一種戒除藥物依賴性的藥劑的製作方法

2023-05-08 07:36:21 2

專利名稱:一種戒除藥物依賴性的藥劑的製作方法
本發明屬於一種新的戒除藥物依賴性藥劑，具體地說是利用海豚毒素(TTX)製取的有效戒斷藥物依賴症狀的藥劑。
吸毒是造成藥物依賴性最典型的實例，吸毒已成為世界公害，嚴重地威脅著社會的安定和家庭的和睦。目前仍有進一步擴展的趨勢。吸毒成癮快，戒斷困難，一旦上癮，人性皆無，是世界萬惡之源，也是各國政府十分棘手的問題。為此，各國撥出巨款研究戒毒的方法和藥物，立圖在打擊製毒、販毒的同時立求挽救那些已經走上死亡線的「癮君子」。然而戒毒是十分困難的工作。現有戒毒的藥物不是藥效不好(如路託菲)，就是在戒斷症狀同時仍然產生新的依賴性(如美沙酮)。現有國內外文獻介紹利用河豚毒素(簡稱TTX)戒斷藥物依賴性症狀效果比較顯著，但大多數人出現較嚴重的中毒症狀、舌唇麻木、四肢感沉麻鈍、長期焦慮不安等。加上TTX提取困難，產品價格昂貴，也造成使用推廣上的困難。但最重要的還在於TTX是目前自然界中毒性最強的非蛋白類神經毒素，50公斤成年人至死量為300μg，且一旦中毒無藥可救。通過國際網際網路檢索，目前TTX藥理報告很少，缺少對TTX的藥理研究支持，因而對臨床應用缺少理論依據和指導原則。目前臨床藥用劑量的報導主要是根據臨床經驗摸索而來，帶有相當的盲目性，所以至今為止TTX還未被衛生部門批准為常用藥物普及於臨床。文獻記載大連王維國的報導《專利申請號96119459.》中將TTX的基本臨床劑量下限訂為0.5μg，可以說距離TTX真正的藥理價值只差了一步之遙，但畢竟仍然無法使TTX的臨床應用實現藥理上的突破。
本發明的目的在於提供以TTX為主要有效成份製取戒除藥物依賴性的臨床藥劑的合理劑量，提供以TTX為主製成常用戒斷藥物依賴性藥劑的實用劑量範圍，實現戒斷症狀效率高，安全無毒付作用。
本發明的關鍵在於發明人通過長期大量的選擇性試驗找出了TTX奇特量效關係。據文獻報導TTX的藥用劑量是35μg(陳冀勝，1986，海洋藥物，P33)。按此劑量給藥雖有效果，但大部分患者會出現輕度中毒症狀，向下降低劑量給藥，療效下降以至不十分明顯，本發明人所做的實驗中繼續下降TTX的臨床給入劑量，當其劑量小到某一數值後開始出現療效，而且療效隨劑量減少而提高形成負相關關係。通過大量藥理性實驗終於證明TTX對嗎啡依賴大鼠戒斷症狀和對嗎啡依賴小鼠戒斷症狀預防作用的有效劑量為0.0001-0.1μg/kg，且治療和預防作用均優於可樂定。對人治療的一次性臨床劑量最終確訂為0.001-0.45μg。TTX這一奇特的藥理作用，掩蓋了TTX藥效的廬山真面目。所以，長期以來人們難以發現TTX這一奇特的作用劑量。按照此劑量給藥能迅速有效地抑制毒品依賴的戒斷症狀，亦不被拮抗劑所摧癮。實驗證明，在戒斷症狀激烈時，採用TTX有效劑量或者是含有相當TTX有效劑量的複合藥物治療均能快速地抑制和緩解戒斷症狀。吸毒人接受治療2-20分鐘內戒斷症狀明顯緩解到消失，從未會出現口、舌、唇、四肢麻木感以及特殊刺激感等副作用。治療3-7天，戒斷症狀全部消失，尿嗎啡檢驗轉陰性，達到臨床脫癮。停用TTX後無依賴性產生。
下面通過所給出的實施例進一步說明本發明的目的是如何實現的。
實施例1取TTX 1mg，溶於1％醋酸溶液100ml中，從其溶液中取出1ml，加注射用水至1000ml分裝在1000隻安瓿中，熔封，滅菌製成有效含量為0.01μg TTX的針劑。
實施例2取TTX 1mg，加5mg凍幹檸檬酸鈉溶於100ml蒸餾水中製成PH4.8的中間溶液，每次取中間溶液10ml，加注注射用水至1000ml分1000隻安瓿中熔封，滅菌製成有效含量為0.01μg TTX的針劑。
實施例3取TTX 1mg溶解於PH為4的 苯甲酸3克的1000ml注射用水中，取溶液1ml，再加注射用水至1000ml分裝於1000支安瓿中，熔封滅菌製成含TTX 0.001μg的針劑。
實施例4按實施例2的步驟取TTX 1mg製成中間溶液100ml，然後取出4ml溶液加注注射用水至1000ml，分裝在1000支安瓿中，熔封，滅菌製成含TTX 0.04μg的針劑。
實施例5將實施例所述中間溶液取45ml加注射用水至1000ml，然後分裝在1000支安瓿中，熔封，滅菌製成含TTX 0.45μg的針劑。
實施例6按實施例2的方法取其中間溶液4.5ml，加入可樂定50mg，再加注注射用水至100ml，再分別裝入1000支安瓿中，熔封，每安瓿中含TTX 0.045μg和可樂定0.05mg。
實施例7按實施例2給出的方法的中間溶液中取出1ml加入普魯卡因胺900mg，加注注射用水至1000ml，再分裝入1000支安瓿中，熔封滅菌製成含TTX 0.01μg普魯卡因胺0.9mg針劑。
可以按以上給的有效含量加入常規的賦形劑製成每片含量為0.001至0.45μg TTX的口含片劑。
本發明TTX有效含量的確定是建立在病理實驗和臨床驗症的基礎上，通過效果分析進一步確立的。是完整的，系統的實驗數據和統計學處理做依據的。
TTX解除藥物依賴性的藥理實驗簡述如下以TTX對嗎啡依賴性大鼠戒斷症狀治療作用及其藥物依賴性實驗。首先建立嗎啡依賴性大鼠模型，將嗎啡依賴大鼠分為5組。①嗎啡組，②生理鹽水(NS)組，③可樂定組(10.2mg/μg)，④TTX治療組(0.1μg/kg)，⑤TTX治療組(0.003μg/kg)，並設立空白對照組。用納洛酮4mg/kg摧促戒斷反應，記錄各項戒斷症狀後各組記錄評分，並以此評價戒斷症狀程度，並以大鼠體重下降的百分比作為評價治療戒斷效果的主要指標。通過大量實例對照組藥理實驗(原始記錄略)並經過統計學處理後得出以下結論①空白組戒斷評分明顯低於所設定的5個對照組(P＜0.01)。②生理鹽水組(NS組)大鼠體重下降最明顯，恢復時間也晚，無治療作用。③嗎啡大鼠體重恢復最快，但96小時後其體重明顯低於其它各對照組(P＜0.01)。④TTX(0.1μg/kg)組在10-25小時內體重下降小於NS組，但24小時後體重下降與NS組相同無治療作用。⑤TTX(0.003μg/kg)組體重下降百分比明顯小於NS組，體重恢復明顯，時間也較早。而且第二個體重下降峰消失，到120小時體重增加大於自然戒斷的空白對照組(P＜0.05)，說明低劑量的TTX含量對戒斷藥效反而更加明顯，促進大鼠體重恢復顯著改善。⑥可樂定組體重改變趨勢與TTX(0.003μg/kg)組相同，但治療作用不明顯，副作用大。⑦TTX(0.003μg/kg)組與嗎啡組對照未出現新的依賴性。以上病理實驗經多次反覆後可以找到TTX有效藥理作用劑量的函數關係，從而為進一步確定臨床基本劑量起到關鍵作用。
為進一步支持本發明所涉及TTX劑量的臨床指導意義，本發明人又經過嗎啡依賴小鼠戒斷症狀的預防作用實驗。該項實驗中建立嗎啡依賴性小鼠模型，建立嗎啡依賴四種對照組，分別確定為嗎啡組、生理鹽水組、可樂定組(0.4mg/kg)和TTX組(在藥理實驗有療效劑量中選定劑量)使用納洛酮摧促戒斷反應，觀察10和20分鐘內小鼠跳躍次數(四爪離地為一次)和催促後不同時間體重變化。其結果在10-20分鐘內TTX有效劑量組產生明顯抑制作用，說明TTX具有藥用預防效果。
通過進一步對TTX有效劑量下對麻醉大鼠血壓呼吸心率及心電圖的觀察均未發現有明顯的差異(P＞0.05)。通過各種途徑給藥進一步對小鼠依賴性毒理實驗(包括皮下、腹腔和靜脈給藥)觀察給藥7天內小鼠的死亡情況，使用綜合計算法得出LD50(TTX半數致死量)為靜脈注射8.7±06μg/kg，腹腔注射為10±0.6μg/kg，和皮下注射11.7±1.1μg/kg，說明藥用劑量遠離急性中毒劑量，具有相當可靠安全程度。
在藥理，毒理實驗支持下，按本發明所給定的有效TTX劑量進行了TTX脫癮患者200例臨床驗證，完成療程193例，脫試3例。脫癮的197例中，男162例，女35例，年齡段18-41歲。毒品種類全部為海洛因，其中燙吸50例，靜脈注射72例，肌注75例，每日吸量最大4.0g，最小0.1g，平均為1.3g。病例選擇全部來自中國政府批准正式成立的戒毒所。病例選擇標準是根據WHO藥物依賴性定義並根據患者尿檢嗎啡和拮抗劑催癮呈陽性及曲型藥癮體症最終確定病例。並將臨床體症分為輕(哈欠、流淚、流涕出汗)、中(肌震、雞皮疙瘩、厭食、瞳孔散大)、重(發熱、呼吸困難、煩燥不安、失眠)三類吸毒者，實驗共選擇各類患者240名，其中20名作為治療對照組。40名作為臨床劑量篩選組，每組10名分別每次注入TTX劑量為0.001、0.01、0.04、0.45(單位μg)。治療組分組為輕度80名、中度80名、重度20名，加上20名對照組，共200名，編為A、B、C、D組。為正確評價臨床效果和最佳劑量的選擇，而專門制定臨床療效的評分標準其中包括軀體症狀戒斷總分判定標準將20項體症例為評分項目，每項按「無」、「輕」、「中」、「重」4級評定為0-3分。體症項目包括噁心、腹瀉、腹痛、肢體關節僵硬、寒顫、手抖、怕冷、雞皮疙瘩、時冷時熱、盜汗、流涕、流淚、心砰砰跳、疲倦、肌肉緊張、身上疼痛、虛弱無力、打哈欠、打噴嚏、失眠共20項。根據體症戒斷評分制定的療效標準如下特效為臨床症狀消失，心理渴求很弱，72小時患者評分10分以下，7天後總評分5分以下。顯效為戒斷症狀絕大多數消失或緩解，心理渴求明顯減低，72小時評分20分以下，7天後評分10分以下。有效為主要戒斷症狀消失或緩解，心裡渴求減弱，72小時評分40分以下，7日後評分20分以下。無效為戒斷症狀無明顯緩解，心理渴求仍很強，72小時症狀高於40分，7日後評分仍高於20分者，因各種原因脫試者不計算在內。
臨床開始前首先進行劑量篩選試驗，結果見下表(每次按劑量攝入，每日兩次)TTX(μg) 0.001 0.01 0.04 0.45病例數 10 10 10 10治療前評分 19.5±4 20±4.5 19±4 20.5±4治療後評分 9±4.5 3±2.5 6.5±2.5 11±4.5有效率％ 50 90 70 40篩選結果此次臨床選用主劑量0.01μg。
確定治療方案為A組單一TTX肌注，每次0.01μg/支TTX劑量，每天2次。B組相同劑量每日二次肌注，加復口含片，每片含量TTX 0.01μg，每日4次，每次間隔4小時。C組肌注同一劑量每日2次，加靜脈點滴TTX 0.05μg和可樂定1.0mg，每次用TTX間隔4小時以上。D組口服鹽酸美沙酮口服液，用量逐減。
臨床試驗結果見下列表格表1臨床各組治療藥物劑量對照表(im表示肌肉注射)A組 B組 C組 D組用藥 TTX TTX TTX TTX TTX 可樂定 美沙酮天數 imμg imμg 口含μg imμg 靜點μg 靜點mg mgd1 0.02 0.02 0.04 0.02 0.05 0.5 30d2 0.02 0.02 0.04 0.02 0.05 0.5 30d3 0.01 0.02 0.04 0.02 0.05 0.5 30d4 表2各對照組戒斷體症評分記錄日期 A組(90人) B組(79人) C組(19人) D組(19人)治療前 18±4 20±4 22±4 19±4d1 15±4 17±4 18±4.5 15±4d2 11±3.5 13±3.2 15±3.5 12±3.5d3 7±3 9±3 11±3.5 9±3d4 4±2 6±2 7±3.5 7±3.2d5 2±1.5 3±2 5±3 5±2.5d6 權利要求
1.一種戒除藥物依賴性的藥劑，主要有效成份為河豚毒素，其特徵在於所製成的臨床藥劑基本單位每片或每安瓿中的河豚毒素為0.001-0.45μg。
2.根據權利要求
1所說的藥劑，其特徵在於上述藥劑是口含片劑，肌內注射針劑或靜脈點滴用針劑。
3.根據權利要求
2所說的藥劑，其特徵在於上述針劑中含有助溶的醋酸、檸檬酸、苯甲酸成份。
4.根據權利要求
1所說的藥劑，其特徵在於該藥劑是含上述河豚毒素基本單位的複合製劑。
5.根據權利要求
4所說的藥劑，其特徵在於複合成份是可樂定、或普魯卡因胺。
專利摘要
本發明涉及一種以河豚毒素(TTX)為主要有效成份的戒除藥物依賴性的藥劑，可以製成針劑或口含片劑，每支或每片的TTX有效含量為0.001-0.45μg，這也正是治療吸毒者戒斷症狀每次服用的基礎藥理劑量。藥劑可以製成肌注或靜脈點滴的針劑，也可以製成口含片劑，可以由單純TTX為主要有效成份，也可以加配可樂定、普魯卡因胺類製成複合式的藥劑，該劑量遠遠偏離TTX中毒劑量，高效、安全、無毒付作用，戒毒有效率平均達98%。
文檔編號A61P25/36GKCN1085532SQ98102072
公開日2002年5月29日 申請日期1998年6月9日
發明者黃致強, 任雷鳴, 王寶君, 陳素青 申請人:河北省水產研究所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非專利引用 (1),