用於血紅蛋白氧載體(hboc)溶液的精確輸注遞送系統的製作方法

2023-05-07 06:47:31

專利名稱：用於血紅蛋白氧載體(hboc)溶液的精確輸注遞送系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫療裝置，這種醫療裝置用於精確輸注包含血紅蛋白氧載體的藥物組合物。本發明遞送包含血紅蛋白氧載體的藥物組合物用於治療缺氧症狀，包括失血、貧血、癌組織缺氧和其它乏氧相關疾病。
背景技術：
血紅蛋白對於大多數脊椎動物血管系統和組織間的氣體交換具有重要的作用。血紅蛋白負責將氧從呼吸系統通過血液循環攜帶至體細胞，並且將代謝廢物二氧化碳從體細胞運離到呼吸系統，二氧化碳在呼吸系統呼出。由於血紅蛋白具有這種氧運輸特性，如果能夠在體外使血紅蛋白穩定並將它用於體內，則血紅蛋白可以用作有效的氧供體。天然存在的血紅蛋白是四聚體，當存在於血紅細胞時通常是穩定的。然而，當天然存在的血紅蛋白離開血紅細胞，在血漿中它變得不穩定並裂解成兩個α-β 二聚體。每個二聚體的分子量大約是32kDa。當通過腎臟濾出並排洩時，這些二聚體可以引起嚴重腎損傷。四聚體連接被破壞後還對循環中功能血紅蛋白的穩定性具有負面影響。為了解決問題，在血紅蛋白加工的近期進展中已包括多種交聯技術以產生四聚體分子內鍵以及四聚體間的分子間鍵來形成聚合血紅蛋白。一些加工進一步將血紅蛋白與其它分子例如聚乙二醇(PEG)結合。這些無血紅細胞且無血型要求的血紅蛋白產物通常被稱為血紅蛋白氧載體(HBOC)。
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迄今為止，在世界上還沒有被批准的人用HB0C，其中一個主要原因是在於缺乏安全的、副作用風險低且患者耐受良好的HBOC輸注方式。根據本發明人的研究，如要成功地安全的使用HB0C，精確控制輸注遞送率是關鍵的因素之一，特別是在涉及出血性休克(即過度失血引發的休克)的情況下，精控輸注遞送率尤為重要。過高或過快的輸注遞送率都可能引起中毒副作用如肺水腫或腎衰竭，並且可以導致死亡。因此，在本領域中需要能夠精確控制包含HBOC的溶液輸注遞送率的醫療裝置，以保證安全與有效地輸注給患者。

發明內容
為了解決由過高或不穩定輸注遞送率引起的問題，本發明提供了一種包含輸注遞送部分的系統，所述輸注遞送部分具有一個由低透氧性材料或材料組合製造的包含預灌封HBOC的容器。在一個實施方案中，在23°C，50%相對溼度測量時，所述材料或材料組合的透氧性低於大約350.0cm3-1OO μ m/(m2-日-巴)。所述預灌封HBOC的容器在所述輸注遞送部分中是可替換的，以適應如實施例4中所述的大體積溶液的輸注。輸注遞送部分與精確輸注控制部分協同操作，精確輸注控制部分可通過患者體重和/或其它HBOC輸注參數編程控制。系統的輸注控制部分包括用戶輸入控制面板，用於輸入至少包括患者體重的用戶輸入信息(作為輸注控制參數)。在其中一個實施方案中，所述輸注控制參數為患者體重。所述輸入控制面板連接於控制器，用於根據用戶輸入信息確定HBOC藥物組合物的流率。一個或多個顯示面板顯示用戶輸入信息並顯示由控制器確定的流率。在輸注遞送部分中，電連接於控制器的輸注驅動器接收來自控制器的指令從而以預先確定的流率從預灌封的容器中輸注HBOC藥物組合物。


圖1為本發明闡述的HBOC精確輸注遞送系統的示意圖。圖2為本發明闡述的另一實施方案的HBOC精確輸注遞送系統。圖3描述圖2所示系統的預灌封的容器的實施例。圖4顯示了在無菌條件下用血紅蛋白氧載體(HBOC)灌注和包裝預灌封的圓筒部分的裝置。
具體實施例方式圖1為本發明闡述的HBOC精確輸注遞送系統10示意圖。系統包括輸注控制部分20和輸注遞送部分100，用於輸注血紅蛋白氧載體。輸注控制部分20包括用戶輸入控制面板30。該控制面板30是用戶輸入輸注控制參數例如患者體重(和/或除體重之外的其它參數例如HBOC原料參數、所治療的病症等)的界面。這些控制參數顯示於輸入顯示器40 (例如一個或多個IXD或LED面板)上。同時，將控制參數輸入控制器50。控制器50 —般是微處理器，其配置用於根據來自輸入控制面板30的用戶輸入信息來確定HBOC輸注遞送率。所述輸注遞送率是指每小時的輸注量。所確定的輸注遞送率顯示於一個或多個輸出顯示器60。或者，所述輸入和輸出顯示 器可以配置為單一的顯示器。例如，輸注遞送部分100可以選自以下結合圖2所論述的本發明輸注遞送裝置。輸注遞送部分100可以與輸注控制部分20作為整體存在或者可以各自形成單獨裝置。輸注遞送部分100包括輸注驅動器110，其可以是用於輸注HBOC至患者的任何種類的裝置，例如電動機。在控制器50確定輸注遞送率的同時，控制器確定驅動器參數(例如電動機轉速)以產生由控制器確定的HBOC輸注遞送率。控制信號通過通路80從控制器傳送至驅動器。另外可選擇性地設置反饋通路90向控制器對於輸注驅動器有關的任何問題發出警報，所述問題例如由於設備故障、HBOC產品耗竭、輸注線路阻塞等導致的不能以設置的驅動器參數運行驅動器。電源70，可以是固定的電源(例如AC線路電源)或者可攜式電源(例如電池電源)，用於給輸注控制部分20和輸注遞送部分100 二者提供電力。或者，當輸注控制部分20不與輸注遞送部分100整合時，可以使用分離的電源。根據所選擇的輸注遞送裝置的類型，預灌封低透氧性HBOC容器120可以選自多種容器。容器120可以是活塞泵中的低透氧性管筒或注射器；也可以是輸注泵中的低透氧性輸注袋。通過控制器50由輸注驅動器110驅動，經由輸注輸出線130實現了精確遞送率，所述輸注輸出線130通過任何常規的患者輸入裝置例如靜脈內導管連接至患者。圖2描述了根據本發明的一個實施方案與輸注控制部分20 —起使用的不例性輸注遞送部分200。輸注遞送部分200包括HBOC管筒220，其用於容納被遞送的溶液，HBOC管筒220包括具有窩部262的活塞260。窩部262與具有遠端球部252的活塞杆250互相連接。儘管描述了球窩連接，任何適合的穩固機械連接都可以選擇用於輸注遞送部分200。通過由電動機210驅動的螺紋驅動杆230推進活塞杆250 ;控制器50確定電動機轉速。當螺紋驅動杆230旋轉時，螺紋驅動杆230穿過螺紋連接器240以推進活塞杆250，使活塞杆250直接控制HBOC管筒220的遞送量。本發明的優點在於，使用作為輸注裝置一部分的活塞杆增加了輸注精確度，還增加了本發明系統的可靠性。這是因為一次性注射器由於製造公差不足、塑料活塞硬度不足等，通常不能夠進行平穩的活塞擠壓動作。而且，本實施方案中的球-窩連接或者其它機械連接保證了驅動力是均勻地且直接施加於活塞。由於HBOC對大氣氧非常敏感，圖2所示實施方案中的HBOC管筒220以及其他預灌封HBOC的不透氧容器120 (例如在美國專利7989593和美國專利7932356中描述的輸注袋，所述專利的公開內容通過引用結合於此)是用低透氧性材料或材料組合製成的。低透氧性材料的透氧性最好低於大約350cm3_100 μ m/ (m2-日-巴)。在一個實施方案中，選擇了環烯烴共聚物(COC)，例如TOPAS 。由TOPAS 6013F-04製成的管筒表面積為大約26cm2，在23°C，50%相對溼度下的透氧性為280.0cm3-1OO μ m/(m2-日-巴)，其相當於大約
0.002cc/hr的氧；在一個實施方式中，所述HBOC管筒220的材料為玻璃。或者，圖2中輸注遞送部分的管筒220和活塞杆250可以由一次性常規注射器代替。在利用活塞杆250的情況下，所述活塞杆250是輸注遞送部分的一部分，並且具有球形遠端252，所述球形遠端用於連接預灌封容器的活塞內的窩部262，活塞杆250可以以任何機械穩固的方式附著在螺紋推進連接器240上；活塞杆250也可以是預灌封容器的一部分。圖3顯示的是輸注遞送部分中的在無菌條件下預灌封的容器300的具體實施例，其具有圖2所示的管筒及活塞杆的構造，即具有圓筒部分310的預灌封的容器300，該預灌裝的容器300為預灌裝的管筒或注射器，並包括可拆除活塞杆320。將圓筒部分310預灌封的方法論述於下文。表I列出了利用血氣分析儀IL682測定的高鐵血紅蛋白濃度水平，所述濃度水平是在室溫下根據不同 的存放時間而測量獲得的，旨在評價所述不透氧容器120內(例如注射器)HBOC溶液的穩定性。結果顯示，此溶液在所述容器內至少能夠在室溫下保持穩定12-24小時。表I室溫下高鐵血紅蛋白濃度
氧合血紅蛋白含量高鐵血紅蛋白含量 時間(小時) 血紅蛋白總量(g/dL)__(%)__(%)_
O— 6.61.53.4
2— 6.56.94.0
246.77.06.6以下詳細描述該系統各部件的製備與使用方式:1、無菌灌注與包裝:圖4顯示了在無菌條件下用血紅蛋白氧載體(HBOC)灌注和包裝預灌封的圓筒部分310的方法，具體步驟如下:(I)將圓筒部分310輸送到第一轉盤400中，轉盤400旋轉，將圓筒310輸送到與第一轉盤400連接的第二轉盤440中。(2)在第二轉盤440中，其中位置①為預備位置，圓筒部分310從位置①開始順次移動。(3)圓筒部分310從位置①移動到達位置②時，由充氣裝置430向圓筒內填充氮氣，以保證圓筒部分310內不存留空氣。(4)圓筒部分310繼續從位置②移動到達位置③和④時，充氣裝置430繼續向圓筒部分310填充氮氣，同時，罐裝裝置410將HBOC溶液灌注圓筒部分310中，直到向圓筒部分310充足分配所預先設定的所需劑量。(5)圓筒部分310繼續移動至位置⑤，由充氣裝置430向已經填充了 HBOC溶液的圓筒部分310 —邊充氮氣,一邊抽真空,直至最後一股氮氣抽走時橡塞自動落到液面封閉液體，其中用來加塞的橡塞通過輸送裝置420整列輸送至已經灌注完畢的圓筒部分310，以完成預灌封步驟。(6)預灌封完畢的圓筒部分310由轉盤440送出，即為預灌封的圓筒部分310所示。另外，針對圓筒部分310的灌注與包裝，還可以包括如下步驟:在預灌封的容器側或者圓筒部分310部分內的橡塞上插上活塞杆320 ;並且將預灌封的容器放入外包裝袋(未示出)中，並將外包裝袋抽真空並熱封。在一個實施方案中，用美國專利第7，932，356號的純化且熱穩定的交聯四聚體血紅蛋白預先灌封50ml注射器，所述美國專利的公開內容通過以上引用併入本文。本發明輸注遞送系統適合用於HBOC藥物產品或與HBOC藥物產品相關的其它藥物產品。例如，各種在HBOC藥物產品基礎上調整或改進的相關藥物組合物，這些藥物組合物旨在治療缺氧症狀，包括失血、貧血、癌組織缺氧和其它乏氧相關疾病。在一個選擇性的實施方案中，使用可掃描的標籤諸如條碼或射頻標識(RFID)來識別HB0C，這些條碼或標識可識別材料特性例如濃度、製造商、包裝大小等。2、容器材料和包裝對於靜脈內注射，使用的預灌封的圓筒或注射器由玻璃或環烯烴共聚物(例如聚合物Topas 6013F-04)製備。這種材料是透明的，可耐受各種不同的溶劑包括醇類、酸和鹼。材料也可以是通過體內生物學反應性和物理化學測試的USPVI級塑料，並且適於包裝用於靜脈內注射的藥物。圖3中描述的注射器是用於靜脈內注射的50ml預灌封的注射器。因為血紅蛋白氧載體在無氧條件下具有較長的貯存期，預灌封的低透氧性容器一般被進一步包裝以便使透氧性最小化。第二包裝鋁製外包裝袋也包於初次包裝輸注袋夕卜，以可提供額外的屏障，使曝光和氧滲透最小化。示例性第二包裝材料公開於美國專利7，932，356中，其通過以上引用併入本文。3、血紅蛋白溶液的精確自動化輸注產品輸注之前，將50mL預灌封HBOC的管筒裝載於輸注系統。為了防止過快HBOC輸注及其嚴重的副作 用例如肺水腫，在控制器50中程序設計預設的高、中和低劑量率，其相當於大約10、5和2mL/kg/hr。劑量率根據HBOC的治療用途(例如治療失血性休克，在放化療或腫瘤切除前增加癌組織氧分壓等)確定。例如，用於失血性休克的劑量率是5mL/kg/hr。輸注前，測量體重(例如60kg)並且經輸入面板30輸入該信息。根據該信息，控制器50根據以下公式自動確定輸注遞送率:
輸注遞送率=5mL/kg/hrx60kg= 300mL/hr通過按下輸入面板30上的「啟動」按鈕開始產品輸注。血紅蛋白溶液按照計算的輸注遞送率自動注入受試者體內直到達到靶體積。靶體積也是由控制器50根據用戶輸入參數(體重、所治療的病症、預期治療時間等)確定的。以上述輸注遞送率計算公式對控制器50進行編程，控制器50針對不同的輸入信息(例如不同的體重信息)進行計算。4、大體積血紅蛋白溶液的精確自動輸注產品輸注之前，將包含HBOC的IOOmL輸注袋放入輸注系統10的輸注遞送部分100。為了防止過快HBOC輸注及其嚴重的副作用例如肺水腫，由控制器確定預設的劑量率。劑量率根據HBOC的治療用途(例如治療失血性休克、在放化療或腫瘤切除前增加癌組織氧分壓等)確定。例如，用於失血性休克的劑量率是5mL/kg/hr。假定靶劑量水平是0.5g/kg，輸注前，測量體重(例如60kg)。經由輸入面板30輸入該信息和選擇性地輸入IE劑量水平(例如0.5g/kg)。涉及HBOC材料自身的信息選擇性地使用條碼系統或RFID自動輸入。根據該信息，控制器通過以下公式確定輸注遞送率和體積:輸注遞送率=5mL/kg/hrx60kg= 300mL/hr 控制器50根據計算的輸注遞送率，輸注體積和時間，確定輸注驅動器參數，並經由電通訊通路80發送控制信號。輸注體積=30g+ 6.5gxl00mL (假定 HBOC 濃度為 6.5g/dL)= 461.5mL輸注時間=輸注體積+ 300mL/hr= 1.54 小時本領域技術人員將熟知如何根據例如輸注時間確定輸注驅動器參數，所述輸注驅動器參數例如電動機210的轉速。經由輸注控制部分20的輸入面板30輸入啟動命令開始產品輸注。血紅蛋白溶液按照計算的輸注遞送率自動注入受試者體內直到達到靶體積。假使所計算的輸注體積超過HBOC容器的尺寸，控制器則提示用戶增加另外的HBOC容器。在插入替換容器之後，經由輸入面板30繼續進行輸注直到輸注完成(對於以上實例總體積為461.5mL)。雖然前述發明已經描述了多個實施方案，但是本發明不限於這些實施方案；在不違反後附權利要求書所涵蓋主題的情況下可以做出多種修飾和修改。
權利要求
1.用於精確輸注的系統 該系統用於精確輸注血紅蛋白氧載體藥物組合物或與之相關的藥物組合物，包括 無菌預灌封的容器，所述容器包含血紅蛋白氧載體藥物組合物，具有由材料或材料組合製成的外殼，所述材料或材料組合使得在23°c、50%相對溼度下測量的透氧性低於大約350. Ocm3-IOO μ m/ (m2-日-巴)； 輸注控制部分，所述輸注控制部分包括用戶輸入控制面板，用於輸入至少包括患者體重的用戶輸入信息，所述用戶輸入控制面板連接於控制器以及一或多個顯示面板，所述控制器用於根據來自輸入控制面板的用戶輸入信息來確定血紅蛋白氧載體藥物組合物的輸注遞送率，所述顯示面板用於顯示用戶輸入信息以及用於顯示由控制器根據輸入的患者體重所確定的輸注遞送率； 輸注遞送部分，包括所述無菌預灌封的容器和其連接至控制器並配置成接收來自控制器的指令，從而由預灌封的容器以控制器所確定的輸注遞送率遞送血紅蛋白氧載體藥物組合物。
2.權利要求I中用於精確輸注的系統，其中所述材料為玻璃。
3.權利要求I或2中用於精確輸注的系統，其中所述無菌預灌封的容器是包含活塞的骨M。
4.權利要求I或2中用於精確輸注的系統，其中所述無菌預灌封的容器是輸注袋。
5.權利要求3中用於精確輸注的系統，其中所述輸注遞送部分包括電動機，所述電動機推動與活塞杆機械連接的螺紋驅動杆，以推進位於無菌預灌封容器中的活塞。
6.權利要求5中用於精確輸注的系統,其中所述活塞杆是輸注遞送部分的一部分,並且具有球形遠端，所述球形遠端用於連接無菌預灌封容器的活塞內的窩部。
7.權利要求5中用於精確輸注的系統，其中所述活塞杆是無菌預灌封容器的一部分。
8.用於精確輸注的方法，該方法用於精確輸注血紅蛋白氧載體藥物組合物或與之相關的藥物組合物，，包括將權利要求I所述的無菌預灌封HBOC溶液的容器插入至權利要求I所述的系統中，以及將至少包括患者體重的用戶輸入信息輸入到用戶控制面板中，由此HBOC溶液以受控的預先確定的速率輸注給患者。
全文摘要
本發明提供了一個能精確輸注血紅蛋白氧載體(HBOC)藥物組合物或與之相關的藥物組合物的遞送系統。輸注控制部分包括用戶輸入控制面板，用於輸入患者體重等用戶輸入信息，且用戶輸入控制面板連接至控制器，所述控制器能根據用戶輸入信息確定血紅蛋白氧載體藥物組合物的流率。用戶輸入信息和控制器確定的流率能顯示於一個或多個顯示面板。連接至控制器的輸注驅動器亦配置成可以接收來自控制器的指令，從而以所確定的流率從預灌封的低透氧性容器輸注血紅蛋白氧載體藥物組合物。
文檔編號A61M5/172GK103251998SQ20121044438
公開日2013年8月21日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者黃炳鏐, 郭瑞儀, 劉思行 申請人:黃炳鏐, 郭瑞儀, 劉思行