一種用於治療Ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法與流程
2023-05-07 19:43:46
本發明涉及藥物化合物的製備領域，具體地，涉及一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法。
背景技術：
糖尿病是一種以高血糖為特徵的代謝性疾病。高血糖則是由於胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。因此，糖尿病治療藥物一直是藥物研發的熱點。
歐盟委員會於2012年11月14日批准了百時美施貴寶和阿斯利康聯合開發的forxiga(dapagliflozin，達格列淨)用於治療2型糖尿病，該藥是以鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodiumglucoseco-transporters，簡稱為sglt-2)為作用靶點的第一個藥物。達格列淨化學結構中糖基與芳基側鏈通過β-c-芳基糖苷鍵連接，具體結構式如下：
現有技術中關於該側鏈的合成方法主要有以下幾種方法，例如：專利wo03099836報導的中間體ia的製備方法，具體線路如下，該方法以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，與草醯氯反應製得中間體5-溴-2-氯苯甲醯氯，再與苯乙醚經傅克醯化反應製得中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮，隨後用三乙基矽烷和三氟化硼乙醚還原製得中間體ⅰ。該方法的缺陷是製備中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮時，由中間體5-溴-2-氯苯甲醯氯與苯乙醚發生傅克醯化反應存在苯乙醚對位和鄰位的競爭反應，而發生在鄰位得到的鄰位異構體副產物含量高達12％以上，由於副產物與目標產物性質接近，導致該副產物難以純化，並會引入後續反應中，制約了該方法的應用。
因此，本領域亟需一種收率高、無副產物的達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮的製備方法。
技術實現要素：
本發明的目的在於克服現有的製備達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮過程中存在副產物過多且難以純化的缺陷，提供一種適合工業化生產的、選擇性好並且收率高的達格列淨中間體的製備方法。
本發明的發明人在研究中意外發現，以5-溴-2-氯苯甲酸為原料與草醯氯反應製得中間體5-溴-2-氯苯甲醯氯，然後再與苯乙醚反應中通過引入少量叔丁基二甲基氯矽烷，使得反應避免了鄰位醯基化的反應，從而大大提高了反應的收率以及避免了額外的中間體純化處理。
為了實現上述目的，本發明提供一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，其中，該製備方法包括以下步驟：
1)在dmf催化下，將5-溴-2-氯苯甲酸與草醯氯在無水二氯甲烷中接觸反應得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)在叔丁基二甲基氯矽烷存在下，將步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯與苯乙醚在三氯化鐵催化下進行反應得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮。
在本發明中，優選情況下，該製備方法更具體包括以下步驟：
1)在dmf催化下，將5-溴-2-氯苯甲酸與草醯氯在無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合20～30min，然後保持溫度依次將苯乙醚和三氯化鐵加入到反應體系中，攪拌反應2～5小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮。
在本發明中，在步驟1)中，dmf作為催化劑催化量即可，本領域技術人員公知催化量的含義，例如相對於原料投料的重量，催化量可以為原料投料的2～10％。優選情況下，在步驟1)中，5-溴-2-氯苯甲酸與草醯氯的摩爾比為1：2～4。本發明的步驟1)反應結束無需特別後處理，減壓處理後即可用於下一步反應，而不會對後續反應產生明顯的影響。
在本發明中，步驟2)採用加入反應助劑叔丁基二甲基氯矽烷以及採用較弱三氯化鐵作催化劑組合，從而達到控制反應選擇的目的。之所以產生選擇性，叔丁基二甲基氯矽烷可與醯基氧正離子組合對苯環親電，由於其空間位阻，限制了鄰位產物的產生。優選情況下，在步驟2)中，相對於每g5-溴-2-氯苯甲醯氯，叔丁基二甲基氯矽烷的用量為0.02～0.15g；5-溴-2-氯苯甲醯氯與苯乙醚、三氯化鐵的摩爾比為1：1～1.5：1～1.2。
進一步優選情況下，在步驟2)中，相對於每g5-溴-2-氯苯甲醯氯，叔丁基二甲基氯矽烷的用量為0.08～0.1g；5-溴-2-氯苯甲醯氯與苯乙醚、三氯化鐵的摩爾比為1：1.1～1.2：1.1～1.2。叔丁基二甲基氯矽烷、苯乙醚、三氯化鐵的用量是以理想5-溴-2-氯苯甲醯氯收率(100％)計算的，實際上步驟1)5-溴-2-氯苯甲醯氯收率也接近100％。
為了減少外界環境如空氣、水對反應的影響，在本發明中，優選情況下，步驟1)和步驟2)的反應均在保護氣體存在下進行。所述保護氣體可以為本領域常規的用於合成反應中的保護氣體，例如氮氣、氬氣或氦氣等。
在本發明中，室溫是指25±3℃。
在本發明中，使用的無水二氯甲烷可以參照本領域常規的技術手段進行處理，例如用氫化鈣回流，二苯甲酮作指示劑，溶液變成深藍色時，蒸出即用。
在本發明中，可以採用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如tlc、lcms、gcms等，反應完成指tlc監測到不過量原料已消失或者lcms、gcms中不過量原料剩餘小於2％。
本發明提供的達格列淨中間體的製備方法不會產生鄰位副產物，目標產物收率高，為達格列淨提供了良好的原料儲備支持。並且該製備方法條件溫和，反應時間短，適合工業化生產推廣。
本發明的其它特徵和優點將在隨後的具體實施方式部分予以詳細說明。。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限於說明本發明而不是對本發明的保護範圍的進一步限定。
實施例1
一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草醯氯380.9g(3mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到1500ml無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷25g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合30min，然後保持溫度依次將苯乙醚134.4g(1.1mol)和三氯化鐵194.6g(1.2mol)加入到反應體系中，攪拌反應3小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮304.6g，收率：89.7％，hplc純度：99.76％。
ms(m/z)-esi：338.96[m+1]+、340.95[m+3]+。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.81～7.74(d，2h)，7.55～7.51(dd，1h)，7.46(d，1h)，7.34～7.30(d，1h)，6.95～6.93(d，2h)，4.12～4.05(q，2h)，1.45(t，3h)。
實施例2
一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草醯氯25.4g(0.2mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷2.1g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合30min，然後保持溫度依次將苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化鐵17.8g(1.1mol)加入到反應體系中，攪拌反應5小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮31g，收率：91.4％，hplc純度：99.49％。
實施例3
一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草醯氯50.8g(0.4mol)以及催化量的dmf(0.3ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷2.5g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合20min，然後保持溫度依次將苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化鐵19.5g(1.2mol)加入到反應體系中，攪拌反應5小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮30.3g，收率：89.3％，hplc純度：99.67％。
實施例4
一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草醯氯253.9g(2mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷5.1g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合30min，然後保持溫度依次將苯乙醚158.8g(1.3mol)和三氯化鐵178.4g(1.1mol)加入到反應體系中，攪拌反應4小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮28g，收率：82.4％，hplc純度：99.01％，含有副產物5-溴-2-氯-2』-乙氧基二苯甲酮0.52％。
實施例5
一種用於治療ⅱ型糖尿病達格列淨中間體的製備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草醯氯38.1g(0.1mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應1～2小時，減壓除去溶劑和未反應草醯氯得到5-溴-2-氯苯甲醯氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯矽烷3.8g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲醯氯在無水二氯甲烷中混合30min，然後保持溫度依次將苯乙醚17.1g(1.4mol)和三氯化鐵19.5g(1.2mol)加入到反應體系中，攪拌反應5小時，反應結束，傾入冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮14.47g，收率：83.7％，hplc純度：99.17％。
實施例6
如實施例1的製備方法，所不同的是，叔丁基二甲基氯矽烷與其他反應物同時加入，則最後得到濃縮物hplc分析鄰位異構體佔2.2％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮259.1g，收率：76.3％，hplc純度：99.14％，含有副產物5-溴-2-氯-2』-乙氧基二苯甲酮0.28％。
對比例1
如實施例1的製備方法，所不同的是，不加入叔丁基二甲基氯矽烷，則最後得到濃縮物hplc分析鄰位異構體佔9.82％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮196.3g，收率：57.8％，hplc純度：98.77％，含有副產物5-溴-2-氯-2』-乙氧基二苯甲酮1.37％。
對比例2
如實施例1的製備方法，所不同的是，使用相同摩爾量的三氯化鋁替代三氯化鐵，則最後得到濃縮物hplc分析鄰位異構體佔7.65％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮218g，收率：64.2％，hplc純度：98.96％，含有副產物5-溴-2-氯-2』-乙氧基二苯甲酮0.87％。
綜上，本發明提供了一種達格列淨中間體5-溴-2-氯-4』-乙氧基二苯甲酮的製備方法，該方法產物收率高，避免產生鄰位副產物，減少了後續處理的工作量，降低了中間體製備的成本，並且該製備方法條件溫和，反應時間短，適合工業化批量生產。