用於治療代謝疾病的鄰-氟取代的化合物的製作方法

2023-05-08 12:09:31

用於治療代謝疾病的鄰-氟取代的化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種新的能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的氟-取代的化合物、包含該化合物的組合物、以及它們用於控制體內胰島素水平和用於治療例如II型糖尿病、高血壓、酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高膽固醇血症等病症和與異常高或低的血漿脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相關的有關障礙的方法。
【專利說明】用於治療代謝疾病的鄰-氟取代的化合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及新的能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的2-滷素取代的化合物、包含所 述化合物的組合物和它們用於控制體內胰島素水平和用於治療諸如II型糖尿病、高血壓、 酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高膽固醇血症等病症、和與異常高或低血漿脂蛋白、甘 油三酯或葡萄糖水平相關的有關疾病的方法。

【背景技術】
[0002] 胰島素的產生對於碳水化合物和脂質代謝的調節是重要的。胰島素失調導致例 如II型糖尿病的病症，所述病症是嚴重的代謝疾病，其目前在世界範圍內危害約2億4千 6百萬人，預期至2025年影響3億8千萬人。胰島素響應於血漿葡萄糖的升高而從胰腺 0 -細胞分泌，所述血漿葡萄糖由於脂肪酸的存在而增加。最近對G蛋白質偶聯受體GPR40 在胰島素分泌的調節中的功能的認知提供了對在脊椎動物中碳水化合物和脂質代謝的調 節的認知，還提供了用於例如肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂異常的障礙的治療劑的發展 的靶標。
[0003] GPR40是G蛋白質偶聯受體（GPCR)或7-跨膜受體（7TM受體）基因總科的成元。 這些受體是表徵為具有7個跨膜結構域的膜蛋白，且通過激活細胞內對生理學功能的多樣 性關鍵的信號傳導途徑，從而對多種分子應答。
[0004] 目前沒有治癒糖尿病的方法，但是該疾病經常可以被滿意地控制，且使用多種治 療方法以緩解該疾病。例如，已採用飲食手段以平衡蛋白、脂肪和碳水化合物在患者中的相 對量。糖尿病教育和認知計劃也已在若干國家實施。此外，中度或嚴重程度的糖尿病病症通 過胰島素的給藥治療。並且，已採用例如噻唑烷二酮的處方藥物在發生糖尿病的成年人中 修復受損的胰島素生產。使用其它藥物以調節胰島素的有效性。在任何例子中，對發生糖 尿病的青少年或成年人的治療僅僅實現部分成功。這是由於大多數藥劑靶向於改善e-細 胞功能或降低胰島素抗性，其效果隨著疾病進行性的加重而變弱。因此患者（經常每日） 需要使用控制疾病的藥劑的組合。
[0005] 在20世紀50年代末期，可獲得例如二甲雙胍的雙胍類，將其用於II型糖 尿病的治療，從此其成為有效的降血糖藥劑（Vigneri和Goldfine (1987) Diabetes CarelO, 118-122)。很少了解這些試劑的精確的分子原理。作為胰島素敏化物，二甲雙胍主 要作用於肝臟，在此它抑制葡萄糖釋放（Goldfine (2001) Hospital Practice36, 26-36)。二 甲雙胍也顯示抑制呼吸鏈的絡合物I的酶促活性，由此修複線粒體的功能和細胞呼吸，因 此減少激活AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)的ATP/ADP的比率，導致短期分解代謝反應和長 期膜島素敏化（Brunmair 等人，（2004)Diabetes53, 1052-1059 ;Tiikkainen 等人，（2004) Diabetes 53, 2169-2176)。已證實該藥物在單一治療和與磺醯脲或胰島素的組合治療中有 效（Davidson 和 Peters (1997) American Journal of Medicin 102,99-110)。在年輕人中 糖尿病是發病率增加的全球現象。在年輕人中糖尿病涉及某些對e-細胞發展、分化和功 能重要的關鍵轉錄因素。這些轉錄因素中的某些是目前的治療劑的直接靶標。目前糖尿病 藥物的花費是非常高的，更多可提供的可代替的治療的發展將是優勢。II型糖尿病的全球 負擔是巨大的，需要採取行動以提供可負擔的糖尿病治療以改善那些受影響的個體的生活 質量。
[0006] 由於其生成脂肪的效果，在II型糖尿病患者中胰島素具有不期望的促進肥胖的 效果。（Moller，D.E. (2001)Nature414:821-827)。不幸的是，包括二甲雙胍的其它抗糖尿 病藥物，其目前在II型糖尿病患者中用於刺激葡萄糖轉運，也具有生成脂肪的活性。因此 儘管目前藥物治療可以降低血糖，其經常促進肥胖。因此，需要用於治療高血糖的新的組合 物和方法。特別期望刺激葡萄糖吸收而不產生並發的生成脂肪的副作用和沒有導致胰島素 過量分泌和由此引起低血糖的風險的組合物。
[0007] 最近發現7-跨膜受體GPR40或游離脂肪酸受體I (FFA1M7ARl)在胰腺e -細胞上 高度表達，並被生理學濃度的游離脂肪酸激活。GPR40的激活增強葡萄糖刺激的胰島素分泌 (GSIS)，但是不影響在低葡萄糖濃度的胰島素分泌。已經證實了體內由GPR40引起的GSIS 的增強。此外，GPR40的兩種單核苷酸多態性顯著與肥胖和受損的胰島素分泌相關，進一步 證實受體和疾病之間的聯繫。
[0008] W008030618A1(BENZO-FUSED COMPOUNDS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS)公開了用於治療例如II型糖尿病的代謝障礙的組合物。該文件特定地涉及能 夠調節GPR40的化合物。
[0009] W005086661A2(COMPOUNDS,PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS)描述了能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的含有炔基的 化合物、包含該化合物的組合物和它們在體內用於控制胰島素水平和用於治療例如II型 糖尿病的病症的方法。
[0010] W008001931A2 (FUSED CYCLIC COMPOUNDS)描述了新稠環化合物，所述化合物具有 GPR40受體功能調節作用且其作為胰島素分泌促進劑或用於預防或治療糖尿病等的試劑。
[0011] US20080021069A1 (Receptor Function Regulating Agent)也涉及包括稠合咪挫 化合物的GPR40受體功能調節劑。根據申請文件，GPR40受體功能調節劑用作用於肥胖、高 胰島素血症、II型糖尿病等的預防或治療的藥劑。
[0012] TO08054675A2 (ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS)主要涉及新類型的 GPR40 激 動劑。該化合物適用於治療通過GPR40激動劑調節的疾病，所述疾病包括II型糖尿病和可 能與II型糖尿病或如驅糖尿病的膜島素抗性有關的尚血糖症。
[0013] ff005051890Al(AMIN0PHENYLCYCL0PR0PYL CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES AS AGONISTS TO GPR40)公開了用作GPR40激動劑的新治療化合物。
[0014] W005087710A1公開了具有GPR40受體激動活性的化合物。它們可以是這樣的藥 物：所述藥物是安全的，且可用作在其中涉及GPR40受體的病理學狀態或疾病(例如糖尿 病）的預防劑/治療劑。
[0015] W005063729A1公開了具有GPR40受體功能調節作用的化合物，其可以用作胰島素 促分泌劑、用於預防或治療糖尿病的藥劑等。
[0016] Winzell 和 Ahren(G-protein-coupled receptors and islet function-implications for treatment of type 2 diabetes-Pharmacology&Therapeut ics 116(2007)437-448)證實已做了很多努力以製備小分子GPR40受體激動劑和拮抗劑以 考察它們作為用於II型糖尿病的藥物的潛力。已提及在克隆e細胞中，通過添加 GPR40激 動劑，使胰島素分泌成為可能，其暗示GPR40的急性激活可以用於刺激胰島素分泌。但是， 由於轉基因 GPR40過表達的小鼠模型顯示受損的0 -細胞功能和II型糖尿病，受體的慢性 激活可能導致有害的效果。因此，作者暗示GPR40拮抗劑可能是更有效的觀點，因為II型 糖尿病患者通常具有升高的循環遊離脂肪酸。
[0017] Briscoe 等人(Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6cells through the fatty acid receptor GPR40: identification of agonist and antagonist small molecules-British Journal of Pharmacology (2006) 148,619-628)公 開了新的GPR40的小分子激動劑連同GPR40的選擇性拮抗劑的藥理學。作者證實，使用這 些化合物，通過脂肪酸的胰島素分泌的增強表現為至少部分通過GPR40的介導，且GPR40激 動劑可以作為體外葡萄糖-敏感的分泌促進劑。
[0018] Garrido 等人（Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonistsBioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006)16,18401845)和 McKeown 等人（Solid phase synthesis and SAR of small molecule agonists for the GPR40 receptor-Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (2007) 17,1584-1589)關注於小分 子GPR40受體激動劑和拮抗劑以考察它們作為用於II型糖尿病藥物的潛力。在該工作中 收集的數據暗示小分子GPR40配體可以幫助調節胰島素分泌且就這一點而言GPR40作為II 型糖尿病的潛在靶標。
[0019] Tan 等人(Selective small-molecule agonists of G protein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice-Diabetes (2008) 57, 2211-2219)研宄了在急性和慢性研宄中在野生型和 敲除GPR40的小鼠中的3種新的選擇性GPR40激動劑，推斷GPR40不介導遊離脂肪酸對胰 島功能的慢性毒性效果，但是在急性和慢性給藥之後均加強GSIS，且可能因此也對人類的 II型糖尿病控制潛在有益。
[0020] TO2009/034388 (COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS)公開 了具有作為GPR119的激動劑和DPP-IV的抑制劑的雙重活性的治療性化合物，且其可用於 治療包括II型糖尿病在內的代謝障礙。在該國際申請的第63頁的製備例124中，公開了 一種中間體，即：
[0021]

【權利要求】
1. 式（I)的化合物或其鹽 其中
Ar是任選取代的單環的或稠合的芳族或雜芳族環系；η是0-1的整數； X是-C(R4R5)-、-N(R4) 或-S(O) m-; m是0_2的整數； R1、R4和R6獨立地選自：氫、（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、（C1-Cltl)亞烷 基、（C1-Cltl)烷氧基、羥基、（C2-Cltl)二烷基氨基、（C1-Cltl)烷硫基、（C2-Cltl)雜烷基、（C2-Cltl) 亞雜烷基、（C3-Cltl)環烷基、（C3-Cltl)雜環烷基、（C3-Cltl)亞環烷基、（C3-Cltl)亞雜環烷基、滷 代、腈、（C1-Cltl)烷基次磺醯基、（C1-Cltl)烷基亞磺醯基、（C1-Cltl)烷基磺醯基、（C1-Cltl)滷代 烷基、（C1-Cltl)全滷代烷基、（C2-Cltl)-烯基氧基、（C3-Cltl)-炔基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜 芳氧基、雜芳基烷氧基、（C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基 和任選取代的芳基烷基； R2選自：氫、（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、（C2-Cltl)炔基、（C1-Cltl)亞烷基、（C2-Cltl)雜烷 基、（C2-Cltl)雜烯基、（C2-Cltl)亞雜烷基、（C3-Cltl)環烷基、（C3-Cltl)環烯基、（C3-Cltl)亞環烷 基、（C3-Cltl)雜環烷基、（C3-Cltl)雜環烯基、（C3-Cltl)亞雜環烷基、（C1-Cltl)滷代烷基、（C1-Cltl) 滷代烯基、（C1-Cltl)滷代亞烷基、（C1-Cltl)全滷代烷基、（C1-Cltl)全滷代烯基、（C1-Cltl)全滷代 亞烷基和任選取代的芳基烷基； Ar和R2可以進一步被R6取代； R3選自氫和滷素； R5選自氫和任選取代的（C1-C3)烷基； -----定義R1和R4,當它們不選自滷素時，R1和R4可任選地通過共價鍵、-0-或-S(O) n_連接到苯環上相對於X、相對於R3、相對於X或相對於R1和R4中的任一個的鄰位， 條件是，從保護範圍中排除下述化合物： (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3- (4- {(R) -4- [ 1- (5-氯嘧啶-2-基）-哌啶-4-基] 戊_1_炔基} _2_氟苯基）丙酸。
2. 權利要求1所述的化合物，其中X是-C(R4R5) _。
3. 權利要求1-2所述的化合物，其中R\R4和R5獨立地選自氫和（C^C3)烷基。
4. 權利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是氫。
5. 權利要求2-4任一項所述的化合物，其中R4和R5是氫。
6. 前述權利要求任一項所述的化合物，其中R3是氫。
7. 前述權利要求任一項所述的化合物，其中η是1，且Ar選自：任選取代的苯基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噻唑 基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-峨唑基、4-潘唑基、5-嚙唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑 基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-三唑基、5-四唑基、2-萘基、 3-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯 並噻唑基、4-苯並噻唑基、5-苯並噻唑基、6-苯並噻唑基、7-苯並噻唑基、1-吲哚基、2-吲 哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
8. 前述權利要求任一項所述的化合物，其中η是1，且Ar是苯基。
9. 權利要求1-7任一項所述的化合物，其中η是1，且Ar是4-吡啶基。
10. 權利要求8-9任一項所述的化合物，其中R2取代在相對於炔烴的鄰位或間位。
11. 權利要求10所述的化合物，其中R2選自氫和（C1-C6)烷基。
12. 權利要求2-11所述的化合物，其中R1是甲基，R4和R5是氫，且R1經共價鍵連接至 X。
13. 權利要求1-6所述的化合物，其中η是0,且R2選自（C1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)烯基、 (C2-Cltl)雜烷基、（C2-Cltl)雜烯基、（C3-Cltl)環烷基、（C3-Cltl)環烯基、（C5-Cltl)二環烷基、 (C5-Cltl)雜二環烷基、（C3-Cltl)雜環烯基。
14. 權利要求13所述的化合物，其中R2選自（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)雜烷 基、（C2-C6)雜烯基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烯基。
15. 權利要求13-14所述的化合物，其中R2是被1-3個（C「C3)烷基取代的乙烯基。
16. 權利要求1-6任一項所述的化合物，其中η是0,且R2是被1-3個R6基團取代的 (C4-C6)環條-1-基。
17. 權利要求1-16任一項所述的化合物的製備方法，其包括可替代途徑的3個或更多 個步驟的任意組合：
其中R7選自氫和（C1-Cltl)烷基，且Y選自滷素和三氟甲基磺酸酯。
【文檔編號】C07C255/41GK104470886SQ201280025204
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2012年4月3日 優先權日:2011年4月8日
【發明者】T·烏爾溫, E·克裡斯汀森 申請人:賽丹思科大學