含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物的製作方法

2023-05-07 03:04:31 1

專利名稱：含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物、其藥學 上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物 組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。
2背景技術：
碳青黴烯類抗生素，因其抗菌譜廣，抗菌活性強，並對卩-內醯胺酶穩定，而備受關注。 已應用於臨床的有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南以及厄他培南等。厄他培南鈉 屬長效注射用碳青黴烯，由Merck開發，用於細菌感染，包括腹腔內感染、皮膚和皮膚軟組 織感染、泌尿道感染、婦產科感染和肺炎。其結構式如下
厄他培南對需氧菌、厭氧菌尤其是腸桿菌屬細菌有很好的抗菌活性，抗革蘭陽性菌的活 性略低於亞胺培南，抗革蘭陰性菌的活性強於亞胺培南，抗廣譜和超廣譜(3-內醯胺酶產生菌 如大腸桿菌和肺炎克雷伯菌作用超過第三代和第四代頭孢菌素。但由於臨床應用過多導致細 菌耐藥性的不斷增加，同時由於注射給藥的局限性，已不能滿足臨床需要。
因此尋找新的、具有高PBPs (青黴素結合蛋白)親和力以及DHP-I (腎脫氫肽酶-I)穩 定性的碳青黴烯化合物成為該類藥物開發的重點。
發明內容
本發明的技術方案如下
本發明提供了通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構
體
R' ( I )
其中，W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的W代表羧基保護基;f代表氫原子，低級烷基，氨基保護基或易水解的酯；
RM戈表氫原子，滷素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低級烷基或低 級烷氧基；
R"和RS代表相同或不同的基團，選自氫原子，滷素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝 基，二氟甲基，低級垸基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，氨基磺醯基，低級烷基胺基磺醯基， 氨基甲醯基，磺酸基或低級垸基胺基；
116代表氫原子或低級垸基；
n為0 4的整數；
X代表NH， S或O。
優選的化合物為
其中，RMt表羧基，一COOW或易水解的酯，
所述的RM戈表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，選自烷醯氧垸基酯、垸氧基醯氧烷基酯、環垸醯氧垸基酯、環垸氧 基醯氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；
W代表氫原子，甲基，氨基保護基或易水解的酯，
所述的氨基保護基選自苄基，甲醯基，乙醯基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基撥基，對硝基 苄氧基羰基，對甲氧基苄氧羰基，重氮基，苯甲醯甲基或者3-乙醯氧基丙基，
所述的易水解的酯，選自垸醯氧烷基酯、烷氧基醯氧垸基酯、環垸醯氧垸基酯、環烷氧 基醯氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；
RS代表氫原子，氟原子，羥基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
114和115代表相同或不同的基團，選自氫原子，氟原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基， 甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺醯基，甲基胺 基磺醯基，氨基甲醯基，磺酸基或甲基胺基；
RS代表氫原子或甲基；
n為O， l或2;
X代表NH。
進一步優選的化合物為
其中，R'代表羧基，一COOR 或易水解的酯，
所述的W代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基 苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧 甲酯、異丙氧甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧甲醯氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；
W代表氫原子，甲基，氨基保護基或易水解的酯，
所述的氨基保護基選自苄基，甲醯基，烯丙氧基羰基，對硝基苄氧基羰基，叔丁氧羰基 或3-乙醯氧基丙基，
所述的易水解的酯，選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧 甲酯、異丙氧甲醯氧-l-乙酯、環己垸氧甲醯氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；
W代表羧基；
114和115代表不同或相同的基團，並且選自氫原子，羧基，甲基或甲基胺基； !16代表甲基； n為1或2; X代表NH。
本發明所述的"滷素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本發明所述"低級烷基"為C卜6直鏈或支鏈的垸基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本發明所述"低級烷氧基"為Cw直鏈或支鏈的垸氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本發明所述"低級垸氧羰基"為d-6直鏈或支鏈的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧
羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧 羰基、己氧羰基等。
本發明所述"低級烷基胺基磺醯基"為Ci-6直鏈或支鏈的烷基胺基磺醯基，如甲基胺基磺醯
基、乙基胺基磺醯基、丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、丁基胺基磺醯基、異丁基胺基 磺醯基、叔丁基胺基磺醯基、仲丁基胺基磺醯基、戊基胺基磺醯基、新戊基胺基磺醯基、己 基胺基磺醯基等。
本發明所述"低級垸基胺基"為Cb6直鏈或支鏈的垸基胺基，如甲基胺基、乙基胺基、丙基
胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊 基胺基、己氧基胺基等。
本發明所述"羧基保護基"指常規用於取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例包括 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、a-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、 N-鄰苯二甲醯亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-滷代乙基、CD-氯代垸基、2-(三甲基甲矽 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽垸基、叔丁基二甲基甲矽烷基、異丙基 二甲基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、 N-羥基琥珀醯亞氨基、N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基、N-羥基苯並三唑基、O-醯基肟、2,4-二硝 基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基 錫垸、三正丁基錫烷；N,N'-二異丙基醯肼等。
本發明所述"氨基保護基"指常規用於取代胺基酸性質子的保護基團，此類基團的實例包 括重氮基、環丙甲基、l-甲基-l-環丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2，2-二氯甲基、2-滷代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-甲硫基乙基、
2- 甲磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-磷総基乙基、1,l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯氨基) 丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲 基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、環丁基、1-甲基環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、 間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉 -2-酮、苄基、2,4,6-三甲基苄基，對甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、對癸氧基苄基、對硝基 苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、對溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、對氰基苄 基、鄰(N,N-二甲基甲醯氨基)苄基、間-氯-對-醯氧基苄基、對(二羥基硼垸基)苄基、對(苯偶 氮基)苄基、對(對甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯並異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯 基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異菸鹼基、S-苄基、N'-哌啶基羰基、N，-對甲苯磺醯基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲醯基、乙醯 基、乙醯基-吡啶鎗、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙醯基、3-苯基丙醯基、3-(對羥苯基)丙醯基、
3- (鄰硝基苯基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯 基、4-氯代丁醯基、異丁醯基、鄰硝基肉桂醯基、吡啶甲醯基、N'-乙醯甲硫氨醯基、N'-苯甲 醯基-苯基烷基、苯甲醯基、對苯基苯甲醯基、對甲氧基苯甲醯基、鄰硝基苯甲醯基、鄰(苯 甲醯氧基甲基)苯甲醯基和對-P-苯甲醯基的醯胺；鄰苯二甲醯基、2，3-二苯基馬來醯基和二硫 代琥珀醯基的環亞醯胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基、3-乙醯氧基丙基、4-硝基-l-環己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季 銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊醯基甲基、[1-(垸氧羰基氨萄]-2,2,2, 三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2，2,2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯 基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基) 二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環庚烷基、(N',N'-二甲 氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、對硝基亞苄基、亞水楊基、5-氯亞 水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、醯基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-環己烯 基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、 二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷醯基、二苄基磷醯基、二苯基磷醯基、磷醯基、 三甲基甲矽烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯 甲硫基、苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、2,4,6-三甲基苯磺醯基、甲基磺醯基、苯甲磺醯基、 對甲苯甲磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯甲醯甲基磺醯基等。
更進一步優選的化合物如下
化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-吡咯垸-4-基]硫基 -6-[(1^-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物1，結構式如下formula see original document page 9化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-吡咯烷-4-基] 硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物2,結構式 如下formula see original document page 9化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥 乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0據-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物3，結構式如下formula see original document page 9化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基 -6-[(1尺)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物4，結構式如下
COOH CH3
本發明還提供了上述化合物的製備方法，但不僅限於以下方法，反應方程式如下:
反應步驟
步驟l式l所示化合物的製備
於乾燥反應瓶中，加入二氧六環，無水氯化鋅，硼氫化鉀，室溫攪拌後，加入原料1， 攪拌下緩慢升溫至回流反應，冷至室溫，加入鹽酸稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水 洗，乾燥，濃縮得式l所示化合物。
步驟2式2所示化合物的製備
乾燥反應瓶中，加入上步所得式1所示化合物和硫代乙酸鉀，DMF，攪拌加熱至溶解後， 保溫反應，冷卻至室溫後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，乾燥，濃縮，得式2所示化合物。
步驟3式3所示化合物的製備
於氮氣保護下，加入上步所得式2所示化合物，乾燥丙酮，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌 反應，冰水浴冷卻，攪拌，減壓抽濾，濾液減壓回收丙酮，殘留物中加入乙酸乙酯，依次用 10%硫代硫酸鈉溶液和飽和食鹽水洗漆，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓回收乙酸乙酯，得 膠狀物，用乙酸乙酯溶解膠狀物，攪拌下加入三苯基膦、碘化鉀，加畢室溫攪拌反應，過濾， 濾液減壓濃縮，冷卻後加入異丙醚，攪拌後過濾，濾餅用異丙醚洗滌，於室溫下減壓乾燥， 得式3所示化合物。
步驟4式4所示化合物的製備
在反應瓶中，將上步所得式3所示化合物，二氯甲垸，攪拌溶解後，加入原料2，用飽 和碳酸氫鈉調pH，劇烈攪拌下回流反應，反應完畢後，用濃鹽酸調節pH，分出有機層，無 水硫酸鈉乾燥，減壓回收溶劑，剩餘物於丙酮中回流，過濾，乾燥得式4所示化合物。
步驟5式5所示化合物的製備
於乾燥反應瓶中，將原料3在乙腈溶液中冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺和上步所得 式4所示化合物，攪拌，反應完畢後，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗滌，有機層 千燥、濃縮，得式5所示化合物。
步驟6式6所示化合物的製備
將上步所得式5所示化合物溶於THF和水的混合液中，加入10%林德拉Pd-C，室溫2MPa 氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層，再向THF中加入5。/。氯化
鎂水溶液，靜置，分出水層，重複操作，水相合併，ox:慢慢滴入甲醇，-l(TC攪拌，過濾，
濾餅用丙酮重結晶，得式6所示化合物。
以上反應方程式中的R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 W和X代表的基團及n的定義如前文所述， RS代表氨基保護基，即通式(I )所述的本發明化合物。
本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽， 其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、 富馬酸無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機鹼包括葡甲胺、氨基葡萄糖； 無機鹼包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的鹼性化合物。
本發明要求保護的化合物易水解的酯，包括垸醯氧垸基酯，例如乙醯氧甲酯、丙醯氧甲 酯、丁醯氧甲酯、異丙基甲醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、新戊基甲醯氧甲酯、異丁基甲醯 氧甲酯、新戊乙醯氧甲酯、辛醯氧甲酯、癸醯氧甲酯等；垸氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲 醯氧甲酯、乙氧基甲醯氧甲酯、異丙氧基甲醯氧-l-乙酯、己氧基甲醯氧-l-乙酯、辛氧基甲醯氧-l-乙酯、癸氧基甲醯氧-l-乙酯、十二垸氧基甲醯氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、 l-異丙氧甲酯等；烷醯氨基甲酯，例如甲醯氨基甲酯、乙醯氨基甲酯等；環烷醯氧烷基酯， 例如環己烷基甲醯氧甲酯、環己烷基甲醯氧-l-乙酯、l-甲基-環己烷基甲醯氧-l-乙酯、4-甲基 -環己烷基甲醯氧甲酯等；環烷氧基醯氧烷基酯，例如環戊烷氧基甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧基 甲醯氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優選為丙醯氧甲基酯、丁醯氧甲基酯、叔丁基甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧甲基 酯、異丙氧甲醯氧-l-乙基酯、環己烷氧甲醯氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯 -4-基)甲基酯等。
本發明所述異構體是指其所有差向立體異構、順反幾何異構體、非對映異構及互變異構 形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時， 這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。本發明化合物含有烯烴雙鍵，沒有特別指明時包括順式和反式幾何異構 體。
本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯或其異構體與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆等。
本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的
任一劑型，優選為口服製劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I )所示的化合物0.01 5g，可以為0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.04g、 0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等。
本發明任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，可以口服或腸胃 外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。
用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的 供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適 宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴 霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。
製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。 最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性 溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、 pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑 包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的 pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑 為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。 用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成n 服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以U服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔 料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜 的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆 粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的千燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為 顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解 於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介 質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括千混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃 蔗糖水溶液。
製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等； 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷 基硫酸鈉、微粉矽膠等。
本發明還提供了含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物在製備用於治療和/或預防感 染性疾病的藥物中的用途。本發明的含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌如甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌(MRSA)均有較好的抗菌活性，可用於治療和/或預防由病原微生物引 起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
通常，已經發現碳青黴烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用於本發明化合 物。將本發明的優選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到由本 發明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。
本發明的含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物與最接近的現有技術相比，具有以下 優點-
(1) 本發明化合物具有優良的抗菌活性並且顯示低毒性，能被安全的用於治療和/或預 防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；
(2) 本發明進行了體內和體外的抗菌試驗，表明本發明化合物對PBPs親和力強，抗菌 譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌 活性，尤其對革蘭陽性和陰性耐藥菌顯示出突出的抗菌活性；
(3) 本發明化合物對(3-內醯胺酶和DHP-l穩定的，可以單藥給藥；
(4) 本發明化合物具有較長的半衰期和抗生素後效應，抗菌作用持久，用藥方便；
(5) 本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工 業生產。
以下通過體外及體內抗菌實驗進一步闡述本發明的含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化 合物的有益效果，但不應將此理解為本發明的含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物僅具 有下列有益效果。
實驗例1本發明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性 供試菌種均購於臨床公眾機構。
1、 標準菌株
金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853。
2、 臨床分離菌株
革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA) 20株、耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌(MRSA) 25株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE) 15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE) 18株、青黴素敏感肺炎鏈球菌(PSSP) 12株、耐青黴素肺炎鏈球菌(PRSP) 19 株、化膿性鏈球菌22株、糞腸球菌25株
革蘭陰性菌大腸埃希菌18株、奇異變形桿菌20株、肺炎克雷伯菌26株、陰溝腸桿菌25株、費氏檸檬酸桿菌20株、流感嗜血桿菌20株； 供試品
化合物l-4:自製，其化學名稱詳見實施例；亞胺培南注射用亞胺培南，市購；美羅 培南注射用美羅培南，市購；厄他培南注射用厄他培南，市購。 實驗方法-
瓊脂稀釋法。參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編徐叔二-等， 版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
實驗結果和結論
表1本發明化合物對標準菌株的抗菌活性 — 抗菌活性MIC卯(嗎/ml) —
金黃色葡萄球菌 ^!S埃希菌 銅綠假單胞菌~
由表1可見，與亞胺培南、美羅培南和厄他培南相比，本發明化合物l一4對金黃色葡萄 球菌、大腸埃希菌標準菌株的抗菌活性較亞胺培南或美羅培南好或相當，對銅綠假單胞菌的 活性與厄他培南相當。
表2本發明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性
苗稱抗菌活性MIC90(Hg/ml)
困休亞胺培南美羅培南厄他培南化合物1化合物2化合物3化合物4
MSSA0.0320.1250.250.0160.0160.0160.032
MRSA>32>32〉32>32>321632
MSSE0馬0.1250.0640.0160馬0細0.016
M謹>32〉32>32>32>32816
PSSP0駕0馬0.0320細0扁0.0160.032
PRSP0.250.50.250.1250.250.250.25
化膿性鏈球菌0駕0扁0.0080細O細0細0細
糞腸球菌1840.50,2511
表2表明，本發明化合物1一4對臨床分離的革蘭陽性菌株有很好的抗菌活性，比亞胺培
南、美羅培南和厄他配南的抗菌活性略強或相當。
0馬 0.25 8
0.064 0.016 2
0.032 0.016 >32
0.016 0.016 16
0細 0馬 16
0廁 0.016 32
0.016 0.008 32
南南南1 2 3 .4
培培培物物物物
胺羅他合合合合
亞美厄化化化化表3本發明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性
菌株抗菌活性MIC9o(pg/ml)
亞胺培南美羅培南厄他培南化合物1化合物2化合物3化合物4
大腸埃希菌0.1250.0160.0320.0160.0160.0080.016
奇異變形桿菌40.1250.50.1250.0320.0320.125
肺炎克雷伯菌0.250.0320.1250扁0扁0.0320.016
陰溝腸桿菌0.50.0640.1250.0640.0640.0160.064
費氏檸檬酸桿菌0.50.0320.0320.0320.0320.0320.064
流感嗜血桿菌40.03220.250.0320.0640.064
由表3可見，本發明化合物1一4對臨床分離的革蘭陰性菌株具有很好的抗菌活性，比亞
胺培南、美羅培南和厄他培南的抗菌活性略強或相當。 實驗例2本發明化合物對小鼠的體內抗菌活性
供試菌種金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌。 供試品
化合物l-4:其化學名稱詳見實施例；亞胺培南注射用亞胺培南，市購；美羅培南注 射用美羅培南，市購；厄他培南注射用厄他培南，市購；西司他丁市購。 實驗動物小鼠
實驗方法全身感染試驗，亞胺培南與西司他丁聯用。
菌血症小鼠模型雄性小鼠，體重18 22g,腹膜注射菌懸液(5°/。粘液素)0.5ml。誘發 感染60min後，皮下注射單劑量的各供試藥物，存活的感染小鼠繼續觀察7天，用加權概率 法計算半數有效量(ED50)。
表4本發明化合物對鼠系統性感染的保護作用
化合物金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌大腸埃希菌誘發劑量 CFU/鼠ED5o (mg/kg)誘發劑量 CFU/鼠ED50 (mg/kg)誘發劑量 CFU/鼠ED50 (mg/kg)
化合物1Uxl060.0360.635.5x10732.4
化合物2Ux1060.0289.0x1050.615.5x10729.6
化合物31.1xl060.0369.0x1050.555.5x10731.4
化合物41.1xl060.0419.0x1050.685.5x10734.2
亞胺培南Uxl060.0502.415.5x10734.8
美羅培南Llx1060.0419.0x1050.625.5x10748.4
厄他培南Ux1060.032.2155.6
實驗結果和結論.-由表4可見，本發明化合物1 一4對小鼠系統性感染的保護作用強於或相當於亞胺培南、 美羅培南和厄他培南。表明本發明化合物同最接近的現有技術相比，效果更為優良，可更好 的應用於臨床。具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技 術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。
實施例1 (2S,4RVl-叔丁氧羰基-4-甲磺醯氧基吡咯烷-2-甲醇的製備
於乾燥反應瓶中，加入二氧六環100ml，無水氯化鋅6.8g(50mmol)及硼氫化鉀 5.4g(100mmo1)，室溫攪拌2h後，加入(2S,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺醯氧基吡咯垸-2-甲酸甲酯 8.1g(25mmo1)，攪拌下緩慢升溫至回流反應2h。冷至室溫，加入lmol/L的鹽酸100ml稀釋， 乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗，乾燥，濃縮得(2S,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺醯氧基吡咯 烷-2-甲醇6.3g，收率85.2%。
實施例2 OS,4R、-l-甲基-4-甲磺醯氧基吡咯烷-2-甲醇的製備
參照實施例1製備方法，投(2S,4R)-l-甲基-4-甲磺醯氧基吡咯垸-2-甲酸甲酯 5.9g(25mmo1)。得產物4.6g，收率87.9%。
實施例3 l-叔丁氧簾基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇的製備
參照實施例1製備方法，投l-叔丁氧幾基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲酸甲酯8.4g(25mmo1)。 得產物7.0g，收率83.5%。
實施例4 l-甲基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇的製備
參照實施例1製備方法，投l-甲基-5-甲磺醯氧基呢啶-2-甲酸甲酯6.3g(25mmo1)。得產物 6.8g，收率84.3%。
實施例5 (2S,4S)-4-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇的製備
乾燥反應瓶中，加入(2S,4R)-l-叔丁氧撥基-4-甲磺醯氧基吡咯垸-2-甲醇11.7g (40匪o1) 和硫代乙酸鉀9.2g (80mmo1),然後加入DMF150ml，攪拌加熱至溶解後，保溫反應10h。冷 卻至室溫後，加水100ml稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，乾燥，濃縮，得產物9.9g， 收率90.2%。
實施例6 (2S,4S)-4-乙醯硫基-l-甲基-吡咯烷-2-甲醇的製備
參照實施例5製備方法，投(2S,4R)-l-甲基-4-甲磺醯氧基吡咯垸-2-甲醇8.4g (40mmo1)， 硫代乙酸鉀9.2g (80mmo1)。得產物7.0g,收率93.1%。 實施例7 5-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基-哌啶-2-甲醇的製備
參照實施例5製備方法，投l-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇12.4g (40mmo1)， 硫代乙酸鉀9.2g (80讓o1)。得產物10.1g，收率87.5%。實施例8 5-乙醯硫基-l-甲基-哌啶-2-甲醇的製備
參照實施例5製備方法，投l-甲基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇8.9g (40mmo1)，硫代乙酸 鉀9.2g (80雌o1)。得產物7Jg，收率89.2%。
實施例9 (2S，4S)-4-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷碘化物的制
備
於氮氣保護下，加入(2S,4S)-4-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲醇llg (40mmol)，幹 燥丙酮100ml，滴入TMSI 8ml(60mmo1)，室溫下劇烈攪拌反應4h，冰水浴冷卻至O'C，攪拌 30min，減壓抽濾。濾液減壓回收丙酮，殘留物中加入500ml乙酸乙酯，依次用10%硫代硫 酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓回收乙酸乙酯，得膠狀物。用 400ml乙酸乙酯溶解，攪拌下加入20g三苯基膦(0.08mo1)，碘化鉀5g。加畢室溫攪拌反應3h。 過濾，濾液減壓濃縮至剩約1/2,冷卻後加入500ml異丙醚，攪拌後過濾。濾餅用異丙醚洗滌， 於室溫下減壓乾燥，得產物17.3g，收率66.7%。
實施例10 (2S,4S)-4-乙醯硫基-2-f三苯基磷基)亞甲基-l-甲基-妣咯烷碘化物的製備 參照實施例9製備方法，投(2S,4S)-4-乙醯硫基-l-甲基-吡咯垸-2-甲醇7.6g (40mmo1)。 得產物15.5g，收率68.8%。實施例11 5-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-叔丁氧羰基-哌啶碘化物的製備 參照實施例9製備方法，投5-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基-哌啶-2-甲醇11.6g (40mmo1)。得 產物16.4g,收率62.1%。
實施例12 5-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-甲基-哌啶碘化物的製備 參照實施例9製備方法，投5-乙醯硫基-l-甲基-哌啶-2-甲醇7.6g(40mmol)。得產物14.8g， 收率；64.5%。
實施例13 (2S,4S,E)-4-巰基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-吡咯垸的制
備
在反應瓶中，加入(2S,4S)-4-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷碘化物 64.7g(100mmo1)， 二氯甲垸l.OL,攪拌溶解後，滴加入3-甲醯氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)， 用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH9，於40'C攪拌2h，用濃鹽酸調至pH5，分出有機層，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓回收溶劑。剩餘物加入丙酮適量，析出固體，過濾，乾燥，得產物 25.0g，收率68.5%。
實施例14 (2S,4S,E)-4-巰基-2-f2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基1-l-甲基-吡咯烷的製備 參照實施例13製備方法，投(2S,4S)-4-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-甲基-吡咯烷碘 化物56.1g(100mmo1)， 3-甲醯氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)。得產物19.5g，收率70.2%。實施例15 fE)-5-巰基-2-f2-成甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-哌啶的製備
參照實施例13製備方法，投5-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-叔丁氧羰基-哌啶碘化 物66.2g(100mmo1)， 3-甲醯氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)。得產物25.1g，收率66.3%。
實施例16 nE)-5-巰基-2-f2-成甲酸-3-基)乙烯基氨基卜l-甲基-哌啶的製備
參照實施例13製備方法，投5-乙醯硫基-2-(三苯基磷基)亞甲基-l-甲基-哌啶碘化物 57.5g(100mmo1)， 3-甲醯氨基苯甲酸18.2g(110mmol')。得產物20.1g，收率68.8%。
實施例17 (4R,5S,6S)-3-ff2S,4S,E卜242-f苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-吡咯烷 -4-基疏基-64(110-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3，2，01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備
於乾燥反應瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.9g(25mmol)的乙腈150ml，溶液冷至-l(TC以下，加 入二異丙基乙胺6ml和(2S,4S,E)-4-巰基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-吡咯垸 9.1g(25mmol)的乙腈溶液100ml， (TC攪拌15h。反應完畢後，加乙酸乙酯300ml稀釋，依次 用水，飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，得固體9.9g，收率55.6%。
實施例18 "R,5S,6S)-3-f(2S,4S,E)-2-f2-f苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-吡咯烷-4-基l 硫基-6-[(lR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備
參照實施例17製備方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.98(2511111101)，(23，43,￡)-4-巰基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-吡咯垸7.0g (25mmo1)。得產物9.0g，收率58.1%。
實施例19 (4R,5S,6S)-3-[fE)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-哌啶-5-基l硫 基-64aR)-l-羥乙基I-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基節酯的製備
參照實施例17製備方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.9g(25mmo1)， (E)-5-巰基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙 烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-哌啶9.5g (25mmo1)。得產物10.0g，收率55.4%。
實施例20 (4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-哌啶-5-基l硫基 -6-[(11^-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環〖3,2,0讀-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備
參照實施例17製備方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(IRH-羥乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮雜雙環[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.9g(25mmo1)， (E)-5-巰基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙 烯基氨基]-l-甲基-哌啶7.3g (25mmo1)。得產物9.2g，收率57.8%。
實施例21 (4R,5S,6S)-3-『(2S，4S,E)-2-l2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基卜吡咯烷-4-基l硫基 -6-1(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即本發明化合物1)的製備
將(4R，5S,6S)-3-[(2S,必，E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.2g(20mmo1) 溶於300mlTHF和水30ml的混合液中，加入10。/。林德拉Pd-C 4g，室溫2MPa氫壓下攪拌反應2h， 濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入5。/。氯化鎂水溶液20ml， 靜置，分出水層，重複操作1次。水相合併，0'C慢慢滴入甲醇100ml， -l(TC攪拌lh，過濾， 濾餅用丙酮重結晶，得目標化合物5.8g，收率61.3%。 分子式C23H27N306S 分子量473.542
元素分析C, 58.15%; H，5.94%; N, 8.55%; S,6.92% (計算C, 58.34%; H，5.75%; N,8.87%; S,6.770/o)
實施例22 "R,5S,6S)-3-K2S,4S,E)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-吡咯烷-4-基l 硫基-6-faR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環f3，2，01庚-2-烯-2-羧酸(即本發明化合物2)的 製備
參照實施例21製備方法，投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S，E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲 基-卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧小氮雜雙環[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基 節酯12.5g (20mmo1)。得產物6.2g，收率63.9%。 分子式C24H29N306S ' 分子量487.569
元素分析C, 58.93%; H，6.27%; N, 8.43%; S,6.69% (計算:C, 59.12%; H，6.00%; N,8.62%; S,6.58%)
實施例23 (4^58,68)-3-(￡)-2-2-(苯甲酸-3-基、乙烯基氨基1-哌啶-5-基1硫基-6-(110-1-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環f3，2，01庚-2-烯-2-羧酸(即本發明化合物3)的製備
參照實施例21製備方法，投(4R，5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰 基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄 酯M.5g (20mmo1)。得產物5.7g，收率58.5%。 分子式C24H29N306S 分子量487.569
元素分析C, 59.03%; H，6.30%; N， 8.48%; S,6.76% (計算:C， 59.120/o; H,6.00%; N,8.62%; S,6.58%)
實施例24 (4R,5S,6S)-3-f(E)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-哌啶-5-基l硫基 -6-(110-1-羥乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即本發明化合物4)的製備
參照實施例21製備方法，投(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯 12.7g (20mmol)。得產物6.1g,收率60.7%。 分子式C25H3!N306S 分子量501.595
元素分析C, 59.74%; H,6.56°/0; N, 8.19%; S，6.57% (計算:C， 59.86%; H,6.23%; N，8.38%; S'6.39%) 實施例25本發明化合物無菌粉針的製備
1、處方處方l
化合物3
100g 900g
處方2
共製備 化合物1
1000支
1000g
共製備
2、製備工藝將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理 無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢， 實施例26本發明化合物片劑的製備
1、處方
處方l
1000支
按處方稱取原料，將
包裝入庫。
處方2
化合物2250g
預膠化澱粉50g
低取代羥丙基纖維素40g
微晶纖維素40g
2%HPMC水溶液適量
微粉矽膠4.0g
硬脂酸鎂4.0g
共製備1000片
化合物3125g
預膠化澱粉30g
低取代羥丙基纖維素!5g
微晶纖維素40g
2%HPMC水溶液適量
微粉矽膠l.Og
硬脂酸鎂1.5g
共製備1000片
2、製備工藝將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱 取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用；將化合物、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適 宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在60。C的條件下烘乾；乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉 矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓 片；成品全檢，包裝入庫。
權利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中，R1代表羧基，—COOR7或易水解的酯，所述的R7代表羧基保護基；R2代表氫原子，低級烷基，氨基保護基或易水解的酯；R3代表氫原子，滷素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低級烷基或低級烷氧基；R4和R5代表相同或不同的基團，選自氫原子，滷素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基，氨基磺醯基，低級烷基胺基磺醯基，氨基甲醯基，磺酸基或低級烷基胺基；R6代表氫原子或低級烷基；n為0～4的整數；X代表NH，S或O。
2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體 其中，Ri代表羧基，一COOR〒或易水解的酯，所述的R"代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自烷醯氧烷基酯、烷氧基醯氧垸基酯、環烷醯氧烷基酯、環烷氧 基醯氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-l ,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；W代表氫原子，甲基，氨基保護基或易水解的酯，所述的氨基保護基選自苄基，甲醯基，乙醯基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，對硝基 節氧基羰基，對甲氧基節氧羰基，重氮基，苯甲醯甲基或者3-乙醯氧基丙基，所述的易水解的酯，選自烷醯氧烷基酯、烷氧基醯氧烷基酯、環垸醯氧烷基酯、環烷氧 基醯氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；W代表氫原子，氟原子，羥基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；R，卩RS代表相同或不同的基團，選自氫原子，氟原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基， 甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺醯基，甲基胺 基磺醯基，氨基甲醯基，磺酸基或甲基胺基；Re代表氫原子或甲基； n為0， 1或2; X代表亂
3、 如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體-其中，W代表羧基，一COOR"或易水解的酯，所述的R 代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基 節基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧 甲酯、異丙氧甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧甲醯氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；W代表氫原子，甲基，氨基保護基或易水解的酯，所述的氨基保護基選自苄基，甲醯基，烯丙氧基羰基，對硝基苄氧基羰基，叔丁氧羰基 或3-乙醯氧基丙基，所述的易水解的酯，選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧 甲酯、異丙氧甲醯氧-l-乙酯、環己垸氧甲醯氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；113代表羧基；114和115代表不同或相同的基團，並且選自氫原子，羧基，甲基或甲基胺基； 116代表甲基； n為1或2; X代表NH。
4、 如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體，所述 化合物選自(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙 基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4艮5S，6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基甲基-卩比咯垸-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲 基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0廣-2-烯-2-羧酸，和(4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙 基]_4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。
5、 如權利要求1 4任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無 機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽。
6、 如權利要求1 4任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯為可在生物體內水解成 相應的酯。
7、 包括權利要求1 4任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
8、 如權利要求7所述的藥物組合物，為藥學h可接受的任'劑型。
9、 如權利要求7所述的藥物組合物，含有權利要求1 4任一權利要求所述的化合物、 其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體0.01g 5g作為必需的活性成分。
10、 如權利要求1 4任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯 及其異構體，在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的含有巰基氮雜環乙烯基的碳青黴烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構體其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
文檔編號C07D477/20GK101412720SQ20081021583
公開日2009年4月22日 申請日期2008年8月26日 優先權日2007年8月27日
發明者黃振華 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司