同效應。這些發現暗示AMP 579的作用機制有別於cariporide或缺血性預處理。另外，這些藥物的聯用似乎在臨床條件下對心肌梗死可提供高度保護作用，且在心臟手術中尤其有用。
經驗證，於再灌注時施用AMP 579可保護心臟免受缺血和再灌注損傷(Smits；McVey；Budde；Xu)，這暗示了AMP 579可防止再灌注損傷。在這些研究中，使心臟缺血30分鐘，並於3小時的再灌注發生前10分鐘或發生時施用AMP 579。在本研究中，單獨施用AMP在45分鐘模型中具有保護作用，但在60分鐘的模型中，這種保護作用卻未得到證實，這暗示了AMP的保護作用受缺血嚴重程度的限制。儘管於再灌注時施用AMP 579所起到的保護作用明顯小於cariporide預處理的保護作用，但二者聯合使用所產生的效果卻非常顯著，由此可見它們之間具有協同效應。
在本研究的45分鐘缺血模型中，晚期單獨施用cariporide(於再灌注時)對心臟沒有任何保護作用(圖4)。這肯定了其它人對再灌注時施用cariporide不具保護作用的觀察(Klein II；Klein HH、Pich S、Bohle RM、Lindert-Heimberg S、Nebendahl KNa(+)/H(+)exchange inhibitorcariporide attenuates cell injury predominantly during ischemia and not atonset of reperfusion in porcine hearts with low residual blood flow[Na(+)/H(+)交換抑制劑在豬心缺血期間可顯著減少細胞損傷，但於低殘餘血再灌注開始時卻無此效果]。Circulation.2000；1021977-1982(在下文中稱作「Klein III」)。值得注意的是，當於再灌注時聯合施用cariporide和AMP579時，觀察到梗死大小與對照組相比顯著降低。儘管這種保護作用遠遠不及cariporide作為預處理施用時觀察到的效果，但卻暗示了於再灌注時施用cariporide確實產生了較小的保護效應。然而，cariporide和AMP 579聯合使用所獲得的保護作用究竟是「相互促進」還是加合效應，則尚不明確。
儘管AMP 579和cariporide具有協同效應的確鑿原因還不明確，但我們推測，這種協同效應的原因可能在於這兩種藥物具有完全不同的作用機制。於再灌注時施用AMP 579所產生的保護作用似乎是通過激活腺苷A2受體而介導的(McVey；Xu II；Nakamura M、Zhao Z-Q、Clark KL、VelezDV、Guyton RA、Vinten-Johansen JA novel adenosine analog、AMP579，inhibits neutrophil activation，adherence and neutrophil-mediated injuryto coronary vascular endothelium[一種新型腺苷類似物抑制嗜中性粒細胞的活化和粘附於冠狀動脈內皮以及以嗜中性粒細胞為介導的冠脈血管內皮損傷]。Eur J Pharmacol 2000；397197-205(下文中稱作「Nakamura」))。我們最近的資料也表明AMP 579是通過減輕心肌攣縮(Xu II)並抑制再灌注時自由基的生成來保護心臟免受再灌注損傷(Xu III)。Nakamura等(Nakamura)提出AMP 579的作用涉及對嗜中性粒細胞活化的抑制。然而，我們發現AMP 579對經緩衝液灌注而無嗜中性粒細胞的兔心也一樣具有保護作用(Xu)。因此，AMP 579的保護作用的確切機制仍不明確。Cariporide是一種選擇性NHE-1抑制劑(Scholz)。在缺血期間，質子積累將Na+/H+交換系統激活，Na+/H+交換系統隨後以質子來換取Na+。在缺血期間，Na+的積累會干擾容量調節而Na+於再灌注時與Ca++交換使細胞溶質內的鈣離子超載。再灌注時，若pH得到校正，NHE-1則應尤其有活性。儘管抑制NHE-1是一種廣為認可的心臟保護方法(Gumina；Klein III；Rupprecht HJ、Dahl JV、Terres W、Seyfarth KM、Richardt G、SchultheibHP、Buerke M、Sheehan FH、Drexler HCardioprotective effects of theNa(+)/H(+)xchange inhibitor cariporide in patients with acute anteriormyocardial infarction undergoing direct PTCA[Na(+)/H(+)交換抑制劑Cariporide對急性心肌梗死患者在進行直接冠狀動脈擴張術期間的心臟保護作用]。Circulation.2000；1012902-2908；Stromer H、de Groot M、HornM、Faul C、Leupold A、Morgan JP、Scholz W、Neubauer SNa+/H+exchange inhibition with HOE642 improves postischemic recoverydue to attenuation of Ca2+overload and prolonged acidosis onreperfusion[用HOE642抑制Na+/H+交換由於緩解了Ca2+超載和再灌注時長時間的酸中毒而促進缺血後的恢復]。Circulation 2000；1012749-2755)，但仍不清楚這種保護究竟是在缺血期間(Miura；Klein；Klein II)還是在再灌注時發揮(Rohmann；Linz W、Albus U、Crause P、Jung W、WeichertA、Scholkens BA、Scholz WDose-dependent reduction of myocardialinfarct mass in rabbits by the NHE-1 inhibitor cariporide(HOE642)[NHE-1抑制劑Cariporide(HOE)可劑量依賴型地降低兔心肌梗死大小]。Clin Exp Hypertens 1998；20733-749)。在最近的一份報告中，Klein等已指出cariporide的心肌保護作用主要通過於缺血期間而非再灌注期間抑制NHE-1而發揮(Klein III)。於此同見，我們也發現在45分鐘的缺血模型中，於再灌注時施用cariporide不能保護心臟免受缺血/再灌注損傷。因此，可以合理地假設AMP 579和cariporide具有不同的作用機制。而兩種藥物機制上的差異很可能就是其協同效應的基礎。
在本研究的45分鐘缺血模型中，AMP 579的保護作用對PC的作用也具有協同效應。缺血性預處理由短期缺血期間所釋放的物質引發，包括腺苷、緩激肽和類阿片(Liu；Goto)，據信這些物質繼而在持續缺血期間激活蛋白激酶C(PKC)(Ytrehus)。據證明，使用一些特定的拮抗藥物已充分證實A1和A3而非A2腺苷受體能夠引發缺血性預處理的保護作用(Thornton JD、Liu GS、Olsson RA、Downey JMIntravenous pretreatmentwith A1-selective adenosine ahalogues protects the heart againstinfarction[選擇性A1腺苷類似物的靜脈施用預處理防止心肌梗死]。Circulation.1992；85659-665；Liu GS、Richards SC、Olsson RA、MullaneK、Walsh RS、Downey JMEvidence that the adenosine A3receptor maymediate the protection afforded by preconditioning in the isolated rabbitheart[預處理對兔心的保護作用是通過腺苷A3受體而發生的證據]。Cardiovasc Res 1994；281057-1061)。當於再灌注時施用時，AMP 579是通過激活A2而非A1受體來保護心臟免受缺血/再灌注損傷(Xu；Nakamura)，這表明AMP 579和PC具有不同的作用機制。因此，於再灌注時施用AMP579所提供的保護作用與PC的保護作用具有協同效應也不足為怪了。
若在缺血前給予AMP 579，我們曾推測其可能是通過激活腺苷A1受體並引發PC機制而發揮其保護作用(McVey)。若的確如此，那麼自缺血發作前開始施用AMP 579直到再灌注後70分鐘所產生的保護效果應預期相當於PC加AMP 579的保護效果。然而，在45分鐘的缺血模型中，我們沒有觀察到此「預期」效果(圖4)。這也許是因為AMP 579的施用濃度不夠高，不足以激活足夠的腺苷A1受體以對心臟進行預處理。
總之，我們已證明新型腺苷A1/A2受體激動劑AMP 579與cariporide或缺血性預處理聯合作用可顯著減少開胸兔心的心肌梗死範圍。上述三種治療途徑在機制上的區別也許是其協同效應的原因所在。另外，在可選用預處理的心臟手術期間，本研究的發現可提供一種高效的心臟保護途徑。
圖1 45分鐘缺血模型的試驗方案。
圖2 60分鐘缺血模型的試驗方案。
圖3 缺血性預處理和AMP 579對心肌梗死大小的影響，梗死大小以危險區的百分比表示。梗死大小經三苯基四唑(TTC)染色以定量。空心圈代表單獨試驗，實心圈代表具有S.E.M.的組平均值。*與對照組相比，p＜0.05；#與PC加AMP(L)相比，p＜0.05。
圖4 60分鐘缺血模型中Cariporide和AMP 579對心肌梗死大小的影響，梗死大小以危險區的百分比表示。梗死大小經三苯基四唑(TTC)染色以定量。空心圈代表單獨試驗，實心圈代表具有S.E.M.的組平均值。縮寫見表1。*與對照組相比，p＜0.05；#與cariporide(E)組相比，p＜0.05。
表1 45分鐘缺血模型的血液動力學數據基線 缺血 重複30次 重複90次 重複180次HR(跳動次數/分鐘)對照 260±10 265±13 253±10 247±14 248±15PC 278±10 280±10 273±9 275±10 270±11PC+AMP(L) 276±9 269±8 240±12 233±5 246±10AMP(L) 267±6 265±6 230±7 247±13 247±8AMP(EL) 288±8 247±11 238±12 233±10 257±11Cariporide(E) 290±9 275±9 273±8 267±8 260±7Cariporide(L) 277±10 263±11 258±9 257±8 248±6MAP(mmHg)對照 96.3±4.581.4±5.079.1±4.978.6±4.878.0±3.1PC 100±3.9 88.1±2.588.1±2.786.9±3.480.0±2.5PC+AMP(L) 101±3.9 87.9±3.070.5±7.773.3±7.282.2±7.9AMP(L) 92.8±5.672.2±2.658.9±4.667.8±6.267.3±4.9AMP(EL) 93.9±4.665.8±4.962.8±4.367.2±3.877.2±4.9Cariporide(E) 95.6±3.784.2±5.783.9±4.383.4±4.678.2±5.3Cariporide(L) 93.9±2.775.5±4.173.6±3.277.5±2.371.9±4.5平均值±S.E.M.。
縮寫PC＝缺血性預處理；PC+AMP(L)＝缺血性預處理+於再灌注時開始施用AMP 579持續70分鐘；AMP(L)＝於再灌注時開始施用AMP 579持續70分鐘；AMP(EL)＝於缺血前5分鐘開始施用AMP 579持續120分鐘；Cariporide(E)＝於缺血前5分鐘團注Cariporide；Cariporide(L)＝於再灌注前5分鐘團注cariporide；HR＝心率；MAP＝平均動脈壓。
表2 45分鐘局部缺血模型的梗死大小數據n體重心重危險區大小 梗塞大小(kg)(g) (cm3) (cm3)對照組 62.3±0.17.2±0.30.97±0.04 0.54±0.06PC 62.3±0.17.4±0.11.02±0.24 0.32±0.14*PC+AMP(L)72.1±0.06.9±0.31.13±0.08 0.07±0.04*#AMP(L) 62.1±0.07.1±0.11.1 5±0.110.37±0.03*AMP(EL) 62.2±0.17.4±0.11.17±0.12 0.26±0.05*、 62.3±0.17.2±0.21.35±0.15 0.13±0.07*Cariporide(L)62.1±0.06.9±0.21.13±0.14 0.60±0.08平均值±S.E.M.。
*與對照組相比，p＜0.05；#與PC+AMP組相比，p＜0.05縮寫見表2和表3。
表3 60分鐘局部缺血模型的血液動力學數據基線 局部缺血 重複30次重複90次 重複180次HR(跳動次數/分鐘)對照組 275±6 2273±9 260±9 263±9 258±8Cariporide(E) 286±8 267±26 274±11 272±7 263±11Cariporide(E)+AMP(L)277±12 269±12 238±12 239±13 246±15Cariporide(L)+AMP(L)272±11 260±12 235±9 240±10 243±10AMP(L) 289±12 274±11 235±10 253±12 268±10平均動脈壓(mmHg)對照組 94.3±2.383.5±3.778.2±4.177.7±4.375.3±4.6Cariporide(E) 94.2±1.586.7±2.182.8±2.279.7±2.279.0±3.3Cariporide(E)+AMP(L)93.8±2.182.6±2.268.6±5.173.0±2.774.8±3.0Cariporide(L)+AMP(L)93.9±2.380.0±3.563.9±4.867.8±2.572.8±3.8AMP(L) 102.1±2.5 93.4±2.973.3±2.883.6±4.085.0±2.9平均值±S.E.M.。
縮寫cariporide(E)＝在缺血前5分鐘團注cariporide；Cariporide(E)+AMP(L)＝在缺血前5分鐘團注cariporide，隨後自再灌注開始施用AMP 579持續70分鐘；Cariporide(L)+AMP(L)＝於再灌注前5分鐘團注cariporide，隨後於再灌注時開始施用AMP 579持續70分鐘；AMP(L)＝自再灌注開始施用AMP 579持續70分鐘；HR＝心率；MAP＝平均動脈壓。
表4 60分鐘缺血模型的梗死大小數據n體重心重危險區大小梗死大小(kg)(g) (cm3)(cm3)對照組 10 2.3±0.07.9±0.21.14±0.130.77±0.11Cariporide(E)62.4±0.07.6±0.31.17±0.110.47±0.08*Cariporide(E)+AMP72.3±0.07.4±0.11.03±0.110.15±0.05*#Cariporide(L)+AMP62.4±0.07.5±0.21.09±0.080.36±0.09*AMP 82.3±0.07.5±0.21.25±0.120.59±0.09平均值±S.E.M.。
*與對照組相比，p＜0.05；#與Cariporide(E)組和cariporide(L)+AMP組相比，p＜0.05。
縮寫見表1；n＝各組兔子的數目。
本發明的一個實施方案是藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和具有鈉-氫離子交換抑制活性的化合物在製備為有此需要的患者提供心臟保護的藥物中的用途。
本發明的一個優選實施方案是一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體以及藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物，其中的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物是AMP 579或其藥學可接受之鹽。
本發明的另一個優選實施方案是一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體以及藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物，其中的鈉-氫離子交換抑制化合物是cariporide、eniporide、zoniporide、BMS-284640、BIIB-513、BIIB-722CI、EMD-85131、KB-R9032、MS-31-038、SL-59.1227、SM20550、SMP-300、T-559和TY-12533。
本發明的一個更優選的實施方案是一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體以及藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物，其中的鈉-氫離子交換抑制性化合物是cariporide。
本發明的一個特殊實施方案是一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體、AMP 579或其藥學可接受之鹽以及cariporide。
本發明的另一個優選的實施方案提供了保護有此需要的患者免受再灌注損傷的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
本發明的另一個優選實施方案提供了保護有此需要的患者免受缺血損傷的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
本發明的另一個優選實施方案提供了心臟手術之前、期間或之後為有此需要的患者提供心臟保護的方法，該保護方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
本發明的另一個優選實施方案提供了在缺血發作之前、期間或之後為有此需要的患者提供心臟保護的方法，該保護方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
在本發明的心臟保護方法中，腺苷A1/A2激動化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物可以以不同的方式施用，諸如在任選採用醫療手術的組合治療中。例如，可同時或不同時向患者施用腺苷A1/A2激動化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物，條件是它們的施用使得在某些時段內患者體內存有藥學有效量的這兩種化合物以達本發明的療效。
本發明的進一步目標是提供用於為有此需要的患者提供心臟保護的藥箱，該藥箱包含多個獨立的容器，其中至少一個所述容器含有具有腺苷A1/A2激動活性的化合物，且至少另一個所述容器含有鈉-氫離子交換抑制劑，且所述容器任選含有藥物載體，該藥箱可有效地用以實施本發明的組合治療。有關藥箱的進一步的實施方案是所述容器中至少有一個所述容器應含有具有腺苷A1/A2激動活性的化合物但不含鈉-氫離子交換抑制化合物，且至少另一個所述容器應含有鈉-氫離子交換抑制化合物但不含具有腺苷A1/A2激動活性的化合物。
在實際應用中，腺苷A1/A2激動化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物可經胃腸外、局部、直腸、經皮、肺內或口服施用。但優選經胃腸外和/或經口服施用。
含有本發明所使用的化合物的適宜的藥物組合物可按照常規方法配製。例如，可將本發明所使用的化合物溶解或混懸於適宜的載體中。
本發明所使用的化合物之存在形式應能實現最恰當的施用方式。本發明還涉及一種藥物組合物，其含有適用於作為人藥或獸藥中的、本發明所使用的化合物。該組合物可使用一種或多種藥學可接受的、包含佐劑或賦形劑的載體以常規方法配製。該佐劑尤其包括稀釋劑、無菌水介質和各種無毒有機溶劑。該組合物可被製成片劑、丸劑、膠囊、錠劑(Loaenge，troch)、硬糖、顆粒劑、粉劑、水溶液或混懸液、注射液、酏劑或糖漿、適於肺內施用的粉劑、溶液或混懸液，並可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或穩定劑的物質以獲得藥學可接受的製劑。
載體以及所述載體中本發明所使用的化合物的含量一般是根據這些化合物的溶解性和化學性質、具體的施用方式以及藥學實踐中應遵守的原則來選擇。例如，製備片劑可使用賦形劑，諸如無菌水、林格氏溶液、乳糖、檸檬酸鈉、等滲鹽溶液(磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂，或這些鹽的混合物)、碳酸鈣以及崩解劑，諸如澱粉、海藻酸和某些複雜矽酸鹽，以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。乳糖和高分子量的聚乙二醇有助於製備膠囊。當使用水性混懸液時，其可含乳化劑或促懸浮劑。還可使用稀釋劑，諸如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或這些物質的混合物。
對於胃腸外施用，可採用本發明所使用的化合物於植物油(例如芝麻油、花生油或橄欖油)或水-有機溶液(諸如水和丙二醇)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)中的乳化液、混懸液或溶液以及其藥學可接受之鹽的無菌溶液。本發明所使用的化合物之鹽溶液尤其可用於肌內、靜脈內、動脈內或皮下注射或輸注技術施用。水溶液、還包括所述鹽在純蒸餾水中的溶液可用於靜脈內施用，條件是其pH得到適當調節、合理緩衝並經足量的葡萄糖或氯化鈉配成等滲，並經加熱、輻射或微濾滅菌。
本發明的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物也可以以一定方式配製，所述方式可對抗因對流及/或擴散而導致的透過血管(動脈或靜脈)壁的快速清除，從而增加藥物組合物在希望作用點的停留時間。根據本發明的有用貯庫(Depot)可被納入共聚物基質，諸如乙烯-乙酸乙烯酯中或由矽橡膠外殼包圍的聚乙烯醇凝膠之中。另外一種方式是自植入外膜的矽氧烷聚合物來局部輸送具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
減小具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物在經皮、經血管輸送過程中流失的另一個方法包括使用非擴散性藥物塗層(drug-eluting)微粒。該微粒可包含各種合成聚合物諸如聚交酯，或天然物質，包括蛋白質或多糖。這樣的微粒可使得能夠對變量進行有策略的操縱，所述變量包括藥物的總劑量和該藥物的釋放動力學。該微粒可通過帶孔隙球囊導管或球囊支片被有效地注進血管壁並在動脈或靜脈壁和外膜周圍的組織內至少保留約兩周。用於局部、血管內定位輸送治療劑的製劑和方法在例如Reissen等人的撰文(J.Am.Coll.Cardiol.1994；231234-1244)中述及，該文獻的全部內容特此引入本文作為參考。
用於具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物的介質還可以是水凝膠，該水凝膠可由任何生物兼容的或無胞毒(均相或異相)的聚合物諸如可作為藥物吸收海綿的親水性聚丙烯酸聚合物製成。此聚合物已例如在專利申請WO93/08845中述及，該文獻的全部內容特此引入本文作為參考。它們中的一些如特別是自環氧乙烷和/或環氧丙烷製備的那些在市面有售。
另外，具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物可以藉助塗有親水性薄膜(例如水凝膠)的血管成形術球囊，或藉助帶有所述化合物輸注腔的任何其它導管直接施用於血管壁，由此可以以精確方式施用於待治療部位。
本發明所使用的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制性化合物的百分比可以不同。這些化合物所佔有的比例應當可獲得適當的劑量。顯然，也可施用幾個單位劑量形式。所施用的劑量由醫生根據期望的治療效果、施用途徑和療程以及患者的狀況而定。在各個特定的情況下，劑量將根據待治療對象的特定因素，諸如年齡、體重、總體健康狀況和其它可影響藥物療效的因素決定。
對於成年人，腺苷A1/A2激動化合物的劑量，若經吸入則一般為每天約0.00001至約0.5、優選約0.0001至約0.05mg/kg體重；若經口服則一般為每天約0.0001至約1、優選0.001至0.5mg/kg體重；若經靜脈施用則一般為每天約0.00001至約0.1、優選0.0001至0.01mg/kg體重。鈉-氫離子交換抑制化合物的劑量，若經吸入則一般為每天約0.0001至約5、優選約0.001至約0.5mg/kg體重；若經口服則一般為每天約0.001至約10、優選0.01至5mg/kg體重；若經靜脈施用則一般為每天約0.0001至約1、優選0.001至0.1mg/kg體重。
具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物之施用劑量可以是各化合物的藥學有效劑量，或亞臨床劑量，即低於各化合物的藥學有效劑量，或這些情況的組合，只要經組合的劑量是藥學有效的即可。
本發明所使用的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物的施用頻率可根據期望療效所需而定。實施本發明方法的劑量方案是保障最大的治療響應直到達到病情緩解，然後採用可減輕病情的最低有效劑量。一些患者可能對較高或較低的劑量反應迅速，因此，可發現用低得多的維持劑量就足夠了。本發明對長期和短期的治療方案均予以了策劃。根據特定患者的生理需求而實施的每天約1至約4劑的治療方案也在本發明的策劃之中，當然也考慮到在任何具體情況下選擇適當劑量時必須參考患者的體重、總體健康狀況、年齡和其他可影響藥物響應的因素。連續進行胃腸外輸注以使血液中保持治療有效水平的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制性化合物，也在本發明的策劃範圍之內。
本發明的化合物可於再狹窄治療的血管成形術(採用任何裝置如球囊、切除或雷射技術)期間使用，以減小或防止再灌注損傷。
本發明的化合物可在再狹窄治療期間與任何抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑或血纖蛋白溶酶原劑聯合使用以減輕或避免再灌注損傷。這類活性劑往往於幹涉性手術之前、期間或之後與本發明的化合物並用對患者進行治療，以使幹涉性手術安全實施或避免血栓形成所產生的有害影響。已知的這類抗血凝劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑或血纖蛋白溶酶原劑的一些實例包括凝血酶抑制劑或VIIa因子抑制劑的任何製劑。已知的這類抗血凝劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑或血纖蛋白溶酶原劑的一些實例包括阿斯匹林、凝血酶直接抑制劑、Xa因子直接抑制劑或VIIa因子抑制劑的任何製劑。
本發明可以以其它形式實施，只要不違背本發明的要領和基本屬性即可。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體以及藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
2.權利要求1的藥物組合物，其中的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物是以下通式的化合物或其藥學可接受之鹽。
3.權利要求1的藥物組合物，其中的鈉-氫離子交換抑制化合物選自cariporide、eniporide、zoniporide、BMS-284640、BIIB-513、BIIB-722CI、EMD-85131、KB-R9032、MS-31-038、SL-59.1227、SM20550、SMP-300、T-559和TY-12533。
4.權利要求1的藥物組合物，其中的鈉-氫離子交換抑制化合物是cariporide。
5.權利要求1的藥物組合物，其包含藥學可接受之載體和藥學有效量的AMP579和cariporide。
6.一種為有此需要的患者提供心臟保護的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
7.一種保護有此需要的患者免受再灌注損傷的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
8.一種保護有此需要的患者免受缺血損傷的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效劑的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
9.一種在心臟手術之前、期間或之後為有此需要的患者提供心臟保護的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
10.一種在缺血發作之前、期間或之後為有此需要的患者提供心臟保護的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物。
11.藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉-氫離子交換抑制化合物在製備用於為有此需要的患者提供心臟保護的藥物中的用途。
12.一種為有此需要的患者提供心臟保護的藥箱，所述藥箱包含多個獨立的容器，其中至少一個所述容器含有具有腺苷A1/A2激動活性的化合物，且至少另一個所述容器含有鈉-氫離子交換抑制化合物，且所述容器任選含有藥物載體。
13.權利要求12的藥箱，其中所述容器中至少有一個所述容器應含有具有腺苷A1/A2激動活性的化合物但不含鈉-氫離子交換抑制性化合物，且至少另一個所述容器應含有鈉-氫離子交換抑制化合物但不含具有腺苷A1/A2激動活性的化合物。
14.一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體和藥學有效量或低於藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物以及藥學有效量或低於藥學有效量的鈉-氫離子交換抑制化合物，條件是所述組合物在藥學上是有效的。
15.一種藥物組合物，其包含藥學可接受之載體和藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物或其藥學可接受之鹽，以及鈉-氫離子交換抑制化合物或其藥學可接受之鹽。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含具有A1/A2腺苷激動活性的化合物、鈉－氫離子交換抑制化合物以及藥學可接受之載體。本發明還涉及在有需要的患者中進行心臟保護的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉－氫離子交換抑制化合物。本發明還涉及藥學有效量的具有腺苷A1/A2激動活性的化合物和鈉－氫離子交換抑制化合物在製備用於向有此需要的患者提供心臟保護的藥物中的用途。本發明還涉及為有此需要的患者提供心臟保護的藥箱，所述藥箱包含多個獨立的容器，其中至少一個所述容器含有具有腺苷A1/A2激動活性的化合物，且至少另一個所述容器含有鈉－氫離子交換抑制化合物，所述容器任選含有藥物載體。
文檔編號A61P31/10GK1585634SQ02821422
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月1日 優先權日2001年11月2日
發明者J·M·唐尼, 徐哲龍, U·舒克拉 申請人:安萬特藥物公司