二巰丁二酸顆粒劑的製作方法

2023-04-29 23:35:06 2

專利名稱：二巰丁二酸顆粒劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種二巰丁二酸固體製劑，特別是二巰丁二酸顆粒劑，以及其製備方法。屬於藥物製劑領域。
背景技術：
目前，對重金屬中毒所採用的治療方法從其作用機理上來說，一般有兩類。一類是螯合(絡合)作用機理，即通過螯合劑與重金屬元素結合形成螯合物，隨尿液等排出體外 (如二巰丁二酸)；或形成無毒或低毒的螯合物(如金屬硫蛋白)；或形成不溶性複合物沉澱(如果膠類天然高分子)。另一類是排斥(拮抗)作用機理，如鈣、鐵、鋅等元素與鉛同屬二價金屬元素，在體內代謝過程中有競爭作用，在小腸中競爭同一運載結合蛋白，鈣的補給能抑制鉛的吸收。在這其中，公認療效確切肯定，已經發展為藥用的只有採用螯合作用機理的螯合劑類。而這其中又以巰基類解毒劑為主，如二巰丙磺酸鈉(Na-DMPS)、二巰丁二酸鈉 (Na-DMS)、二巰丁二酸(DMSA)、二巰丙醇(BAL)等。另外應用的螯合解毒劑還有青黴胺和依地酸鈣鈉等。其中以二巰丁二酸、二巰丁二酸鈉和以及二巰丙磺酸鈉在臨床上最常用，均對急、慢性砷、汞中毒均有明顯的療效，前二者還對鉛、銻中毒亦有良效；二巰丁二酸因因口服有效，使用十分方便，已被國內外作為首選的排鉛藥物。二巰丙醇為急性砷、汞中毒較好的解毒劑，但因毒性較大、副作用較多，已少用。青黴胺主要用於治療鉛、汞中毒，但療效不及依地酸鈣和二巰丙磺酸鈉，其最大優點是可以口服，但毒性較大，目前主要用於肝豆狀核變性的驅銅治療。巰乙胺主要用於急性四乙基鉛中毒，但療效不肯定。與依地酸鈣鈉和二巰丙醇相比較，口服的二巰丁二酸給藥更方便，無需靜脈或肌肉注射，易為患者接受，治療過程中無需住院治療，有利於降低醫療費用。與傳統口服驅鉛製劑青黴胺相比，二巰丁二酸的最大特點是能選擇性排鉛，而不像青黴胺在驅鉛同時也排出大量鋅、鐵、鈣、銅等人體必需的礦物質。目前，國內外的二巰丁二酸製劑只有膠囊一種劑型，尚未見適合兒童服用的專用劑型。兒童服用二巰丁二酸通常是將膠囊內的內容物取出，拌和在少量半固體食物中或摻和在水果飲料中服用，給藥的順應性較差。

發明內容
為克服現有技術中二巰丁二酸製劑類型單一，特別是兒童用藥順應性差的缺陷， 本發明提供一種二巰丁二酸固體製劑，特別是二巰丁二酸顆粒劑。本發明技術方案如下本發明提供一種二巰丁二酸固體製劑，由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑， 其特徵在於所述的掩味劑為β 「環糊精和液體奶油香精，並且是通過包括如下步驟的方法製成的二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，再加入β-環糊精進行混勻。
上述所述的二巰丁二酸固體製劑，優選地，所述的二巰丁二酸固體製劑為顆粒劑、 膠囊劑或者片劑，優選為顆粒劑。優選地，本發明提供一種二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和 輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸齊 、甜味齊 、粘合齊U，其特徵在於所述的掩味劑為β -環糊精和液體奶油香精，並且是通過包括如下步驟的方法製成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，再加入β-環糊精進行混勻。更優選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑和粘合劑。其中，上述所述的固體製劑或者顆粒劑，所述的輔料可以為本領域中常規藥學輔料，例如所述的稀釋劑可以為甘露醇、蔗糖粉、乳糖、澱粉、木糖醇、麥芽糖醇、澱粉乳糖複合物、預膠化澱粉、乳糖、無水葡萄糖、環糊精中一種或兩種以上；所述的崩解劑可以為交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉、土豆澱粉、羧甲及澱粉鈉、低粘度羧甲及澱粉鈉、部分預膠化澱粉中一種或兩種以上；所述的助懸劑可以為黃原膠、卡波姆、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中一種或兩種以上；所述的甜味劑可以為甜菊糖、阿司帕坦、麥芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、高果糖、紐甜中一種或兩種以上；所述的粘合劑可以為聚維酮Κ-30、麥芽糊精、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中一種或兩種以上。作為優選，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中所述的稀釋劑優選蔗糖和甘露醇，所述的崩解劑優選交聯羧甲基纖維素鈉，所述的助懸劑優選黃原膠，所述的甜味劑優選甜菊糖，所述的粘合劑優選羥丙基纖維素-L。更優選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計算
二巰丁二酸6. 67%
β _環糊精12. 0%
交聯羧甲基纖維素鈉2.0%
黃原膠1.0%
甜菊糖0.9%
蔗糖粉60%
甘露醇15%
液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量
總量100%更優選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其特徵在於是通過包括如下步驟的方法製成的顆粒劑(1) 二巰丁二酸和β -環糊精分別粉碎過篩；其餘固體輔料粉碎過篩；(2) 二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，加入β-環糊精混勻，為A料；(3)甜菊糖、交聯羧甲基纖維素鈉和黃原膠混勻後，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，為 B料；
(4)將上述A料加入到 B料中混勻，用15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液制粒；(5)步驟(4)製得的溼粒乾燥後即得。作為本發明最佳方案，本發明提供一種二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計算二巰丁二酸6. 67%
β-環糊精12.0%
交聯羧甲基纖維素鈉2.0%
黃原膠1.0%
甜菊糖0.9%蔗糖粉60%
甘露醇15%
液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量
總量100%並且是通過如下步驟的方法製成的(1)將二巰丁二酸和β-環糊精分別過100目篩；其餘固體輔料過80目篩，於乾燥處保存，蔗糖粉和環糊精在使用前的水分控制在0.5%以下；(2)稱取處方量的二巰丁二酸置於高速攪拌制粒鍋內，攪拌下加入處方量的液體奶油香精，攪拌5min，然後稱入處方量的β -環糊精，攪拌5min，取出備用，為A料；(3)分別稱取處方量的甜菊糖、交聯羧甲基纖維素鈉和黃原膠入高速攪拌制粒鍋內，攪拌5min，然後加入處方量甘露醇和蔗糖粉，攪拌lOmin，過80目篩，為B料；(4)將上述A料加入到B料中，攪拌15分鐘，取出過80目篩，物料回置制粒鍋內， 在攪拌下，慢慢地將15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液注入物料中，製成合適的軟材，軟材用24目制粒；(5)溼粒置45士2°C鼓風烘箱內乾燥，乾燥Ih使水分不大於1. 5%後，取出，用24 目篩整粒；(6)進行半成品的質量檢驗，幹粒檢驗合格後，用複合鋁箔袋包裝，每袋1. 5g。本發明採用新穎的掩味技術，將二巰丁二酸的蒜樣臭味有效掩蓋，而且本發明製劑具有令人愉快的芳香味和水果味，更適宜兒童服用。並且，與現有的二巰丁二酸膠囊相比較，本發明的二巰丁二酸製劑穩定性、溶出度等指標良好，符合臨床用藥需求。用實施例1製得的二巰丁二酸顆粒劑，進行影響因素試驗。A)光照試驗取本品去外包裝，內容物置於培養皿中，攤成3_4mm厚的薄層，放在光照箱內，在4500LX光照度的條件下放置10天，於5、10天取樣檢查分析，結果與零天樣品比較。B)高溫試驗取本品去外包裝，內容物置於培養皿中，攤成3_4mm厚的薄層，在60°C 的溫度下放置10天，於5、10天取樣檢查分析，結果與零天樣品比較。C)高溼試驗取本品去外包裝，顆粒置於培養皿中，攤成3_4mm厚的薄層，置於室溫25°C，相對溼度92. 5 % (飽和KN03溶液)和相對溼度75 % (飽和Nacl溶液)環境中10 天，於5、10天取樣檢查分析，結果與零天樣品比較。考核內容樣品的性狀、酸度、乾燥失重、沉降體積比、含量、有關物質等。所測得的數據與0天數據比較，結果見表1。表1影響因素試驗檢測結果
權利要求
1.一種二巰丁二酸固體製劑，由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解齊 、助懸齊 、甜味齊 、粘合劑，其特徵在於所述的掩味劑為β-環糊精和液體奶油香精，並且是通過包括如下步驟的方法製成的二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，再加入β-環糊精進行混勻。
2.根據權利要求ι所述的二巰丁二酸固體製劑，其為顆粒劑、膠囊劑或者片劑，優選為顆粒劑。
3.—種二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑，其特徵在於所述的掩味劑為β-環糊精和液體奶油香精，並且是通過包括如下步驟的方法製成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，再加入β-環糊精進行混勻。
4.根據權利要求3所述的二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑和粘合劑。
5.根據權利要求4所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中所述的稀釋劑優選蔗糖和甘露醇， 所述的崩解劑優選交聯羧甲基纖維素鈉，所述的助懸劑優選黃原膠，所述的甜味劑優選甜菊糖，所述的粘合劑優選羥丙基纖維素-L。
6.根據權利要求5所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計算 二巰丁二酸6. 67%β -環糊精12. 0%交聯羧甲基纖維素鈉2.0%黃原膠1.0%甜菊糖0.9%蔗糖粉60%甘露醇15%液體奶油香精(耐溫型)0.9%15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量總量100%
7.根據權利要求6所述的二巰丁二酸顆粒劑，其特徵在於是通過包括如下步驟的方法製成的顆粒劑(1)二巰丁二酸和β-環糊精分別粉碎過篩；其餘固體輔料粉碎過篩；(2)二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，加入β-環糊精混勻，為A料；(3)甜菊糖、交聯羧甲基纖維素鈉和黃原膠混勻後，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，為B料；(4)將上述A料加入到B料中混勻，用15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液制粒；(5)步驟⑷製得的溼粒乾燥後即得。
8.—種二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計算二巰丁二酸6. 67%β -環糊精12. 0%交聯羧甲基纖維素鈉2.0%黃原膠1.0%甜菊糖0.9% 蔗糖粉60%甘露醇15%液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量總量100%並且是通過如下步驟的方法製成的(1)將二巰丁二酸和β-環糊精分別過100目篩；其餘固體輔料過80目篩，於乾燥處保存，蔗糖粉和β -環糊精在使用前的水分控制在0. 5%以下；(2)稱取處方量的二巰丁二酸置於高速攪拌制粒鍋內，攪拌下加入處方量的液體奶油香精，攪拌5min，然後稱入處方量的β -環糊精，攪拌5min，取出備用，為A料；(3)分別稱取處方量的甜菊糖、交聯羧甲基纖維素鈉和黃原膠入高速攪拌制粒鍋內，攪拌5min，然後加入處方量甘露醇和蔗糖粉，攪拌lOmin，過80目篩，為B料；(4)將上述A料加入到B料中，攪拌15分鐘，取出過80目篩，物料回置制粒鍋內，在攪拌下，慢慢地將15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液注入物料中，製成合適的軟材，軟材用24 目制粒；(5)溼粒置45士2°C鼓風烘箱內乾燥，乾燥Ih使水分不大於1.5%後，取出，用24目篩整粒；(6)進行半成品的質量檢驗，幹粒檢驗合格後，用複合鋁箔袋包裝，每袋1.5g。
全文摘要
本發明提供一種二巰丁二酸固體製劑，特別是一種二巰丁二酸顆粒劑，其由二巰丁二酸和輔料製成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑，其特徵在於所述的掩味劑為β-環糊精和液體奶油香精，並且是通過包括如下步驟的方法製成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻後，再加入β-環糊精進行混勻。本發明的二巰丁二酸顆粒劑，採用新穎的掩味技術，將二巰丁二酸的蒜樣臭味有效掩蓋，而且本發明製劑具有令人愉快的芳香味和水果味，更適宜兒童服用。
文檔編號A61K9/16GK102327233SQ20111029021
公開日2012年1月25日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者凌日金, 洪麗萍, 洪江遊, 王穩奇 申請人:海南康芝藥業股份有限公司