用於口服懸浮液的免疫抑制的大環內酯粉末的製作方法

2023-05-07 20:14:16

專利名稱：用於口服懸浮液的免疫抑制的大環內酯粉末的製作方法
技術領域：
本發明描述包含顯示了良好穩定性的用於口服懸浮液的他克莫司粉末的藥物組 合物，且製備成臨時懸浮液後，也無餅狀團塊形成，該藥物組合物具有令人滿意的味道和令 人愉悅的香氣。本發明還描述了用於製備該藥物組合物的方法，以及該藥物組合物用於治 療和預防移植器官的排斥反應和特應性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司與持續 合適時間長度的預篩選的藥學上可接受的載體的幹法。
背景技術：
他克莫司是免疫抑制藥物，經口服和靜脈廣泛施用用於預防和治療主要是肝和腎
(Plosker GL, Foster RH. tacrolimus :afurther update of its pharmacology and therapeutic use in the management oforgan transplantation(ftk 莫克斯在處理器官移植中其藥理和治療用途的進一步更新).Drugs. 2000，59(2) 323-89)。其也被局部用於治療特應性皮炎(Gonzcilez de Olano D ；Roan Roan J, de la Hoz Caballer D,Amaruch Garcia N, Moral Jimenez S, Murie A,Sanchez Cano Μ. tacrolimus como tratamiento dela dermatitis atopica :estudio piloto observacional en la practica clinica(tacrolimus as a treatment for atopic dermatitis :observational pilot study inclinical practice (用於特應性皮炎的治療的他莫克斯臨床實踐中觀察 的初步研究))· Alergol. Inmunol. Clin. 2003，18 :269_273)。在與蛋白FKBP-12組合併形成複合物他克莫司-FKBP-12-鈣-鈣調蛋白-神經鈣 蛋白之後，他克莫司執行其治療效果。這一複合物抑制神經鈣蛋白的磷酸酶活性，因此避免 活化的T淋巴細胞(NF-AT)的核因子的脫磷酸作用和取代，所述T淋巴細胞是幹涉形成細 胞因子諸如白介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-a和GM-CSF)以及幹擾素-χ (IFN-χ)的基 因轉錄的核組分。這些細胞因子參與T淋巴細胞活化的第一步，其中他克莫司抑制所述細 胞介質的活化。還已經顯示他克莫司體外降低皮膚肥大細胞、嗜鹼粒細胞和嗜酸粒細胞的 介質的釋放(Plosker GL,Foster RH. tacrolimus :a furtherupdate of its pharmacology and therapeutic use in the management of organtransplantation (ft!!^^
器官移植中其藥理和治療用途的進一步更新).Drugs. 2000, 59 (2) :323_89)。口服施用之後，他克莫司的吸收是可變的，且低的溶解度和胃腸蠕動具有影響。 在平均1-3小時之內達到血流中的最大濃度(Cmax)，當已經接受肝移植的患者口服施 用(0.3mg/Kg/天)時，在大多數病例中在3天之後達到穩態濃度。生物利用度較低且在 4-89%極端變化，且因食物的存在而降低。其被分布在大部分組織中，提供0.85L/Kg至 1.94L/Kg的分布率且與蛋白(主要是白蛋白結合和與α -糖蛋白)的高度結合(99%)， 且其還以20 1的總血漿血液比率與血液中的紅細胞結合。其通過腸和肝細胞色素 Ρ450 (CYP3A4)代謝，其中主要的代謝物是13-0-去甲基他克莫司和15-0-去甲基他克莫司， 其都不具有可測的免疫抑制效果。消除半衰期在12小時和19小時之間變化。主要的消除 渠道是通過膽汁(多於90% )，且少於以未改變的狀態通過尿排洩(BartlomiejczykI，Zochowska D，Sanko-Resmer J，Matuszewicz D，Paczek L. Therapeutic monitoring oftacrolimus concentrations in blood of renal and liver transplant recipients comparison of microparticle enzyme immunoassay and enzyme multipliedimmunoassay methods (腎和肝移植接受者的血液中他克莫司濃度的治療監控微粒酶免疫測定和酶放 大免疫測定方法的比較)· Transplant. Proc. 2006，38 (1) :94_96) ；Venkataramanan R, Swaminathan A,Prasad Τ,Jain A,Zuckerman S,Warty V,McMichael J, Lever J,Burckart G, Starzl T. Clinicalpharmacokinetics of tacrolimus (他克莫司的臨床藥代動力 學)·Clin. Pharmacokinet. 1995，29(6) :404_30)。他克莫司是具有通式C44H69NO12的大環內酯，P. M. 804，02，mpl27_129 °C (無 水)，C44H69NO12XH2O, P. M. :822，03 ( — 水合物)，由細菌筑波鏈黴菌(Sti^ptomyces tsukubaensis)產生。在化學上其對應[3S_[3R* [E (1S*，3S*，4S*) ]，4S*，5R*，8S*，9E， 12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*] ]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19,24, 25，26，26a-十六氫-5，19- 二羥基_3-[2-(4_羥基-3-甲氧基-環己基)_1_甲基乙烯 基(1^讓716{61^1)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環 氧-3H-吡啶並[2，l-c][l，4]氧雜氮雜環二十三烯-1，7，20，21 (4H，23H)_四酮一水合物。 其在水中是不溶的，而在甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和乙醚中可溶(Merk索引-第14 版)。已經發展至今的商業上的他克莫司產品是膠囊、軟膏，且也具有靜脈注射的形式， 其提出一些關於穩定性、生物利用度的問題且難以向老年人和兒童施用。他克莫司的生理化學特徵，尤其是其在水中的低溶解度和低潤溼對於保證良好的 穩定性，胃腸吸收和足夠的生物利用度的口服施用的藥物組合物的配製是方便的。為了解決這些不便，開發了不同的製劑，其在一些情況下可以被摻入用於口服施 用的藥物形式，諸如膠囊、片劑和糖漿。在本文，我們可以發現具有添加的腸溶聚合物的固 體分散體(W02006052098)，小於2000nm並添加表面穩定劑的納米粒子(W02006066063)，包 括添加表面劑和溶劑諸如乙醇和聚維酮的用於口服施用的製劑(CN1919186-2007-02-28)， 具有腸溶包衣的固體分散體(US2006287352)，其中藥物已經被溶解和/或分散在親水 媒介物中或與水混合以在室溫形成分散的固體或固體溶液(W02005020994)和形成顆粒 劑(W02007091109)的固體分散體，用添加的助表面活性劑、表面活性劑和油配製的乳劑 (W02006062334)。在藥物製劑溶液的情況下，通過加入表面活性劑達到他克莫司的更大的溶解度， 該劑降低溶液的表面張力，使得不溶於水的不同物質溶解和乳化。總地來說，使用植物或動 物來源的表面活性劑，或使用合成的陽離子、陰離子或非離子化合物，然而，選擇足夠的表 面活性劑以製備他克莫司的穩定溶液是困難的。由於其生理化學性質，諸如其親水親油平 衡值(HLB)及其臨界膠團濃度(CMC)，優選使用蓖麻油聚氧化乙烯(韓國專利N。0177158， Chung Y, Cho H. Preparation of highly water soluble tacrolimusderivatives poly (ethylene glycol) esters as potential prodrugs (帝[J備高度水溶的他克莫司《行生 物聚(乙二醇)酯作為潛在的前藥)· Arch. Pharm. Res. 2004，27 (8) :878_83)。蓖麻油，也已知為蓖麻油(ricin oil)，可能產生過敏性和/或腸胃問題，後者由 於刺激緩瀉效果，其甚至可以導致伴隨低鉀血的水解病症。如果當旨在避免移植的腎的排斥反應，他克莫司在兒科患者或老年患者中施用，則與上面描述的副作用產生更大的關聯， 且甚至在他克莫司的副作用之中我們發現腎毒性和胃腸問題，包括腹痛和腹瀉。此外，在懸浮液粉末的藥物組合物中，主要的障礙是在它們被重新配製和在它們 作用期間它們的穩定性。在他克莫司的情況下，其在長的儲存期間易於沉澱，其藥物穩定性 可能衰退，且伴隨其的是活性成分的含量可能減少。Jacobson 等禾口 Han 等(Jacobson PA, Johnson CE, West NJ, Foster JA. Stability of tacrolimus in an extemporaneously compounded oral liquid(砠克莫司在 時 混合的 口服液體中的穩定性).Am J Health Syst Pharm. 1997,54(2) 178-80 ；Han J， Beeton A, Long PF, Wong I, Tuleu C. Physical andmicrobiological stability of an extemporaneous tacrolimus suspension forpaediatric use (用於兒禾鬥用途的丨1備時他克 莫司懸浮液的物理和微生物穩定性).J Clin Pharm Ther. 2006,31(2) 167-72)評價了懸 浮他克莫司膠囊的內容物而製備的液體口服製劑的物理和微生物穩定性，所述膠囊是以口 服和普通糖漿形式市售。作者假定製備的懸浮液在儲存條件(24-26°C )下保持穩定，條件 是貫穿觀察期間(第0、7、15、45和56天)通過HPLC測定懸浮液保持他克莫司起始濃度的 至少98 %，無顏色或pH變化，且無細菌或真菌汙染。可以考慮這些參數以確定作為本發明 中描述之一的製劑的穩定性。包含他克莫司的製劑的製備方法基本上由以下組成將活性成分溶解進入有機溶 劑、親水聚合物，加入表面活性劑或形成脂質體，並隨後使它們進行乾燥和藥物調節處理， 其增加了加工時間和成本。因此，必需具有擁有足夠的溶解和穩定品質的用於口服施用的 他克莫司製劑以保證良好的生物利用度。同時，這一製劑將以簡單的方法、儘可能少的步 驟、有效率地、低成本且不需要任何專門的實驗室設備來加工。發明詳述本申請描述以用於口服懸浮液的穩定粉末為主的藥物組合物，在已經製備成臨時 懸浮液後其保持化學穩定，無餅狀團塊形成且無微生物汙染，並且此外與口服施用的固體 形式相比具有良好的味道、令人愉悅的香氣和提高的生物利用度。由於摻入緩衝物質，且由於添加其它藥學上可接受的賦形劑諸如增稠劑、防腐劑、 稀釋劑、抗粘劑、增甜劑、著色劑和調味劑，上面提到的性質是可能的，所述緩衝物質被重新 配製後通過向含水懸浮液提供3. 5-4. 5pH值而避免活性成分的分解。藥學上可接受的賦形劑選自檸檬酸及其藥學上可接受的鹽諸如無水檸檬酸鈉 和檸檬酸鈉二水合物作為緩衝劑(最終製劑重量的0.5-10.0%)；瓜爾膠、黃原酸膠、黃 蓍膠、羧甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、矽 酸鋁、矽酸鎂、聚乙烯醇、卡波姆、明膠、麥芽糊精和聚葡萄糖作為增稠劑(最終製劑重量的 0. 5-10.0% )；山梨酸鈉、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸鈉和硫柳汞作為 防腐劑(最終製劑重量的0. 1-5.0%)；山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、果糖、高嶺土、碳酸鎂、 麥芽糖、微晶纖維素和預糊化澱粉作為稀釋劑(最終製劑重量的10. 0-95. 0% )；膠體二氧 化矽、硬脂酸鈣、氧化鎂和滑石作為抗粘附劑(最終製劑重量的0. 1-5.0% )；三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、環己基氨基磺酸鈉、果糖、麥芽糖和山梨糖醇作為增甜劑(最 終製劑重量的0. 1-5.0%)；什錦水果香精、香草精和薄荷醇作為調味劑(最終製劑重量的 0. 1-5. 0% ) ；FD和C黃N。6、FD和C紅N。40、β胡蘿蔔素和三氧化鐵作為著色劑(最
5終製劑重量的0. 001-0. 5% )0根據本發明產生的配方是這樣的粉末在水中被重新配製後產生液體懸浮液，無 餅狀團塊形成，稍微攪拌之後容易以1. 05-1. llg/mL的密度和pH3. 5-4. 5重新懸浮。大多數他克莫司懸浮液包含穩定懸浮液的表面活性劑。令人吃驚地，本發明的制 劑達到穩定的懸浮液而不摻入表面活性劑，因此避免了這類型物質常見的過敏性和/或胃 腸問題，其主要在兒科和老年患者中見到。對於主題領域熟練的技術人員，這一行為決不是 預測的。此外，提出的藥物組合物呈現了這樣的優勢其不需要他克莫司溶解在有機溶劑 中，也不需要形成保護膜、納米顆粒或提高製劑成本的顆粒。本發明描述的同樣新的和低成本的製備過程，由以下組成篩選劑型的每一組分， 向混合機加入不同的成分，從稀釋劑開始並從他克莫司和著色劑結束，適當地混合(20-30 分鐘)，放置進入配衡的容器中並在小瓶中分配劑量。
實施例表1顯示本發明提出的lmg/mL他克莫司的藥物組合物的實例表1.藥物組合物
權利要求
一種藥物組合物，其特徵在於其包含呈現較大穩定性的用於他克莫司或其藥學上可接受的鹽、其水合物或溶劑合物中的一種的口服懸浮液的粉末，和藥學上可接受的賦形劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於藥學上可接受的賦形劑至少對應 緩衝劑、增稠劑、抗粘劑、防腐劑、稀釋劑、增甜劑、著色劑和調味劑。
3.根據權利要求1和2所述的藥物組合物，其特徵在於所述緩衝劑選自按重量計 0. 5%和10. 0%之間濃度的檸檬酸及其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1至3所述的藥物組合物，其特徵在於所述增稠劑選自瓜爾膠、黃原 酸膠、黃蓍膠、羧甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、矽酸鋁、矽酸鎂、聚乙烯醇、卡波姆、明膠、麥芽糊 精和聚葡萄糖或這些的混合物，它們的濃度在按重量計0.5%和10.0%之間變化。
5.根據權利要求1至4所述的藥物組合物，其特徵在於所述防腐劑選自山梨酸鈉、山 梨酸鉀、苯甲酸鈉、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙酸鈉和硫柳汞或這些的混合物，它們的濃度在按 重量計0. 5%和10. 0%之間變化。
6.根據權利要求1至5所述的藥物組合物，其特徵在於所述稀釋劑選自山梨糖醇、磷 酸鈣、硫酸鈣、果糖、高嶺土、碳酸鎂、麥芽糖、微晶纖維素和預糊化澱粉或這些的混合物，它 們的濃度在按重量計10. 0%和95%之間變化。
7.根據權利要求1至6所述的藥物組合物，其特徵在於所述抗粘劑選自膠體二氧化 矽、硬脂酸鈣、氧化鎂和滑石或這些的混合物，它們的濃度在按重量計0. 和5. 0%之間 變化。
8.根據權利要求1至7所述的藥物組合物，其特徵在於所述增甜劑選自三氯半乳蔗 糖、蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、環己基氨基磺酸鈉、果糖、麥芽糖和山梨糖醇或這些的混合物， 它們的濃度在按重量計0. 和5. 0%之間變化。
9.根據權利要求1和8所述的藥物組合物，其特徵在於所述調味劑選自什錦水果香 精、香草精和薄荷醇，它們的濃度在按重量計0. 和5. 0%之間變化。
10.根據權利要求1至9所述的藥物組合物，其特徵在於所述著色劑選自FD和C黃 N0 6、FD和C紅N。40，β胡蘿蔔素和三氧化鐵或這些的混合物，它們的濃度在按重量計 0. 001%和0. 5%之間變化。
11.一種用於製備根據權利要求1至10所述的藥物組合物的方法，其特徵在於其由以 下組成篩選製劑的每一組分，將它們加入混合機，從山梨糖醇開始並從他克莫司和著色劑 結束，混合20-30分鐘，放置進入配衡的容器中並在小瓶中分配劑量。
12.根據權利要求1至11所述的藥物組合物的用途，其特徵在於其被用於製備主要用 於預防和治療移植器官排斥反應和特應性皮炎的藥物。
全文摘要
本發明描述包含用於口服懸浮液的他克莫司粉末的藥物組合物，其顯示了作為用於懸浮液的粉末良好穩定性，且製備成臨時懸浮液後，也無餅狀團塊形成，該藥物組合物具有令人滿意的味道和令人愉悅的香氣。本發明還描述了用於製備該藥物組合物的方法，以及藥物組合物用於治療和預防移植器官的排斥反應和特應性皮炎的用途，所述方法是包括混合他克莫司與持續合適時間長度的預篩選的藥學上可接受的載體的幹法。
文檔編號A61K31/436GK101977602SQ200980110102
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月5日 優先權日2008年2月5日
發明者拉米雷斯 莫內塔 羅德裡格·伊凡 申請人:伊格魯地帶(智利)股份有限公司;吉諾法姆股份有限公司