治療血瘀氣滯型心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物及其製備方法
2023-05-07 07:25:06 1
專利名稱：治療血瘀氣滯型心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物及其製備方法。
背景技術：
八十年代以來，我國的心血管病發病率和死亡率呈上升趨勢，1986-1990年，我國對10組人群高血壓、冠心病、腦卒中發病及危險因素的前瞻性研究表明，年發病率為男10-26人/10萬，女性8-13人/10萬；年死亡率，男性4-11人/10萬，女性2-5人/10萬。在40～49歲等人群中冠狀動脈和主動脈粥樣硬化的發病率分別為58-36％和88-31％，在北京、上海等大城市，冠心病發病率正追趕歐美國家。
據北京晚報報導，一直以來，我國冠心病的發病率有明顯的地區差別，為北方地區高、南方地區低。北京男性冠心病的發病率排第一，在50/10萬以上。據有關部門對北京居民的持續監測，急性冠心病發病率1974年為21.6/10萬，到2000年則高達47.9/10萬，心肌梗死的年平均增長達到了4.32％。
心臟病治療用藥這類藥物無論用藥金額還是佔總用藥金額的百分比都有顯著增加，是各類別心血管系統用藥中增長最快的類別之一。尤其在北京(抽樣醫院心臟病用藥金額從1998年的142931445元增長到1999年的185608470元，用藥金額佔心血管用藥金額的百分比從1998年的41.92％增長到44.66％)，廣州(抽樣醫院心臟病用藥金額從1998年的50039705元增長到1999年的65825748元，用藥金額佔心血管總用藥金額從1998年的35.57％增長到1999年的39％。)，該類藥品用藥金額遠遠高於其他類別。從品種上來看，心臟病治療用藥的品種和生產廠家也是各類別中最多的。
高血壓、高脂血症、吸菸、糖尿病、年齡因素、遺傳因素、性格因素、飲酒、口服避孕藥等，另外，身體肥胖，尤其體重超過標準體重的20％時，患冠心病危險性顯著增加。常進較高熱量飲食，較多動物脂肪、膽固醇、糖和鹽者；性情急躁、競爭性強的A型性格者；以及遺傳因素等，均被認為易患本病。
可見在人們生活水平不斷提高，生活節奏不斷加快，人口年齡的老齡化以及潛在冠心病誘因，均導致我國冠心病發病人群不斷擴大，故市場是龐大的，所以很多企業均把心血管用藥作為本企業的矛頭。
但是在目前的心臟病治療藥中，主要就是針對症狀的多，其中包括中成藥、西藥等。而考慮在針對治療心臟病的同時，也積極的掃除誘導心臟病發作的前因和後果的藥較少。
發明內容
鑑於以上背景，申請人在大量的文獻報導結合臨床前藥理，目的是提供一種能夠改善血液內環境，解除發病基礎；能夠針對主要症狀治療，有效克服病人痛苦；並且能夠進行心血管損傷性修復，及時善後，預防復發的中藥組合物，以便全方位緩解和預防心血管疾病的發生。申請人研究開發了丹參等三味中藥構成的組合物分散片，充分體現了中醫治療心胸痺痛、冠心病心絞痛「治本」的特長，有活血化瘀的功效；同時，為了充分提取該組合物的有效成分，本發明研究了醇提液與水煎液的組成，合併兩種方式的優點，並根據冠心病心絞痛發病特點，將其製成分散片等製劑。
本發明的技術方案如下
一種治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，由下列質量比的藥材組成丹參160～200g，三七160～200g，蒺藜320～400g。
以上比例為1000粒藥量，治療量為每次4粒，每天3次。
本申請推薦以下優化比例丹參180g，三七180g，蒺藜360g。
以上方案的進一步優化，是採用以上各組分的醇提物與水煎提取物組成組合物，具體組成如下丹參用80％乙醇浸泡，加熱提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.14mg/ml(50℃)；丹參藥渣加水煎煮，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.15mg/ml(50℃)；三七與蒺藜合併，用60％乙醇浸泡，提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.10mg/ml(50℃)；藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，即構成本組合物。
製備上述中藥組合物的方法步驟1、按處方的質量組份(或同比例擴大數量)取丹參、三七及蒺藜，備用；步驟2、丹參用8-10倍量80％乙醇浸泡1小時，加熱提取兩次，每次1-2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.14mg/m(50℃)，備用；步驟3、丹參藥渣加10倍量水煎煮三次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.15mg/ml(50℃)，備用；步驟4、三七與蒺藜合併，用8-10倍量60％乙醇浸泡1-2小時，提取兩次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.10mg/ml(50℃)；步驟5、藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，備用；步驟6、以上的乾燥物加適量輔料混勻，製成顆粒，壓製成1000粒，即得。
以上製備方法中濃縮液的乾燥可以採用減壓乾燥、噴霧乾燥或真空乾燥等方法。
所述分散片成型工藝，包括以下步驟考慮到處方中脂溶性成分較多，在劑型選擇時，從溶出速度和生物利用度考慮，劑型設計為中藥分散片，其突出特點是崩解快，不含糖，生物利用度高。經製劑處方多次篩選，確定製劑工藝為稱取處方量的主藥提取物、硫酸鈣、內加交聯聚乙烯吡咯烷酮(主輔料過100目篩)混合均勻，95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃以下乾燥，整粒，加外加交聯聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、微粉矽膠混合均勻，壓片。經三批中試比較，製劑符合相關規定要求。
本發明製得的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的分散片製劑，具有崩解迅速，療效獨特，生物利用度高，穩定性好，外形美觀，攜帶方便，服用方便等優點。本發明的分散片是純天然藥品，組方合理，配伍精簡，具有活血化瘀的功效，主要用於治療心胸痺痛、冠心病心絞痛，通過藥理驗證，療效確切，可以達到標本兼治的目的。
質量標準中，分別用薄層方法對丹參酮IIA、三七皂苷R1及人參皂苷Rb1進行了鑑別，根據不同的物質，選用不同的展開劑，均獲得滿意的結果，並將此作為本品的鑑別項目。選用丹參中的丹參素(C6H10O5)作為定量指標，採用HPLC法，分別進行了精密度試驗、重現性試驗、溶劑穩定性試驗和加樣回收試驗，證明方法可行，可作為製劑的定量方法。通過以上的製備工藝、成型工藝及質量標準生產的分散片，成為了科技含量高、質量穩定及易於控制的產品。
本發明的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，經過臨床前藥理毒理驗證證明1.測得小鼠最大耐受量為60.60g生藥/kg，相當於臨床人用量的565.6倍。
2.長期毒性試驗，設置高、中、低三個劑量組，高劑量組為臨床劑量的66倍，中劑量組為臨床劑量的44倍、低劑量組為臨床劑量的22倍，對照組給予等容量0.5％CMC-Na。試驗周期為3個月，灌胃給藥。觀察項目飲食、體重、外觀體徵和行為活動、糞便性狀等。檢查項目血液學指標、血液生化指標、系統屍解和病理組織學檢查。結果給藥12周及停藥2周後各大鼠行為活動、皮毛均正常。各組體重均穩定增長，攝食量亦無明顯差異。給藥組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、甲狀腺、腎上腺、睪丸、前列腺、子宮、卵巢等臟器係數與對照組比較，除睪丸略有升高外，其餘均未見明顯差異。血液學和生化指標對各給藥組數據進行統計並與對照組比較，結果顯示各血液學和生化指標均未見明顯異常變化。給藥3個月和恢復期分別對各組大鼠進行了系統屍檢，肉眼觀察全部動物臟器均無異常變化。組織學檢查對照組和高劑量組大鼠各系統組織結構和功能均無中毒後的退變、壞死、炎症反應或異常增生等病理改變。
在大鼠3個月長期毒性試驗中，未發現丹參分散片對大鼠有明顯毒性作用。
3.藥效實驗研究該藥有著紮實的實驗基礎，療效明確，採用了三個環節治療的機理a.改善血液內環境，解除發病基礎。b.針對主要症狀治療，有效克服病人痛苦。c.心血管損傷性修復，及時善後，預防復發。真正達到全方位緩解和預防心血管疾病的發生。
丹參三味分散片由丹參、三七及蒺藜三種中藥組成，主要針對冠心病、心絞痛。丹參具有祛瘀止痛，活血通經，清心除煩。三七具有散瘀止血，消腫定痛，而蒺藜具有平肝解鬱，活血祛風，明目，止癢。三者相互作用，起活血化瘀，消除胸痺之作用。
藥理研究表明丹參三味分散片可以增加犬冠脈結紮後急性心肌缺血犬的冠脈流量(CF)，改善因心肌缺血造成心電圖s-t段偏移，具有一定的量效關係；對LVP、LVEDP、dp/dtmax及t-dp/dtmax等心肌收縮功能具有一定改善作用，但無統計學意義；對心率及外周阻力無明顯作用。丹參三味分散片可以降低冠脈結紮後的小鼠死亡率，減輕小鼠缺血性心肌損傷，可以使心肌缺血模型小鼠血液中LDH活性降低，改善缺血所致心電圖T波的變化。
丹參三味分散片能明顯改善小鼠耳廓微循環，降低血液粘度，有抑制血小板聚的趨勢。
丹參三味分散片可以提高小鼠耐缺氧的能力，延長小鼠在缺氧情況下的存活時間。
丹參三味分散片具有鎮痛鎮靜作用，對醋酸引起的扭體反應有明顯的抑制作用；可以減少小鼠的自發活動數，與戊巴比妥鈉有協同作用，使小鼠的翻正反射消失的個數增加。
綜上所述，丹參三味分散片具有擴張微血管，增加冠脈流量，減輕心肌損傷。提高耐缺氧能力；具有鎮痛鎮靜作用；可以降低血液粘度，抑制血小板聚集。上述作用是丹參三味分散片治療冠心病、心絞痛的藥理基礎。
與同類藥品相比，本發明所述的藥品原材料價廉質優易得，臨床前藥理研究證明療效確切，達到中醫稱之為的「治本」的效果。以上製備工藝、成型工藝及質量標準生產的本發明藥物製劑具有高效、安全無毒副作用的好產品。
具體實施例方式
實施例1.本發明的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物及其製劑的製備丹參180g，三七180g，蒺藜360g。
以上比例為1000粒藥量，治療量為每次4粒，每天3次。
丹參用8-10倍量80％乙醇浸泡1小時，加熱提取兩次，每次1-2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.14mg/ml(50℃)，備用；丹參藥渣加10倍量水煎煮三次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.15mg/ml(50℃)，備用；三七與蒺藜合併，用8-10倍量60％乙醇浸泡1-2小時，提取兩次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.10mg/ml(50℃)，藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，備用；以上的乾燥物加適量輔料混勻，製成顆粒，壓製成1000粒，即得。
經過分散片製備工藝如提取物加硫酸鈣、內加交聯聚乙烯吡咯烷酮(主輔料過100目篩)混合均勻，95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃以下乾燥，整粒，加外加交聯聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、微粉矽膠混合均勻，壓片，即得。
實施例2，與實施例1基本相同，但各組分比例為丹參160g，三七160g，蒺藜360g。
實施例3，與實施例1基本相同，但各組分比例為丹參200g，三七200g，蒺藜360g。
實施例4，與實施例1基本相同，但各組分比例為
丹參180g，三七180g，蒺藜400g。
實施例5，與實施例1基本相同，但各組分比例為丹參200g，三七160g，蒺藜320g；而且不採用醇提，用生藥直接製成顆粒。
權利要求
1.一種治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，由下列質量比的藥材組成丹參160～200g，三七160～200g，蒺藜320～400g；以上比例為1000粒藥量。
2.按照權利要求1所述的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，其特徵在於，各組分比例如下丹參180g三七180g蒺藜360g。
3.按照權利要求1或2所述的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，其特徵在於，是由各組分的醇提物與水煎提取物組成組合物，具體組成如下丹參用80％乙醇浸泡，加熱提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為，在50℃，1.14mg/ml；丹參藥渣加水煎煮，濾過，濾液濃縮至相對密度約為，在50℃，1.15mg/ml；三七與蒺藜合併，用60％乙醇浸泡，提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為，在50℃，1.10mg/ml；藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，即構成本組合物。
4.按照權利要求3所述的治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，其特徵在於，所述的中藥組合物還包括有藥劑學上可接受的載體和輔料，劑型為分散片。
5.一種權利要求1所述治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物的製備方法，包括以下步驟按質量比取丹參160～200g，三七160～200g，蒺藜320～400g，或同比例擴大數量備用；丹參用8-10倍量80％乙醇浸泡1小時，加熱提取兩次，每次1-2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.14mg/ml，備用；丹參藥渣加10倍量水煎煮三次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.15mg/ml，備用；三七與蒺藜合併，用8-10倍量60％乙醇浸泡1-2小時，提取兩次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為，在50℃，1.10mg/ml，藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，備用；以上的乾燥物加適量輔料混勻，製成顆粒，壓製成1000粒，即得。
6.按照權利要求5所述治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物的製備方法，其特徵在於，所述各組分比例如下丹參180g，三七180g，蒺藜360g。
7.按照權利要求5或6所述治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物的製備方法，其特徵在於，所述的分散片製備工藝如下提取物加硫酸鈣、內加交聯聚乙烯吡咯烷酮，主輔料過100目篩，混合均勻，95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃以下乾燥，整粒，加外加交聯聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、微粉矽膠混合均勻，壓片，即得。
8.按照權利要求7所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於所述的濃縮液的乾燥採用減壓乾燥、噴霧乾燥或真空乾燥。
全文摘要
治療心胸痺痛、冠心病心絞痛的中藥組合物，由下列質量比的藥材組成丹參180g，三七180g，蒺藜360g。優化方案是由各組分的醇提物與水煎提取物組成組合物丹參用80％乙醇浸泡，加熱提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.14mg/ml(50℃)；丹參藥渣加水煎煮，濾過，濾液濃縮至相對密度1.15 mg/ml(50℃)；三七與蒺藜合併，用60％乙醇浸泡，提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度約為1.10mg/ml(50℃)；藥液與丹參醇提濃縮液、水提液合併，濃縮乾燥，即構成本組合物。本申請還提供了製備方法。本發明崩解迅速，生物利用度高，穩定性好，攜帶服用方便，可標本兼治。
文檔編號A61K9/20GK1634333SQ200410065180
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月29日 優先權日2004年10月29日
發明者吳軍, 朱春霞, 時貞平 申請人:南京生物工程與醫藥科技發展有限公司