製備酮亞胺的新方法
2023-04-30 05:18:56
專利名稱：製備酮亞胺的新方法
背景技術：
本發明涉及一種製備已知酮亞胺化合物的新的簡化方法。具體地說，本發明涉及合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，一種製備順-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的重要中間體。舍曲林鹽酸鹽是抗抑鬱藥Zoloft中的活性組分。
目前最廣泛採用的工業化製備N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，從而製備順-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的方法包括4-(3，4--二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺的縮合反應，該反應由四氯化鈦催化，如W.R.Welch.Jr等在美國專利4，536，518和《藥物化學雜誌》1984年，27卷，11期，1508頁所描述。但是，因使用四氯化鈦所引起的安全問題(由於與水的極度反應性)和危險性的副產物(即，二氧化鈦一甲胺鹽酸鹽)，促進了對替代脫水劑的評價，這種脫水劑可消除危險副產物的生成。與消除固體副產物生成有關的優點包括提高了安全性，以及提高了產率，該產率與消除從反應介質中過濾副產物的需要相關。通常用市場上可買到的分離設備過濾二氧化鈦一甲胺鹽酸鹽的過程是非常耗時的。
在J.C.Spavins的美國專利4，855，500中描述了一種合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的另一路線，其中採用適當目徑分子篩的脫水作用來促進4-(3，4二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺間的縮合反應。適當型號的分子篩(具體地說，為孔徑約3埃的分子篩)在原位與4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺的混合物接觸，並吸收縮合反應所產生的水。一旦所需的縮合反應基本上完成，即生成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，必須在分離酮亞胺產物前，水飽和的分子篩通過過濾從含產物溶液中除去。此外，用過的分子篩如果需再利用時，一般必須進行再生。
本發明的方法提供了一種在舍曲林合成中已知作為有用中間體的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的新的有用的合成路線。該新路線包括在溶劑，如鏈烷醇或兩種或多種鏈烷醇的混合物中，4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫 -1(2H)-萘酮與一甲胺間的縮合反應。溶劑的性質和N-[4- (3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺在溶劑中的溶解度使得反應平衡能有利地向酮亞胺產物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺移動。因此所需的酮亞胺以可接受的純度和高產率製備，且無需加入多相催化劑，例如分子篩。因此，這種新的從4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮一步合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法避免了上述與四氯化鈦路線有關的缺點。而且，消除了加入脫水劑(如四氯化鈦或分子篩或其它這種脫水促進添加劑)的需要，該脫水劑與從完全反應的混合物中除去副產物或用過的分子篩有關。
發明概述本發明涉及一種製備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法， 該方法包括將如下所示的此處也稱為「四氫萘酮」的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 與一甲胺在醇溶劑中進行反應，其中所述醇溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本發明方法所用的合適溶劑的例子為苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇和甲醇。
本發明方法所用的優選溶劑為如上定義的醇，其蒸汽壓在反應條件下為約1大氣壓或更低。
本發明的一個更具體的實施方案涉及上述方法，其中以該方法製備的式Ⅱ所示的酮亞胺產物經氫化可生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
此處所用的術語「舍曲林」和「順(+)舍曲林」均指順-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術語「反(+)舍曲林」指反-(1R)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術語「順(-)舍曲林」指順-(1R)(4T)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術語「反(-)舍曲林」指反-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術語「外消旋順舍曲林」指順(+)舍曲林和順(-)舍曲林的非旋光混合物。
此處所用的術語「外消旋反舍曲林」指反(+)舍曲林和反(-)舍曲林的非旋光混合物。
此處所用的術語「外消旋舍曲林」指外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的非旋光混合物。
本發明也涉及一種製備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的光學純(+)對映體或其(+)和(-)對映體的任選富(+)的混合物的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的任選純(+)對映體，或其(+)和(-)對映體的任選富(+)的混合物， 與一甲胺在醇溶劑中進行反應，其中所述醇溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本發明的一個更具體的實施方案涉及上述方法，其中以該方法生成的式Ⅱ′所示的旋光純或旋光富(+)酮亞胺產物經氫化生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
本發明還涉及一種製備外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，該方法包括在醇溶劑中，將如上所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣(即在氫氣氣氛下)和氫化催化劑進行反應，其中所述溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本發明也涉及一種製備順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，該方法包括在溶劑中，將如上所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣(即在氫氣氣氛下)和氫化催化劑進行反應，其中溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本發明的其它更具體的實施方案涉及上述方法，其中溶劑選自苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇和甲醇。
此處所用的術語(C1-C6)烷基指含1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和烴基，以及含環狀和直鏈或支鏈部分的飽和(C1-C6)烴基。
發明詳述本發明的方法以及該方法的酮亞胺產物在合成舍曲林中的用途如下圖解所示並詳述如下。
根據本發明的方法，生成酮亞胺的反應通常優選在低級鏈烷醇溶劑中進行。優選使用相對於4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮過量的一甲胺進行反應。最優選用乙醇作為溶劑，且每摩爾4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮有2.5～9.5摩爾的一甲胺進行反應。該反應在約室溫～約120℃下進行，優選在溫度約40℃～60℃下進行。優選的反應壓力取決於所用一甲胺的摩爾比率以及醇溶劑的蒸汽壓，一般為約大氣壓～60表壓。儘管大氣壓條件已經成功地用於達到滿意的反應完全，但是反應最優選在額定壓力的容器中進行。反應在上述的條件下連續進行，直至反應基本完畢為止，一般為約6～約20小時。
本申請中最優選的反應促進溶劑包括伯、仲或叔醇，如乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇以及芳醇，如苯酚、取代苯酚、苯甲醇、取代苯甲醇。在這方面，上述醇溶劑優選的性質包括低蒸汽壓以及對一甲胺較好的溶解性。還可以相信，所需產物N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺在這種溶劑中的極小的溶解性將有利於提高反應速率，同時更容易地通過過濾分離產物，並達到優化產率。
脫水劑，如分子篩，當不需要時，可在中間餾出物的外部使用以提高所需酮亞胺的反應產率和速率。
在上述具體的條件下進行的酮亞胺反應完成後，所需的產物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，可以簡單的方式通過過濾，或經濃縮和/或用其它合適的溶劑如己烷替換所述溶劑後獲得分離，然後過濾得到固體酮亞胺產物。
用另一種方法，和優選，所得醇酮亞胺混合物無需分離，直接進入下一步製備舍曲林的製備中，由此製備外消旋順和外消旋反舍曲林混合物(合成舍曲林的下一步中間體)的酮亞胺的催化加氫反應以相同的醇作為溶劑進行。外消旋順和外消旋反舍曲林的氫化反應可在酮亞胺完全生成之後，或在酮亞胺生成的同時，以還原胺化方式成功地進行。還原胺化方法包括外消旋4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺(理想為2.5～3.5摩爾當量)，以及合適的氫化催化劑，如Pd/CaCO3(相對於原料，一般至多為約20％重量/重量)混合，條件為上述的氫氣氣氛下和醇溶劑中，直至氫氣吸收停止，或反應完全。該反應一般在溫度約20℃～約100℃，優選約30℃～約70℃，壓力為約20psig～約100psig，優選約20psig～約60psjg下進行。在此條件下，外消旋(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮轉化為外消旋N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H) -亞萘基-]甲胺，並立即還原為所需的外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
氫化反應優選的溫度範圍為約20℃～約100℃，優選的氫氣壓力為約0psig～約100psig。最優選的溫度在約20℃～約50℃之間，最優選的氫氣壓力為約10psig～約60psig。
用於上述還原反應或還原胺化反應的催化劑包括負載在載體上的鉑、鈀和其它貴金屬助催化劑，所述載體有如碳、石墨、碳酸鈣或其它類似載體，所有這些載體是催化氫化工業中已知的。
還原反應完成後，過濾除去反應催化劑。通過蒸餾和/或用另一種合適的溶劑如其他醇、四氫呋喃、甲乙酮或甲苯替代原溶劑來除去過量的一甲胺。
所得的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺可用合適的酸來處理，所需的順-N-甲基 -4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽通過過濾分離。
用另一種方法，和最優選，通過與合適的任選的純酸，如(D)(-)-扁桃酸混合，可手性解析外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺溶液，得到順(+)舍曲林的扁桃酸鹽，後者可經過濾分離。然後解析的鹽水解生成具有相同立體化學結構的舍曲林游離鹼，其隨後可按本領域普通技術人員熟知的方法，轉化為具有相同立體化學結構的舍曲林的其它藥學上可接受鹽形式，包括鹽酸鹽。
如果如圖3所示，上述過程以旋光純(或旋光富)(+)四氫萘酮為原料，並在上述反應條件下進行，則反應將產生式Ⅱ′的旋光純(或旋光富)(+)舍曲林亞胺，後者無需分離解析步驟，即可轉化為舍曲林游離鹼，然後轉化為所需的鹽酸鹽或其它舍曲林鹽。
4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮作為本發明酮亞胺合成方法的原料，可由本領域熟練技術人員採用常用化學試劑和通用的有機合成方法，如W.M.Welch.Jr.等在美國專利4，536，518或《藥物化學雜誌》1984年，27卷，11期，1506頁中所述的方法容易地合成。
如圖解3所示，以旋光純四氫萘酮作為原料進行酮亞胺合成反應不需要隨後在方法中解析游離鹼外消旋舍曲林，因為上述的酮亞胺合成反應和氫化/還原胺化反應保護了立體化學性。
本發明的新方法提供了一種重要的從4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮製備N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的簡便路線。此外，上述新途徑，以消除了一些中間分離步驟的方式，促進了製備(1S-順)-4-(3，4-二氯苯酚)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺扁桃酸鹽，即舍曲林扁桃酸鹽的能力，這些化合物均可容易地轉化為舍曲林游離鹼和其它藥學上可接受的舍曲林鹽。本發明的方法以純的形式和良好收率提供了上述酮亞胺，其顯著優點在於消除了與脫水催化劑相關的副產物如上述二氧化鈦、一甲胺鹽酸鹽和用過的分子篩。副產物的消除具體改進了方法的安全性和經濟性。四氯化鈦昂貴而又危險，同時適當而又安全地處理副產物的方法是昂貴的。此外，本發明的方法可將酮亞胺中間體直接用於舍曲林合成的下兩步合成步驟中，最理想的是處於常用的溶劑中，從而消除了分離酮亞胺中間體的需要，並提高了舍曲林市售產物的總的經濟生存能力。
下列實施例闡述本發明的新方法，但不限制其範圍。
實施例1在乙醇中通過舍曲林扁桃酸鹽形成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當量)與乙醇(無水，2B，250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，並以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時，或直至通過適當的分析發現已有＞95％原料轉化為亞胺。然後將混合物冷卻至20～22℃，加入鈀/碳酸鈣(Pd／CaCO3)催化劑(相對於四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對於四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內容物加熱至25～40℃以促進氫化速率。反應連續進行直至氫氣吸收停止，或直至反應混合物中含有不超過3％總的未反應的四氫萘酮和亞胺。反應完成後，混合物冷卻至低於25℃，過濾除去碳和催化劑。然後真空蒸餾乙醇，代以新鮮的乙醇(2B，無水)以除去過量的一甲胺。一旦剩餘的一甲胺的量低於0.1％重量/體積，則加入扁桃酸(30.0克，0.9摩爾當量)，並將混合物加熱至回流。通過慢慢冷卻混合物至約5℃以控制選擇結晶過程，可從混合物中結晶出所需的順(+)舍曲林扁桃酸鹽。通過過濾來分離產物，並用冷乙醇洗滌。通過從乙醇中重結晶，可以增加對映體純度和總純度，同時在重結晶中使用碳可額外控制產物的顏色。相對於外消旋四氫萘酮原料，從四氫萘酮至重結晶的扁桃酸鹽的一般產率為30％。
實施例2在甲醇中通過舍曲林扁桃酸鹽形成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當量)與甲醇(250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，並以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時，或直至通過適當的分析發現已有＞95％原料轉化為亞胺。然後將混合物冷卻至20～22℃，加入鈀/碳酸鈣(Pd/CaCO3)催化劑(相對於四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對於四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內容物加熱至25～40℃以促進氫化速率。反應連續進行直至氫氣吸收停止，或直至反應混合物中含有不超過3％總的未反應的四氫萘酮和亞胺。反應完成後，混合物冷卻至低於25℃，過濾除去碳和催化劑。然後真空除去甲醇，代以甲醇以除去過量的一甲胺。一旦剩餘的一甲胺的量低於0.1％重量/體積，則加入扁桃酸(30.0克，0.9摩爾當量)，並將混合物加熱至回流。通過慢慢冷卻混合物至約-10℃從混合物中結晶出所需的順(+)舍曲林扁桃酸鹽。通過過濾來分離產物，並用冷甲醇洗滌。通過從甲醇或乙醇中重結晶，可以增加對映體純度和總純度，同時在重結晶中使用碳可額外控制產物的顏色。用甲醇作為溶劑，從四氫萘酮至生成重結晶的扁桃酸鹽的一般產率為32％。
實施例3在異丙醇中生成亞胺四氫萘酮(165克，1摩爾當量)與異丙醇(700毫升)在合適的額定壓力容器中混合，並冷卻至-5℃～-10℃。加入一甲胺(60.2克，3.4摩爾當量)後，將混合物加熱至85～100℃約16小時，於是發現已有＞95％原料轉化為亞胺。然後將混合物冷卻至-15℃保持24小時，過濾分離產物，產率約92％，純度約95％。作為可供選擇的方法，在一相關實驗中，向冷卻的反應混合物中加入Pd/CaCO3催化劑和脫色碳，亞胺以類似於上述乙醇和甲醇系列描述的方式，氫化為外消旋舍曲林游離鹼。
實施例4在乙醇中的還原胺化反應製備外消旋舍曲林游離鹼四氫萘酮(120克，1摩爾當量)與乙醇(無水，2B，600毫升)在合適的額定壓力容器中混合，並冷卻至0℃。加入一甲胺(43克，3.4摩爾當量)和Pd/CaCO3催化劑(相對於四氫萘酮為3％重量/重量)，在保持50℃的同時，將容器用氫氣加壓至50psig。混合物在該條件下保持約10小時，於是觀察到在混合物中有92％順和反外消旋舍曲林、約4.5％四氫萘酮、2％亞胺和低於1％脫氯副產物。然後過濾除去催化劑，真空蒸餾除去過量的一甲胺。加入扁桃酸(65.8克，0.9摩爾當量)，按上述在乙醇中生成舍曲林扁桃酸鹽(實施例1)的方法，以相同的收率和質量分離產物。
實施例5在丙醇中生成舍曲林亞胺四氫萘酮(140克，1摩爾當量)與正丙醇(700毫升)在合適的額定壓力容器中混合，將得到的混合物冷卻至-5℃。加入一甲胺(100克，6.7摩爾當量)。將混合物加熱至100℃並在該條件下攪拌12小時，然後冷卻至-15℃，過濾分離產物，產率約92％，純度＞95％。
實施例6在乙醇中通過外消旋舍曲林鹽酸鹽生成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當量)與乙醇(無水，2B，250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，並以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時，或直至通過適當的分析發現已有＞95％原料轉化為亞胺。然後將混合物冷卻至20～22℃，加入Pd/CaCO3催化劑(相對於四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對於四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內容物加熱至25～40℃以促進氫化速率。反應連續進行直至氫氣吸收停止，或直至反應混合物中含有不超過3％總的未反應的四氫萘酮和亞胺。反應完成後，混合物冷卻至低於25℃，過濾除去碳和催化劑。然後真空蒸餾乙醇，代以新鮮的乙醇(2B，無水)以除去過量的一甲胺。加入鹽酸(35％，21.5克，1摩爾當量)，過濾分離外消旋舍曲林鹽酸鹽。通過從乙醇中重結晶，可以增加總純度，同時在重結晶中採用碳可額外控制產物的顏色。從四氫萘酮至重結晶的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽的一般產率為85％。或者，在真空下蒸餾外消旋游離鹼的乙醇溶液，以除去一甲胺，乙醇基本上用四氫呋喃替代。加入鹽酸(35％，21.5克，1摩爾當量)，如上所述在乙醇中過濾分離外消旋舍曲林鹽酸鹽。通過從甲醇中重結晶，可以增加總純度，同時在重結晶中採用碳，外消旋舍曲林鹽酸鹽的一般產率為約85％。
此處所引用的所有專利、專利申請和出版物全文引作參考。
本發明並不限於所描述的具體實施方案的範圍，這些實施方案用於簡單地闡明本發明的各個方面。功能相同的成分和方法在本發明範圍內。
權利要求
1．一種製備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 與一甲胺在醇溶劑中進行反應，其中醇溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
2．如權利要求1所述的方法，其中該反應生成的式Ⅱ所示的酮亞胺產物經氫化生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
3．一種製備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的旋光純(+)對映體或其(+)和(-)對映體的任選富(+)的混合物的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的任選純(+)對映體，或其(+)和(-)對映體的任選富(+)的混合物， 與一甲胺在溶劑中進行反應，其中所述溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於約55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
4．如權利要求3所述的方法，其中在所述反應中生成的式Ⅱ′所示的旋光純或旋光富(+)酮亞胺產物氫化生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光純(+)混合物。
5．如權利要求1所述的方法，其中採用相對於四氫萘酮原料過量的一甲胺。
6．如權利要求1所述的方法，其中反應在溫度為約50℃～約120℃，壓力為約大氣壓～約100psig下進行。
7．如權利要求1所述的方法，其中溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
8．如權利要求1所述的方法，其中溶劑為甲醇。
9．如權利要求1所述的方法，其中溶劑為異丙醇。
10．如權利要求1所述的方法，其中溶劑為正丙醇。
11．如權利要求1所述的方法，其中溶劑為乙醇。
12．如權利要求2所述的方法，其中式Ⅱ所示的酮亞胺產物在原位，於相同的醇溶劑中氫化，生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
13．如權利要求3所述的方法，其中採用相對於旋光活性的四氫萘酮原料過量的一甲胺。
14．如權利要求3所述的方法，其中反應在溫度為約50℃～約120℃，壓力為約大氣壓～約100psig下進行。
15．如權利要求3所述的方法，其中溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
16．如權利要求3所述的方法，其中溶劑為甲醇。
17．如權利要求3所述的方法，其中溶劑為異丙醇。
18．如權利要求3所述的方法，其中溶劑為正丙醇。
19．如權利要求3所述的方法，其中溶劑為乙醇。
20．如權利要求4所述的方法，其中式Ⅱ′所示的酮亞胺產物在原位，於相同的醇溶劑中氫化，生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
21．一種製備外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，該方法包括在溶劑中，如權利要求1所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣和加氫催化劑進行反應，其中溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高於55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
22．一種製備順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，該方法包括在溶劑中，如權利要求3所示的示Ⅰ′化合物與一甲胺、氫氣和加氫催化劑進行反應，其中溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點在反應條件下高55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
全文摘要
本發明涉及一種從4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－萘酮和一甲胺製備N－[4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－亞萘基－]甲胺的新的改進方法。
文檔編號C07C251/20GK1285819SQ98813087
公開日2001年2月28日 申請日期1998年10月15日 優先權日1998年1月16日
發明者胡安·C·科爾伯格, 戴維·M·菲斯特勒, 傑拉爾丁·P·泰伯 申請人:輝瑞產品公司