苯胺衍生物或其鹽以及含有它們的細胞因子產生抑制劑的製作方法

2023-04-29 21:27:31

專利名稱：苯胺衍生物或其鹽以及含有它們的細胞因子產生抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯胺衍生物或其鹽，以及含有它們作為有效成分的細胞因子產生抑制劑。本發明的細胞因子產生抑制劑，作為伴隨免疫機能異常亢進的疾病，例如過敏性疾病，全身性自身免疫疾病，器官特異的自身免疫疾病的預防或治療藥，或者器官移植時的排斥反應的預防或治療藥有用。
背景技術：
生物體的免疫反應中，由各種擔負免疫的細胞產生的細胞因子控制免疫應答的方向性。在該免疫應答控制中承擔中心任務的有輔助-T細胞，根據產生的細胞因子的種類，分為Th1和Th2亞型。已知Th1型細胞，主要產生白細胞介素2(IL-2)，幹擾素γ(IFN-γ)等，參與對病毒，細菌等的感染預防等細胞性免疫。已知Th2型細胞，主要產生白細胞介素4(IL-4)，白細胞介素5(IL-5)，白細胞介素6(IL-6)，白細胞介素10(IL-10)，白細胞介素13(IL-13)等，參與與對寄生蟲的感染預防或從B細胞產生抗體等的體液免疫。但是，已明確在這些生物體防禦機制的控制在一些原因下不能發揮作用，或者作用降低時，會發生免疫機能的異常亢進或平衡異常，並誘發、惡化各種疾病。
Th2型免疫應答，起因於其異常亢進，誘導、活化IgE抗體或肥大細胞主要參與的快速過敏反應，嗜酸性細胞主要參與的延遲型過敏反應等過敏性炎症反應，與蕁麻疹，食物過敏，過敏性休克，嗜酸性細胞增加綜合症，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結膜炎，特異性皮炎等各種過敏性疾病的誘發，惡化密切相關。另外，在系統性紅斑狼瘡等抗體產生或體液免疫異常亢進的疾病中存在的全身性自身免疫疾病也與Th2型免疫應答的異常亢進密切相關。為了治療，預防這些過敏性疾病，控制Th2型的免疫應答被認為是重要的。另一方面，Th1型免疫應答，起因於其異常亢進，誘發、活化細胞性免疫反應，與慢性風溼性關節炎，I型糖尿病，橋本甲狀腺炎，重症肌無力症，多發性硬化症等器官特異的自身免疫疾病的誘發，惡化密切相關。另外，伴隨器官移植的排斥反應，也與Th1型細胞性免疫反應密切相關。為了預防或治療這些自身免疫疾病或移植後的排斥反應，控制Th1型免疫應答被認為是重要的。
作為與本發明的細胞因子產生抑制劑的有效成分的苯胺衍生物或其鹽化學結構類似的化合物，可以列舉在WO95/146，WO98/27081，WO98/27058，WO99/15164，WO99/51580，WO00/40235等中記載的化合物。但是，這些化合物與本發明化合物的化學結構不同。
迄今為止，特異性地控制Th1或Th2型免疫應答並治療這些重症化的免疫·過敏性疾病是困難的。現狀是除類固醇外，環孢菌素或FK506等同時強力控制Th1和Th2型這兩種細胞因子產生的免疫抑制劑，成為這些疾病的治療體系的主體。但是用類固醇藥的腎上腺皮質機能不全，糖尿病，消化性潰瘍，青光眼等各種副作用，用環孢菌素或FK506的腎機能障礙，中樞神經障礙等嚴重的副作用成為問題，期望開發與它們不同的新型細胞因子產生抑制劑的開發。
發明的公開本發明者們，發現與現有藥物有效成分的化學結構完全不同的苯胺衍生物具有細胞因子產生抑制作用，並提出了本發明。它們通過抑制Th2型細胞因子產生，作為對於蕁麻疹，食物過敏，過敏性休克，嗜酸性細胞增加綜合症，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結膜炎，特異性皮炎等各種過敏性疾病；系統性紅斑狼瘡等抗體產生或體液免疫異常亢進的全身性自身免疫疾病的預防或治療藥是有用的。另外，通過抑制Th1型細胞因子產生，作為對於慢性風溼性關節炎，I型糖尿病，橋本甲狀腺炎，重症肌無力症，多發性硬化症等器官特異的自身免疫疾病；伴隨器官移植的排斥反應的預防或治療藥是有用的。
本申請發明者等，為發現更優異的細胞因子產生抑制劑進行了各種研究，結果完成了本發明。即本發明涉及含有式(I)所示苯胺衍生物或其鹽作為有效成分的細胞因子產生抑制劑 [式中，A是CO或SO2；Cy是芳基或雜環基；R1和R2分別獨立地為滷素原子，氰基，硝基，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基，可以被取代的氨基或-B-Q基(B是O，CO，COO，OCO，S，SO或SO2；Q是氫原子，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基或可以被取代的氨基)；R3是-M1-M2-R5基{M1或M2分別獨立地是O，S，NR6基(R6是氫原子或可以被取代的烷基)，單鍵，碳原子數1～2的亞烷基鏈，CO，SO或SO2，或M1和M2可以一起形成-N＝N-；R5是可以被取代的環烷基，可以被取代的芳基或可以被取代的雜環基}；R4是氫原子或可以被取代的烷基；x是0～5的整數；y是0～4的整數；z是0～1整數；條件是，(1)Cy是苯基，其苯基4位的取代基是可以被取代的吡唑基或可以被取代的三唑基的情況，和(2)Cy是苯基，其苯基2位的取代基是烷基，且5位取代基是-NHCO-(CH2)q-R基(q是1-4的整數，R是芳基或環烷基)的情況除外]。
上述式(I)所表示的苯胺衍生物的鹽，可以是藥學上允許的鹽，可以列舉例如，鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽等無機酸鹽；對甲苯磺酸鹽，丙磺酸鹽，甲磺酸鹽等有機酸鹽；鉀鹽，鈉鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽等鹼土金屬鹽；三乙胺鹽，三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機胺鹽等。另外，這些鹽中也可以具有結晶水。
作為R1，R2，R4，R6和Q所表示的可以被取代的烷基以及下述的二次取代基和三次取代基中的烷基部分，一般是碳原子數1～18的烷基，可以列舉例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，十九烷基等，它們包含直鏈或支鏈脂肪鏈的結構不同的烷基。
作為R1，R2和Q所表示可以被取代的鏈烯基以及下述二次取代基和三次取代基中的鏈烯基部分，一般是碳原子數為2～18的鏈烯基，可以列舉例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，癸烯基，十九烯基等，另外他們包括直鏈或支鏈脂肪鏈結構不同的鏈烯基。
作為R1，R2和Q所表示的可以被取代的炔基以及下述的二次取代基和三次取代基中的炔基部分，一般是碳原子數2～18的炔基，可以列舉例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，癸炔基，十九炔基等，另外它們包括直鏈或支鏈脂肪鏈結構不同的炔基。
作為R1，R2，R5和Q所表示的可以被取代的環烷基以及下述二次取代基和三次取代基中環烷基部分，一般是碳原子數3～10的環烷基，除例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環辛基等單環基外，還可以列舉稠合多環基，金剛烷基，降金剛烷基，降冰片烷基，降冰片烷酮基類橋型多環基等。
作為R1，R2和Q所表示的可以被取代的環烯基以及下述二次取代基和三次取代基中環烯基部分，一般是碳原子數3～10的環烯基，例如除環戊烯基，環己烯基，環辛烯基等單環基外，還可以列舉稠合的多環基，橋型多環基等。
作為R1，R2，R5和Q所表示的可以被取代的芳基，Cy所表示的芳基以及下述二次取代基和三次取代基中的芳基部分，除苯基外，還可以列舉萘基等稠合型多環基。
作為R1，R2，R5和Q所表示的可以被取代的雜環基，Cy所表示的雜環基以及下述二次取代基和三次取代基中的雜環基部分，可以列舉吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，呋喃基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，二氫噻吩基，四氫噻吩基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，異噁唑基，異噁唑啉基，異噁唑烷基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，噁二唑基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噻二唑基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基、四唑基，四唑啉基，四唑烷基，二氧雜環戊烯基，二氧戊環基，二硫雜環戊二烯基，二硫雜戊環基等5員單環雜環基；吡啶基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，哌啶基，嘧啶基，二氫嘧啶基，四氫嘧啶基，六氫嘧啶基，噠嗪基，二氫噠嗪基，四氫噠嗪基，六氫噠嗪基，吡嗪基，二氫吡嗪基，四氫吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，二氫三嗪基，四氫三嗪基，六氫三嗪基，吡喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，二氧芑基(dioxinyl)，二噁烯基，二噁烷基，二噻烷基，嗎啉基等6員單雜環基；噻吩並噻吩基，二氫環戊烷並噻吩基，吲哚基，四氫吲哚基，異吲哚基，四氫異吲哚基，苯並噻吩基，四氫苯並噻吩基，苯並呋喃基，四氫苯並呋喃基，苯並噁唑基，四氫苯並噁唑基，苯並異噁唑基，四氫苯並異噁唑基，苯並噻唑基，四氫苯並噻唑基，苯並異噻唑基，四氫苯並異噻唑基，苯並咪唑基，四氫苯並咪唑基，苯並二氧雜環戊烯基，苯並二硫雜環戊二烯基，苯並二噁烷基，苯並二噻烷基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，苯並噠嗪基，萘啶基，嘌呤基等稠合型多環雜環基；奎寧基等橋型多環雜環基等。
作為上述可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基和可以被取代的炔基的二次取代基，可以列舉滷素原子，羥基，巰基，烷氧基，可以取代的烷硫基，可以取代的鏈烯氧基，可以取代的鏈烯硫基，可以取代的炔氧基，可以取代的炔硫基，可以取代的環烷基，可以取代的環烯基，可以取代的環烷氧基，可以取代的環烷硫基，可以取代的環烯氧基，可以取代的環烯硫基，可以取代的烷氧基羰基，可以取代的烷基羰基，可以取代的烷基羰氧基，可以取代的鏈烯氧羰基，可以取代的鏈烯基羰基，可以取代的鏈烯基羰氧基，可以取代的炔氧羰基，可以取代的炔基羰基，可以取代的炔基羰氧基，可以取代的環烷氧基羰基，可以取代的環烷基羰基，可以取代的環烷基羰氧基，可以取代的環烯氧羰基，可以取代的環烯基羰基，可以取代的環烯基羰氧基，可以取代的芳基，可以取代的芳氧基，可以取代的芳硫基，可以取代的芳氧基羰基，可以取代的芳基羰基，可以取代的芳基羰氧基，可以取代的雜環基，可以取代的雜環氧基，可以取代的雜環硫基，可以取代的雜環氧羰基，可以取代的雜環羰基，可以取代的雜環羰氧基，可以取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可以取代的氨基羰基，可以取代的烷基磺醯基，可以取代的鏈烯基磺醯基，可以取代的炔基磺醯基，可以取代的環烷基磺醯基，可以取代的環烯基磺醯基，可以取代的芳基磺醯基，可以取代的雜環磺醯基，可以取代的氨基磺醯基等，這些二次取代基的數可以是1個也可以是2個或以上，這些二次取代基可以相同也可以不同。
作為上述可以取代的環烷基，可以取代環烯基，可以取代的芳基和可以取代的雜環基的二次取代基，可以列舉滷素原子，羥基，巰基，可以取代的烷基，可以取代的鏈烯基，可以取代的炔基，可以取代的烷氧基，可以取代的烷硫基，可以取代的鏈烯氧基，可以取代的鏈烯硫基，可以取代的炔氧基，可以取代的炔硫基，可以取代的環烷基，可以取代的環烯基，可以取代的環烷氧基，可以取代的環烷硫基，可以取代的環烯氧基，可以取代的環烯硫基，可以取代的烷習羰基，可以取代的烷基羰基，可以取代的烷基羰氧基，可以取代的鏈烯氧羰基，可以取代的鏈烯基羰基，可以取代的鏈烯基羰氧基，可以取代的炔氧羰基，可以取代的炔基羰基，可以取代的炔基羰氧基，可以取代的環烷氧羰基，可以取代的環烷基羰基，可以取代的環烷基羰氧基，可以取代的環烯氧羰基，可以取代的環烯基羰基，可以取代的環烯基羰氧基，可以取代的芳基，可以取代的芳氧基，可以取代的芳硫基，可以取代的芳氧基羰基，可以取代的芳基羰基，可以取代的芳基羰氧基，可以取代的雜環基，可以取代的雜環氧基，可以取代的雜環硫基，可以取代的雜環氧羰基，可以取代的雜環羰基，可以取代的雜環羰氧基，可以取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可以取代的氨基羰基，可以取代的烷基磺醯基，可以取代的鏈烯基磺醯基，可以取代的炔基磺醯基，可以取代的環烷基磺醯基，可以取代的環烯基磺醯基，可以取代的芳基磺醯基，可以取代的雜環磺醯基，可以取代的氨基磺醯基等，這些二次取代基的數可以是1個也可以是2個或以上，這些二次取代基可以相同也可以不同。
作為R1，R2和Q所表示的可以取代的氨基的二次取代基，可以列舉羥基，可以取代的烷基，可以取代鏈烯基，可以取代的炔基，可以取代的烷氧基，可以取代的鏈烯氧基，可以取代的炔氧基，可以取代的環烷基，可以取代的環烯基，可以取代的環烷氧基，可以取代的環烯氧基，可以取代的烷氧羰基，可以取代的烷基羰基，可以取代的鏈烯氧羰基，可以取代的鏈烯基羰基，可以取代的炔氧基羰基，可以取代的炔基羰基，可以取代的環烷氧基羰基，可以取代的環烷基羰基，可以取代的環烯氧羰基，可以取代的環烯基羰基，可以取代的芳基，可以取代的芳氧基，可以取代的芳硫基，可以取代的芳氧基羰基，可以取代的芳基羰基，可以取代的雜環基，可以取代的雜環氧基，可以取代的雜環氧羰基，可以取代的雜環羰基，可以取代的氨基羰基，可以取代的烷基磺醯基，可以取代的鏈烯基磺醯基，可以取代的炔基磺醯基，可以取代的環烷基磺醯基，可以取代的環烯基磺醯基，可以取代的芳基磺醯基，可以取代的雜環磺醯基，可以取代的氨基磺醯基等，這些二次取代基的數可以是1個也可以是2個或以上，這些二次取代基可以相同也可以不同。另外，2個二次取代基可以一起形成含或不含雜原子的環。
上述二次取代基中，作為可以取代的各基團的三次取代基，可以列舉滷素原子，羥基，巰基，氰基，硝基，羧基，氨基，烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，環烯基，芳基，雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，環烷氧基，環烯氧基，芳氧基，雜環氧基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，環烷硫基，環烯硫基，芳硫基，雜環硫基，烷基磺醯基，鏈烯基磺醯基，炔基磺醯基，環烷基磺醯基，環烯基磺醯基，芳基磺醯基，雜環基磺醯基，烷基羰基，鏈烯基羰基，炔基羰基，環烷基羰基，環烯基羰基，芳基羰基，雜環基羰基，烷氧基羰基，鏈烯氧基羰基，炔氧基羰基，環烷氧基羰基，環烯氧基羰基，芳氧基羰基，雜環氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，鏈烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，環烷基氨基羰基，環烯基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環氨基羰基，氨基磺醯基，烷基氨基磺醯基，二烷基氨基磺醯基，鏈烯基氨基磺醯基，炔基氨基磺醯基，環烷基氨基磺醯基，環烯基氨基磺醯基，芳基氨基磺醯基，雜環氨基磺醯基，烷基氨基，二烷基氨基，鏈烯基氨基，炔基氨基，環烷基氨基，環烯基氨基，芳基氨基，雜環基氨基，烷基羰基氨基，鏈烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，環烷基羰基氨基，環烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環基羰基氨基，烷基磺醯基氨基，鏈烯基磺醯基氨基，炔基磺醯基氨基，環烷基磺醯基氨基，環烯基磺醯基氨基，芳基磺醯基氨基，雜環基磺醯基氨基等，這些三次取代基的數可以是1個也可以是2個或以上，是2個或以上時，這些取代基可以相同也可以不同。而且，二次取代基是通過2個三次取代基取代的氨基時，其三次取代基可以一起形成含或不含雜原子的環。
另外，這些三次取代基的烷基部分，鏈烯基部分，炔基部分，環烷基部分，環烯基部分，芳基部分，雜環基部分，可以進一步被滷素原子，羥基，巰基，氰基，硝基，羧基，氨基，烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，烷硫基，滷代烷硫基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基磺醯基，烷基氨基磺醯基，二烷基氨基磺醯基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺醯基氨基，烷基磺醯基氨基，環烷基，芳基，雜環基等四次取代基取代，這些取代基的數可以是1個也可以是2個或以上，取代基數是2個或以上時，這些取代基可以相同也可以不同。
實施發明的最佳方式下面，記載本發明的幾個優選的實施方式，但本發明不限於此。
上述(I)的化合物，是作為細胞因子產生抑制劑的有效成分有用的化合物，作為例如下面例示的伴隨免疫機能異常亢進的疾病的預防或治療藥有用。
(1)至少一種選自蕁麻疹，食物過敏，過敏性休克，嗜酸性細胞增加綜合症，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結膜炎和特異性皮炎的過敏性疾病。
(2)抗體產生或體液免疫異常亢進的全身性自身免疫疾病。
(3)至少一種選自慢性風溼性關節炎，I型糖尿病，橋本甲狀腺，重症肌無力症和多發性硬化症的器官特異的自身免疫疾病。
(4)伴隨器官移植的排斥反應。
上述式(I)化合物或其鹽中，Cy是苯基或6員單環雜環基的化合物或其鹽優選作為細胞因子產生抑制劑的有效成分，它們中進一步優選的化合物舉例如下。
(1)式(I』)所示的苯胺衍生物或其鹽 [式中，A，R1，R2，R4和y如前述定義；Hal是滷素原子；Cy』是苯基或6員單環雜環基；M是O，S，NR6基(R6如前述定義)，-OCH2-，-OCH2CH2-，-CH2O-，-CH2CH2O-，-SCH2-，-SCH2CH2-，-CH2S-，-CH2CH2S-或單鍵；R5』是可以被取代的吡啶基或可以被取代的金剛烷基；x』是0～3的整數；條件是A是CO，且R5』是被-(CRaRa)d-NCRbRc基取代的金剛烷基(Ra是氫原子或烷基；Rb是氫原子，烷基或醯基，Rc是氫原子或烷基，d是0～3的整數)的情況除外]。
(2)A是CO的式(I』)苯胺衍生物或其鹽。
(3)A是CO，R5』是可以被取代的吡啶基的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(4)A是CO，R5』是被滷代烷基取代的吡啶基(而且該吡啶基，可以被選自滷素原子，羥基，巰基，可以取代的烷基，可以取代的鏈烯基，可以取代的炔基，可以取代的烷氧基，可以取代的烷硫基，可以取代的鏈烯氧基，可以取代的鏈烯硫基，可以取代的炔氧基，可以取代的炔硫基，可以取代的環烷基，可以取代的環烯基，可以取代的環烷氧基，可以取代的環烷硫基，可以取代的環烯氧基，可以取代的環烯硫基，可以取代的烷氧羰基，可以取代的烷基羰基，可以取代的烷基羰氧基，可以取代的鏈烯氧羰基，可以取代的鏈烯基羰基，可以取代的鏈烯基羰氧基，可以取代的炔氧羰基，可以取代的炔基羰基，可以取代的炔基羰氧基，可以取代的環烷氧羰基，可以取代的環烷羰基，可以取代環烷基羰氧基，可以取代的環烯氧羰基，可以取代的環烯基羰基，可以取代的環烯基羰氧基，可以取代的芳基，可以取代的芳氧基，可以取代的芳硫基，可以取代的芳氧基羰基，可以取代的芳基羰基，可以取代的芳基羰氧基，可以取代的雜環基，可以取代的雜環氧基，可以取代雜環硫基，可以取代的雜環氧羰基，可以取代的雜環羰基，可以取代的雜環羰氧基，可以取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可以取代的氨基羰基，可以取代的烷基磺醯基，可以取代的鏈烯基磺醯基，可以取代的炔基磺醯基，可以取代的環烷基磺醯基，可以取代的環烯基磺醯基，可以取代的芳基磺醯基，可以取代的雜環磺醯基和可以取代的氨基磺醯基等中的至少一個取代基取代)的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(5)A是CO，R5』是被滷代烷基取代的吡啶基，該吡啶基可以進一步被至少一個滷素原子取代的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(6)A是CO，R5』是3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(7)A是CO，R5』是可以取代的金剛烷基的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(8)A是CO；Hal是氯原子；R5』是可以取代的金剛烷基的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(9)A是CO；Hal是氟原子，溴原子或碘原子；R5』是可以取代的金剛烷基的式(I』)的苯胺衍生物或其鹽。
(10)A是SO2的式(I』)苯胺衍生物或其鹽。
(11)Cy』所示的6員單環雜環基，是6員雜芳基的式(I』)苯胺衍生物或其鹽。
(12)6員雜環基是吡啶基，嘧啶基，噠嗪基或吡嗪基的(11)的苯胺衍生物或其鹽。
(13)式(I」)所表示的苯胺衍生物或其鹽 [式中，A，R1，R2，R4，Hal，M和x』如前述定義；Cy」是5員單環雜環基；R5」是可以取代的苯基，可以被取代的吡啶基或可以被取代的金剛烷基；y』是0～3的整數]。
(14)A是CO的式(I」)的苯胺衍生物或其鹽。
(15)A是CO；R5」是可以被取代的苯基或可以被取代的吡啶基的式(I」)的苯胺衍生物或其鹽。
(16)A是CO，R5」是可以被取代的金剛烷基的式(I」)的苯胺衍生物或其鹽。
(17)A是CO，M是氧原子，硫原子或NR6(R6如前述權利要求1定義)；R5」是可以被取代的吡啶基或可以被取代的金剛烷基的式(I」)的苯胺衍生物或其鹽。
(18)A是SO2的式(I」)苯胺衍生物或其鹽。
(19)Cy」所表示的5員單環雜環基，5員雜芳基的式(I」)的苯胺衍生物或其鹽。
(20)5員雜環基是呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基或噻唑基的(19)的苯胺衍生物或其鹽。
上述式(I)化合物或其鹽，可以通過已知的類似化合物的製備方法或其衍生的方法製備，作為優選的實施方式舉例說明下述[1]～[2]的製備方法。[1]製備方法1是通過使式(IV) [式中，A，R1和x如前述定義，L是離去基]所示化合物與式(V) [式中，Cy，R2，R3，R4，y和z如前述定義]所示化合物反應，製備上述式(I)的苯胺衍生物或其鹽的方法。另外，作為上述的L所示的離去基，可以列舉滷素原子。
製備方法1的反應，可以在適當的溶劑存在下進行。作為具體使用的溶劑，可以列舉苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，揮髮油，輕油精等脂肪烴類；乙醚，二丙醚，二丁醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類；乙腈，丙腈等腈類；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；環丁碸等碸類；六甲基磷醯胺等磷醯胺類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等滷代烴類和它們的混合溶劑。
製備方法1中，在鹼存在下進行反應是優選的情況。作為具體使用的鹼，可以列舉三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有機鹼；鋰，鈉，鉀等鹼金屬；碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀等鹼土金屬的碳酸鹽；碳酸氫鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等鹼金屬氫化物；正丁基鋰，二異丙基醯胺鋰，醯胺鈉等。
製備方法1的反應，一般在-70～150℃的反應溫度下進行，優選在-10～100℃的反應溫度下進行。反應時間，一般在0.1～48小時。
製備方法1中，相對於1摩爾上述式(II)化合物式(III)化合物可以以0.8～2當量優選1～1.5當量的比例使用。
製備方法1中的反應諸條件可以各自適宜地相互組合。另外，這些反應條件中，雖然有通常範圍的反應條件和優選範圍的反應條件，但它們可以適宜地相互選擇，組合。[2]製備方法2是通過使式(I-1) [式中，A，Cy，R1，R2，R3，x，y和z如前述定義]所示化合物，與式(VI)R4』-L[式中，R4』是可以取代的烷基，L如前述定義]所示化合物反應，製備式(I-2) [式中，A，Cy，R1，R2，R3，R4』，x，y和z如前述定義]所示的苯胺衍生物的方法。
製備方法2的反應，可以在適當的溶劑存在下進行。作為具體使用的溶劑，可以列舉苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；戊烷，己烷，庚烷，石油醚，揮髮油，輕油精等脂肪烴類；乙醚，二丙醚，二丁醚，四氫呋喃，二噁烷等醚類；乙腈，丙腈等腈類；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；環丁碸等碸類；六甲基磷醯胺等磷醯胺類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等滷代烴類和它們的混合溶劑。
製備方法2中，為了使反應有效地進行，優選在鹼存在下進行反應。作為具體使用的鹼，可以列舉三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一碳烯，N，N-二甲基苯胺等有機鹼；鋰，鈉，鉀等鹼金屬；碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀等鹼土金屬的碳酸鹽；碳酸氫鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等鹼金屬的碳酸氫鹽；氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等鹼金屬氫化物；正丁基鋰，二異丙基醯胺鋰，醯胺鈉等。
製備方法2的反應，一般在-70～150℃的反應溫度下進行，優選在-10～100℃的反應溫度下進行。反應時間，一般在0.1～48小時。
製備方法2中，相對於1摩爾上述式(I-1)化合物，式(IV)化合物可以以0.8～2當量優選1～1.5當量的比例使用。
製備方法2中的反應諸條件可以各自適宜地相互組合。另外，這些反應條件中，有通常範圍的反應條件和優選範圍的反應條件，但它們可以適宜地相互選擇，組合。
上述製備方法1～2以及附帶的方法得到的上述式(I)化合物，可以通過已知方法，例如濃縮，減壓濃縮，蒸餾，分餾，轉溶，溶劑萃取，結晶，重結晶，色譜等分離，純化。
上述式(I)化合物以游離體得到時，可以用常規方法使其形成鹽。另外，上述式(I)化合物或其鹽，其立體異構體分別單獨地，或以混合物狀態顯示細胞因子產生抑制作用。
上述式(I)化合物或其鹽中，式(I』)化合物或其鹽，根據上述製備方法1～2，可通過下述[A]和[B]中記載的製備方法或這些方法的組合而製備。[A]是通過使式(II) [式中，A，R1，Hal和x』如前述定義，L是離去基]所表示的化合物，與式(III) [式中，Cy』，R2，R4，R5』，M，和y』如前述定義]所表示的化合物反應製備上述式(I』)的苯胺衍生物或其鹽的方法。另外，製備方法[A]，是根據製備方法1的方法，可以適用製備方法1的反應條件。[B]是使式(I』-1) [式中，A，Cy』，Hal，R1，R2，R5』，M，X』和y』如前述定義]所表示的化合物，與式(VI)R4』-L[式中，R4』是可以取代的烷基，L如前述定義]所表示的化合物反應，製備式(I』-2) [式中，A，Cy』，Hal，R1，R2，R4』，R5』，M，X』和y』如前述定義]所表示的苯胺衍生物或其鹽的方法。
另外，製備方法[B]，是根據製備方法2的方法，可以適用製備方法2的反應條件。
本發明涉及的式(I)化合物通常，以一般的醫藥製劑形態(例如，日本藥局方第12修正版規定的方法)使用。該醫藥製劑可以使用通常使用的填充劑，增稠劑，粘合劑，潤溼劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等稀釋劑或賦形劑配製。作為醫藥製劑可以根據治療目的選擇各種形態，可以列舉片劑，丸劑，散劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑，栓劑，溶液劑，懸浮劑，乳劑，注射劑，(溶液劑，懸浮劑等)，噴霧劑，氣霧劑，乳膏，軟膏，洗劑，透皮劑(貼劑，基質劑，粘膏)的等作為例子。
形成片劑形態時，作為載體可以廣泛使用本領域已知的載體，可以列示例如乳糖，蔗糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，澱粉，碳酸鈣，高嶺土，結晶纖維素，矽酸等賦形劑，水，乙醇，丙醇，單糖漿，葡萄糖液，澱粉液，明膠溶液，羧甲基纖維素，蟲膠，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，乾燥澱粉，藻酸鈉，瓊脂粉末，昆布多糖粉末，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，月桂基硫酸鈉，硬脂酸單甘油酯，澱粉，乳糖等崩解劑，蔗糖，硬脂酸，可可脂，氫化油等崩解抑制劑，季銨鹽，月桂基硫酸鈉等吸收促進劑，甘油，澱粉等保溼劑，澱粉，乳糖，高嶺土，膨潤土，膠體狀矽酸等吸附劑，精製滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉末，聚乙二醇等潤滑劑等。而且片劑可以是根據需要實施常規的包衣的片劑，例如可以是糖衣片，明膠包衣片，腸溶包衣片，薄膜包衣片或二重片，多層片。
形成丸劑形態時，作為載體可以廣泛使用本領域已知的載體，可以例示例如葡萄糖，乳糖，澱粉，可可脂，固體植物油，高嶺土，滑石等賦形劑，阿拉伯膠粉末，黃蓍膠粉末，明膠，乙醇等粘合劑，昆布多糖等崩解劑等。
形成栓劑形態時，作為載體可以廣泛使用本領域已知的載體，可以列舉例如聚乙二醇，可可脂，高級醇，高級醇的酯類，明膠，半合成甘油酯等。
作為注射劑配製時，可以是將溶液劑，乳劑和懸浮劑殺菌，且優選與血液等張的，形成這些溶液劑，乳劑和懸浮劑的形態時，作為稀釋劑，本領域慣用的稀釋劑全部可以使用，可以列舉例如水，乳酸水溶液，乙二醇，丙二醇，乙氧化異硬脂醇，聚氧化異硬脂醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類等。另外，此時可以使醫藥製劑中含有配製等張性溶液足夠的食鹽，葡萄糖或甘油，另外可以添加常規的助溶解劑，緩衝劑，止痛劑等。而且根據需要也可以使醫藥製劑中含有著色劑，防腐劑，香料，調味劑，甜味劑等或其它藥品。
本發明涉及的式(I)的化合物的量，沒有特別限制可以在很廣的範圍內選擇，但通常優選為在全部組合物為1～70重量％，優選為5～50重量％的形態。
本發明涉及的式(I)化合物的給藥方法沒有特別限制，根據各種製劑形態，患者年齡，性別等其它條件，疾病的程度等的方法經口或不經口給藥。例如，經口給藥時，可以列舉片劑，丸劑，溶液劑，懸浮液，乳劑，顆粒劑和膠囊劑等作為優選的形態。非經口時，可以通過局部給藥劑，注射劑，透皮劑，經鼻劑，經肺劑，栓劑等形式給藥。注射劑的情況下可以單獨或與葡萄糖，胺基酸等常規的補液混合靜脈內給藥，而且根據需要優選單獨肌肉內，皮內，皮下或腹腔內給藥。另外，栓劑的情況下直腸內給藥是優選的形態。
本發明涉及的式(I)化合物的給藥量可根據用法，患者年齡，性別等其它條件，疾病的程度等適宜選擇，通常，作為有效成分的上述式(I)化合物的量可以為每天每1kg體重約0.05～5-mg，可以1次或分數次給藥。另外，給藥單位形態中含有1～1000mg有效成分是優選的形態。
實施例下面記載本發明涉及的實施例(合成例和試驗例)，但本發明不限於此。
合成例1N-(4-苯氧基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號27)的合成在420mg 4-苯氧基苯胺和250mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，冰冷卻下滴加500mg2-氯-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液。攪拌約30分鐘後，加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到730mg熔點為128℃的N-(4-苯氧基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號27)。
合成例2N-(4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯基)-2-溴-5-硝基苯甲醯胺(化合物46)的合成在300mg 4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯胺鹽酸鹽和120mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，冰冷卻下滴加290mg2-溴-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液。攪拌約30分鐘後，加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到310mg熔點為229℃的N-(4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯基)-2-溴-5-硝基苯甲醯胺(化合物號46)。
合成例3N-(4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯基)-2-氯-5-硝基苯磺醯胺(化合物48)的合成在250mg 4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯胺鹽酸鹽和200mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，滴加230mg 2-氯-5-硝基苯磺醯氯的5mL四氫呋喃溶液。在40℃攪拌約7小時後。冷卻後，加入水，用氯仿萃取，用芒硝乾燥後，減壓下濃縮得到粗結晶。將粗結晶用乙醚重結晶，得到150mg熔點為238℃的N-(4-(1-金剛烷基)-2-甲基苯基)-2-氯-5-硝基苯磺醯胺(化合物號48)。
合成例4N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-甲基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物106)的合成在670mg 4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-甲基苯胺和270mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，滴加490mg 2-氯-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液，攪拌約30分鐘後，加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到700mg熔點為230～232℃的N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-甲基苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號106)。
合成例5N-(2-(1-金剛烷氧基)-5-吡啶基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物123)的合成在290mg 5-氨基-2-(1-金剛烷氧基)吡啶)和150mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，滴加260mg2-氯-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液，攪拌約30分鐘後。加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到330mg熔點為98～105℃的N-(2-(1-金剛烷氧基)-5-吡啶基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號123)。
合成例6N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-(1-吡咯基)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物127)的合成在320mg 4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-(1-吡咯基)苯胺和110mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，滴加200mg 2-氯-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液，攪拌約30分鐘後，加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到260mg熔點為165～167℃的N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-3-(1-吡咯基)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號127)。
合成例7N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基甲基氧)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物135)的合成在300mg 4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基甲基氧)苯胺和120mg三乙胺的5mL四氫呋喃溶液中，滴加220mg 2-氯-5-硝基苯甲醯氯的5mL四氫呋喃溶液，攪拌約30分鐘後，加入水，過濾析出的結晶。將過濾的結晶用水洗滌後乾燥，得到380mg熔點為193～195℃的N-(4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基甲基氧)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲醯胺(化合物號135)。
根據合成例1～7和上述製備方法1～2的方法製備的上述式(I)化合物如下述表1～20所示。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20
試驗例(細胞因子產生抑制作用的評價試驗)將小鼠脾臟細胞通過抗小鼠CD3抗體和IL-2處理誘發細胞因子的產生。在該細胞因子產生系中添加試驗化合物並評價其抑制作用。即，將用硼酸緩衝生理食鹽溶液(pH8.5)配製成10～20μg/ml的抗鼠CD3抗體以50μl/孔分別注在96孔細胞培養板中，在4℃放置18小時。除去未反應溶液，用ハンクス緩衝液洗滌1次後，將用含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI溶液配製的10ng/ml IL-2以50μl/孔分別注入。陰性對照組除了抗CD3抗體和IL-2僅用溶液處理。然後，以50μl/孔分別注入試驗化合物的稀釋液(沒有特別記載的情況下濃度為100ppm)，在其中以100μl/孔分別注入從Balb/c鼠(雌性，7～10周齡)的脾臟配製的1×107個/ml的細胞懸浮液。在保溫箱內(37℃，5％二氧化碳氣體)培養40～48小時後，回收培養上清液，用ELISA法測定細胞因子產生量。
分別用下列方法測定作為代表性的Th2型細胞因子的白細胞介素5(IL-5)，作為代表性的Th1型細胞因子的幹擾素γ(IFN-γ)。即，IL-5的定量，用如下所示的ELISA法進行。首先，作為1次抗體，將大鼠抗小鼠IL-5抗體(エンドジエン，CodeNo.MM-550C)用碳酸緩衝液稀釋為1μg/ml，以50μl/孔接種在96孔板(IWAKI，CodeNo.3860-096)中，在4℃包被一夜(16～24小時)。然後，將緩衝液用含有10％FCS的磷酸緩衝生理食鹽水pH7.2(封閉緩衝液)在37℃封閉2小時(250μl/孔)。將板用含有0.05％吐溫20(ナカライテスク，CodeNo.281-51)的PBS(洗滌用緩衝液)洗滌4次，以50μl/孔接種培養上清液稀釋液，室溫下保溫1小時。為了做成標準曲線，使用重組鼠IL-5(RD系統，CodeNo.405-ML)。將板用洗滌用緩衝液洗滌4次，在其中加入將作為二次抗體的生物素標記的大鼠抗小鼠IL-5抗體(フア-ミンジエン，CodeNo.18062D)用含有0.05％吐溫20的封閉緩衝液稀釋為0.5μg/ml的溶液(50μl/孔)。室溫保溫1小時。將板用洗滌用緩衝液洗滌4次，在其中加入將鏈抗生物素蛋白標記的過氧化物酶(プロザイム，CodeNo.CJ30H001)用含有0.05％吐溫20的封閉緩衝液稀釋800倍的溶液(50μl/孔)，在室溫，反應15分鐘。將板用洗滌用緩衝液洗滌4次，以100μl/孔加入TNB基質溶液(シグマ，CodeNo.T-8665)顯色10～20分鐘。以100μl/孔加入1M硫酸溶液停止反應後，用微孔板讀取器(スペクトラマツクス，和光純藥工業)測定吸光度(波長450nm)。IFN-γ的定量，使用大鼠抗小鼠IFN-γ抗體(フア-ミンジエン，CodeNo.18181D)作為1次抗體，生物素標記的大鼠抗小鼠IFN-γ抗體作為二次抗體(フア-ミンジエン，CodeNo.18112D)用與IL-5測定相同的方法進行。為了製作標準曲線，使用重組小鼠IFN-γ(ジエンザイム，CodeNo.3845)。實驗，以複製方式進行，求出細胞因子產生量的平均值。從平均值，用下示求出抑制率(％)，結果如表21～24所示。另外，對於試驗化合物濃度不是100ppm時記載的抑制率，試驗化合物濃度在抑制率後的( )中表示。
抑制率(％)＝{1-(T-N)/(P-N)}×100此處，T表示試驗化合物處理組的平均值，N表示陰性對照組的平均值，P表示陽性對照組的平均值。
表21

表22

表23

表24

工業上利用的可能性本發明，提供作為伴隨免疫機能異常亢進疾病的預防或治療藥有用的細胞因子產生抑制劑。
權利要求
1.含有式(I)所示苯胺衍生物或其鹽作為有效成分的細胞因子產生抑制劑 [式中，A是CO或SO2；Cy是芳基或雜環基；R1和R2分別獨立地為滷素原子，氰基，硝基，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基，可以被取代的氨基或-B-Q基(B是O，CO，COO，OCO，S，SO或SO2；Q是氫原子，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基或可以被取代的氨基)；R3是-M1-M2-R5基{M1或M2分別獨立地是O，S，NR6基(R6是氫原子或可以被取代的烷基)，單鍵，碳原子數1～2的亞烷基鏈，CO，SO或SO2，或M1和M2可以一起形成-N＝N-；R5是可以被取代的環烷基，可以被取代的芳基或可以被取代的雜環基}；R4是氫原子或可以被取代的烷基；x是0～5的整數；y是0～4的整數；z是0～1整數；條件是，(1)Cy是苯基，其苯基4位的取代基是可以被取代的吡唑基或可以被取代的三唑基的情況，和(2)Cy是苯基，其苯基2位的取代基是烷基，且5位取代基是-NHCO-(CH2)q-R基(q是1-4的整數，R是芳基或環烷基)的情況除外]。
2.權利要求1記載的細胞因子產生抑制劑，其中Cy是苯基或6員單環雜環基。
3.權利要求1記載的細胞因子產生抑制劑，其中細胞因子是Th1型細胞因子。
4.權利要求1記載的細胞因子產生抑制劑，其中細胞因子是幹擾素γ。
5.權利要求1記載的細胞因子產生抑制劑，其中細胞因子是Th2型細胞因子。
6.權利要求1記載的細胞因子產生抑制劑，其中細胞因子是白細胞介素5。
7.含有權利要求1記載的化合物或其鹽作為有效成分的對於伴隨免疫機能異常亢進的疾病的預防或治療藥。
8.權利要求7記載的預防或治療藥，其中伴隨免疫機能異常亢進的疾病是選自蕁麻疹，食物過敏，過敏性休克，嗜酸性細胞增加綜合症，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結膜炎和特異性皮炎中的至少一種過敏性疾病。
9.權利要求7記載的預防或治療藥，其中伴隨免疫機能異常亢進的疾病是全身性自身免疫疾病。
10.權利要求9記載的預防或治療藥，其中伴隨免疫機能異常亢進的疾病是選自慢性風溼性關節炎，I型糖尿病，橋本甲狀腺炎，重症肌無力症和多發性硬化症中的至少一種器官特異性自身免疫疾病。
11.式(I』)所示的苯胺衍生物或其鹽 [式中，A是CO或SO2；R1和R2分別獨立地為滷素原子，氰基，硝基，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基，可以被取代的氨基或-B-Q基(B是O，CO，COO，OCO，S，SO或SO2；Q是氫原子，可以被取代的烷基，可以被取代的鏈烯基，可以被取代的炔基，可以被取代的環烷基，可以被取代的環烯基，可以被取代的芳基，可以被取代的雜環基或可以被取代的氨基)；R4是氫原子或可以被取代的烷基；y是0～4的整數；Hal是滷素原子；Cy』是苯基或6員單環雜環基；M是O，S，NR6(R6是氫原子或可以被取代的烷基)，-OCH2-，-OCH2CH2-，-CH2O-，-CH2CH2O-，-SCH2-，-SCH2CH2-，-CH2S-，-CH2CH2S-或單鍵；R5』是可以被取代的吡啶基或可以被取代的金剛烷基；x』是0～3的整數；條件是A是CO，且R5』是被-(CRaRa)d-NCRbRc基取代的金剛烷基(Ra是氫原子或烷基；Rb是氫原子，烷基或醯基，Rc是氫原子或烷基，d是0～3的整數)的情況除外]。
12.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO。
13.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO，R5』是可以被取代的吡啶基。
14.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO，R5』是被滷代烷基取代的吡啶基(而且該吡啶基，可以被選自滷素原子，羥基，巰基，可以取代的烷基，可以取代的鏈烯基，可以取代的炔基，可以取代的烷氧基，可以取代的烷硫基，可以取代的鏈烯氧基，可以取代的鏈烯硫基，可以取代的炔氧基，可以取代的炔硫基，可以取代的環烷基，可以取代的環烯基，可以取代的環烷氧基，可以取代的環烷硫基，可以取代的環烯氧基，可以取代的環烯硫基，可以取代的烷氧羰基，可以取代的烷基羰基，可以取代的烷基羰氧基，可以取代的鏈烯氧羰基，可以取代的鏈烯基羰基，可以取代的鏈烯基羰氧基，可以取代的炔氧羰基，可以取代的炔基羰基，可以取代的炔基羰氧基，可以取代的環烷氧羰基，可以取代的環烷羰基，可以取代環烷基羰氧基，可以取代的環烯氧羰基，可以取代的環烯基羰基，可以取代的環烯基羰氧基，可以取代的芳基，可以取代的芳氧基，可以取代的芳硫基，可以取代的芳氧基羰基，可以取代的芳基羰基，可以取代的芳基羰氧基，可以取代的雜環基，可以取代的雜環氧基，可以取代雜環硫基，可以取代的雜環氧羰基，可以取代的雜環羰基，可以取代的雜環羰氧基，可以取代的氨基，氰基，硝基，羧基，可以取代的氨基羰基，可以取代的烷基磺醯基，可以取代的鏈烯基磺醯基，可以取代的炔基磺醯基，可以取代的環烷基磺醯基，可以取代的環烯基磺醯基，可以取代的芳基磺醯基，可以取代的雜環磺醯基和可以取代的氨基磺醯基中的至少一個取代基取代)。
15.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO，R5』是3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基。
16.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO，R5』是可以被取代的金剛烷基。
17.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是CO；Hal是氟原子，溴原子或碘原子；R5』是可以被取代的金剛烷基。
18.權利要求11記載的苯胺衍生物或其鹽，其中A是SO2。
19.權利要求11記載的式(I』)化合物或其鹽的製備方法，該方法是通過使式(II) [式中，A，R1，Hal和x』如前述權利要求11中定義，L是離去基]所示化合物與，式(III) [式中，Cy』，R2，R4，R5』，M和y如前述權利要求11中定義]所示化合物反應，製備上述式(I』)的苯胺衍生物或其鹽的方法。
全文摘要
本發明提供含有式(I)所示苯胺衍生物或其鹽為有效成分的細胞因子產生抑制劑,[式中，A是CO或SO
文檔編號C07D239/46GK1481238SQ01820865
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月21日 優先權日2000年12月22日
發明者加藤文法, 木村博彥, 湯木俊次, 山元一浩, 岡田隆士, 士, 彥, 次, 浩 申請人:石原產業株式會社