一種埃索美拉唑鈉的製備方法

2023-05-07 11:34:01

專利名稱：一種埃索美拉唑鈉的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的製備方法的製備方法。
背景技術：
奧美拉唑(Omeprazole,商品名Losec)是瑞典Astra公司研製的,世界上第一個應用於臨床的質子泵抑制劑(PPI)，專治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎的潰瘍的特效藥。埃索美拉唑，化學名為5-甲氧基-2- ((S) - ((4-甲氧基-3，5- 二甲基_2_吡啶基)甲基)亞磺醯基-IH-苯並咪唑，是奧美拉唑的S-旋光異構體，是全球首個異構體質子泵抑制劑，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。埃索美拉唑鈉為埃索美拉唑的鈉鹽，其結構式為
Na目前已有專利文獻公開了用包結拆分法拆分獲得對映體S-奧美拉唑及其鹽的方法。W02007/013743A1公開了埃索美拉唑及其鹽的製備方法高溫下，在水相溶的有機溶劑和水組成的混合溶劑中溶解(S)-(-)-[l，I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚和外消旋式奧美拉唑，在弱鹼存在下反應，冷卻混合液以結晶埃索美拉唑和(s)-(-)-[i，r -聯萘]-2，2』 -二酚的包結絡合物；將包結絡合物懸浮在水中，用氫氧化鈉處理，萃取分離(S)-(-)-[l, I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚部分。埃索美拉唑鈉，可通過利用乙酸酸化濾液，用有機溶劑萃取並且向得到的有機層加氫氧化鈉以誘導所需產品的結晶或蒸去水溶液並向濃縮物中加有機溶劑以誘導所需產品的結晶，製得埃索美拉唑鈉。此方法製備埃索美拉唑鈉限定在水中進行，分離(S)-(-)_[l，Γ-聯萘]-2，2』-二酚，必須要使用萃取步驟，而且需經過多次萃取水相才能使(s)-(-)-[i，r -聯萘]-2，2』 - 二酚基本分離，造成溶劑量過大；得到埃索美拉唑鈉需蒸乾水溶液加入有機溶劑析晶，蒸除水溶液需要較高的加熱溫度，埃索美拉唑鈉水溶液遇熱不穩定，此過程會產生大量雜質；或酸化後再次萃取，再進行成鹽反應，後處理繁瑣，不適於工業化生產。該方法產品中殘留較多的(S)-(-)-[l，T -聯萘]_2，2』 - 二酚，且產品光學純度不高，收率低。CN 1087739C描述了一種埃索美拉唑的製備方法包結拆分劑為(S)-(-)-[l, I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚，聯二菲酚和酒石酸的衍生物，外消旋體奧美拉唑與拆分劑形成包結絡合物，去除包結絡合物中的(S)-(-)_[l，I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚部分後得到埃索美拉唑。該方法使用苯作溶劑，苯是一種高毒性溶劑，不適宜工業化生產；所得到的包合配合物呈黑色且S-奧美拉唑的光學純度低，還需進一步純化操作。W02006/094904A1描述了一種埃索美拉唑及其鎂鹽的製備方法將外消旋式奧美拉唑和(S)-(-)-[l，r -聯萘]_2，2』 - 二酚及叔胺在高溫下溶解於甲苯中，冷卻結晶得到埃索美拉唑和(S)--[1，I』-聯萘]-2，2』- 二酚的包結絡合物，包結絡合物再經調節pH、萃取、濃縮除去(S)-(-)_[l，I』 -聯萘]_2，2』 - 二酚部分後與氯化鎂水溶液反應製得埃索美拉唑鎂鹽。用該方法製得的包結絡合物顏色呈深紫色，色素不容易除去；反應使用的拆分劑摩爾比為原料的I. 5倍，生產成本過高；該方法使用的溶劑為甲苯，對人體有害；在製備鎂鹽過程中存在大量萃取、旋蒸操作單元不適合用作工業化大規模生產；CN101391993A描述了一種埃索美拉唑及其鎂鹽的製備方法將外消旋式奧美拉 唑和(S)-(-)-[l，I』 -聯萘]_2，2』 - 二酚在高溫下溶解於甲苯中，溶解後降溫加入埃索美拉唑和(S)-(-)-[l，I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚包結絡合物晶種，繼續降溫析晶得到埃索美拉唑和(幻-(-)-[1，1』-聯萘]-2，2』-二酚包結絡合物。包結絡合物再經氫氧化鉀破壞、萃取、濃縮除去(S)-(-)-[l，I』 -聯萘]_2，2』 - 二酚部分後與硫酸鎂反應製得埃索美拉唑鎂鹽。該方法在製備埃索美拉唑和(S)-(-)-[l，T -聯萘]_2，2』 - 二酚包結絡合物中使用甲苯、二甲苯作溶劑，由於反應溫度高，製得的包結絡合物顏色深需要用大量甲苯劑洗滌，操作對人體毒害大；在製備鎂鹽過程中需要多次萃取、旋蒸不適合用作工業化大規模生產。

發明內容
發明目的本發明的目的是提供一種收率高、純度高的埃索美拉唑的製備方法。技術方案本發明提供的一種至少99. 9%e. e光學純度的埃索美拉唑的製備方法，包括以下步驟(I)將奧美拉唑(II)與(S)-㈠-[1，I，-聯萘]-2，2』 -二酚(III)加熱至 65-75°C溶解於溶劑A中，降溫至45-65°C在弱鹼存在下保溫反應，冷卻至30-45°C析晶，得包結絡合物(IV)；(2)將所述包結絡合物(IV)和氫氧化鈉於10-30°C溶解於有機溶劑B中，升溫至30-70°C後保溫反應，加入有機溶劑C，冷卻至0-15°C析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉(I );或將所述包結絡合物(IV)與氫氧化鈉於10-30°C溶解於有機溶劑B和有機溶劑C的混合物中，升溫至30-70°C後保溫反應，冷卻至0-15°C析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉(I )；反應式如下
權利要求
1.一種至少99. 9%e. e光學純度的埃索美拉唑鈉(I )的製備方法，其特徵在於包括以下步驟 (1)將奧美拉唑(II)與(S)-(-)-[l，I』-聯萘]_2，2』 - 二酚(III)加熱至65-75°C溶解於溶劑A中，降溫至45-65°C在弱鹼存在下保溫反應，冷卻至30-45°C析晶，得包結絡合物(IV)； (2)將所述包結絡合物(IV)和氫氧化鈉於10-30°C溶解於有機溶劑B中，升溫至30-70°C後保溫反應，加入有機溶劑C，冷卻至0-15°C析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉(I );或將所述包結絡合物(IV)與氫氧化鈉於10-30°C溶解於有機溶劑B和有機溶劑C的混合物中，升溫至30-70°C後保溫反應，冷卻至0-15°C析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉(I )。
2.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(I)中，所述(S)--[1，I』 -聯萘]-2，2』 - 二酚(III)與奧美拉唑(II)摩爾比為(O. 5-1. O) :1. O。
3.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(I)中，溶劑A選自甲醇、乙醇、I-丙醇、2-丙醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求I所述的一種埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(I)中，所述的弱鹼為二乙胺、三乙胺、氨水或N，N- 二異丙基乙胺。
5.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(I)中，所述弱鹼與奧美拉唑(II)摩爾比為(O. 3-1.0) :1. O。
6.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，所述溶劑B選自甲醇、乙醇、I-丙醇、2-丙醇、丙酮和甲基異丁基酮中的一種或幾種的混合物。
7.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，所述溶劑C選自乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷和甲基叔丁基醚的一種或幾種的混合物。
8.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於所述氫氧化鈉與包結絡合物(IV)摩爾比為(I. 0-1. 5) :1. O。
9.根據權利要求I所述的一種至少99.9%e. e.光學純度的埃索美拉唑鈉的製備方法，其特徵在於所述溶劑B和溶劑C的體積比為I. O: (O. 1-1. 2)。
全文摘要
本發明提供了一種埃索美拉唑鈉的製備方法，包括以下步驟步驟一，將奧美拉唑與(S)-(-)-[1,1』-聯萘]-2,2』-二酚於加熱至65-75℃溶解於溶劑A中，降溫在弱鹼存在下保溫反應，冷卻析晶，得包結絡合物；步驟二，將所述包結絡合物和氫氧化鈉加熱溶解於有機溶劑B中，升溫保溫反應，加入有機溶劑C，冷卻至0-15℃析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉；或將所述包結絡合物與氫氧化鈉加熱溶解於有機溶劑B和有機溶劑C的混合物中，升溫保溫反應，冷卻析晶，過濾，即得埃索美拉唑鈉。本發明提供的埃索美拉唑鈉的製備方法工藝操作簡便，產品純度高、質量好，收率高，對環境汙染小，適合工業化生產。
文檔編號C07D401/12GK102887885SQ20121036431
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月26日 優先權日2012年9月26日
發明者朱永強, 楊楊, 李洪陽, 朱勇 申請人:江蘇正大豐海製藥有限公司