二芳基取代乙內醯硫脲類化合物及其製備方法與應用的製作方法

2023-04-30 10:47:46 1

二芳基取代乙內醯硫脲類化合物及其製備方法與應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，結構如通式(I)所示：其中，R1為氫、滷素或三氟甲基；R2為氫、滷素、三氟甲基、腈基或烷氧基；R3為氫、滷素或腈基；R4為氫或滷素；R5為氫、滷素、甲基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-異丙基胺甲醯基、N-環丙基胺甲醯基。本發明的二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，尤其是7b-7g，7i-7k，7m-7p，7r-7t對激素依賴性前列腺癌細胞LNCaP有較強的生長抑制活性，可以用於製備抗腫瘤藥物。
【專利說明】二芳基取代乙內醯硫脲類化合物及其製備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及有機化合物合成及醫藥應用領域，尤其涉及乙內醯硫脲類化合物及其製備方法和製藥用途。
【背景技術】
[0002]前列腺癌(prostate cancer, PCa)是威脅男性健康的常見腫瘤，近十年來，PCa在我國的發病率呈明顯的上升趨勢，已經成為發病率增長最快的腫瘤之一。絕大多數前列腺癌細胞需在雄激素(睪酮或二氫睪酮DHT)刺激下生長和增殖，因此雄激素去除療法(androgen deprivation therapy, ADT,又稱去勢療法)是目前臨床上用於前列腺癌治療的一線內分泌療法。雄激素去除療法通過阻斷雄激素的生成(例如根治性前列腺癌切除術或促性腺激素釋放激素類似物GnRH)和阻斷內源性雄激素在靶器官上與雄激素受體(androgen receptor, AR)的結合(AR拮抗劑)來阻斷雄激素作用於癌細胞從而抑制其生長。然而，幾乎所有開始對ADT響應的前列腺癌患者，經過12~18月的治療都會復發，即使血清睪酮在去勢水平，患者腫瘤仍會進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistanceprostate cancer, CRPC)。
[0003]對CRPC的發病機制研究表明，前列腺癌由激素依賴性轉變為CRPC可能有以下幾種原因:1)AR過表達使 其對低濃度的雄激素敏感；2) AR基因突變使AR高敏或配體結合域的特異性降低從而被其他留體激素甚至AR拮抗劑激活；3)腫瘤內參與雄激素合成的關鍵酶表達水平上調致使局部雄激素濃度過高；4)生長因子或細胞因子對AR信號通路的活化；5) AR輔助活化因子(如SRC-1)表達異常等。綜上所述，AR信號通路的重新激活是前列腺癌進展為CRPC的主要原因。因此，AR不僅是雄激素依賴性前列腺癌的治療靶標，也是治療CRPC的關鍵靶標。
[0004]AR拮抗劑在前列腺癌的治療中佔據重要地位。傳統非甾類AR拮抗劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺可與DHT競爭結合AR的配體結合域(ligandbinding domain, LBD),導致螺旋12無法正確移位形成AF-2功能域，受體配體複合物形成二聚體轉位至細胞核仍可與雄激素應答元件(androgen response elements, AREs)微弱結合,但無法促進共活化物SRC的合成，從而使阻抑物NCoR和SMRT含量增加，與阻抑物結合的AR無法啟動靶基因的轉錄，進而抑制前列腺癌細胞的生長。參見:《癌細胞》2009，15 (6):461，沈等，(ShenHC，Balk PC.Development of Androgen Receptor Antagonists with Promising Activity inCartration-Resistant Prostate Cancer [J].2009，15(6):461)。然而，AR 的突變使其與傳統AR拮抗劑結合後仍可結合共活化物，從而導致AR拮抗劑變為激動劑，誘導靶基因轉錄，導致治療失敗，這也是CRPC產生的主要原因之一。
[0005]由於傳統AR拮抗劑對CRPC治療的局限性，因此新型AR拮抗劑的研發成為科研人員關注的熱點問題。MDV3100是Medivation與Astellas公司合作開發的新型非甾類AR拮抗劑，於2012年8月獲FDA批准上市用於CRPC的治療。MDV3100與AR的親和力遠高於比卡魯胺，而且能夠阻斷突變型AR的生物學功能，對AR沒有激動活性，因此以MDV3100為先導，對其進行結構修飾與改造，設計合成新的二芳基取代乙內醯硫脲類衍生物做為抗前列腺癌藥物具有很好的應用前景。

【發明內容】

[0006]針對上述現有技術，本發明提供了一種具有抗前列腺癌活性的乙內醯硫脲類雄激素受體拮抗劑——二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，本發明還提供該類化合物的製備方法及其在製藥中的用途。
[0007]本發明是通過以下技術方案實現的:
[0008]二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，結構如通式(I)所示:
[0009]
【權利要求】
1.二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，結構如通式(I)所示:
2.根據權利要求1所述的二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，其特徵在於=R1為氫、氟或溴；R2為氫、氟、氯、溴、三氟甲基、腈基或甲氧基；R3為氫、氟、腈基；R4為氫或氟，R5為氟、甲基、N-乙基氨基甲醯基或N-異丙基氨基甲醯基。
3.根據權利要求1所述的二芳基取代乙內醯硫脲類化合物，其特徵在於:為以下化合物之一: 4-(8-氧代-6-硫代-5- (4-氟苯基)-5，7 二氮雜螺[3.4]辛-7基)-2-三氟甲基苯甲腈(7a)； 5-(4-氟苯基)-6-硫代-7- (2，3，4-三氟苯基)_5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7b)； 4-(5-(4-氟苯基)-8_氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)鄰苯二甲腈(7c)； 7- (3-氯-4-氟苯基)-5- (4-氟苯基)-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7d)； 2-氯-4- (5- (4氟苯基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯腈(7e)；4- (5- (4-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-甲氧基苯腈(7f)； 7- (3-氯-2-氟苯基)-5- (4-氟苯基)-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7g);4-(8-氧代-6硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)_2_三氟甲基苯腈(7h)； 4-(8-氧代-6-硫代-5-對甲苯基-5，7-二氮雜螺[3.4]辛_7基)鄰苯二甲腈(7i)； 2-氯-4-(8-氧代-6-硫代-5-對甲苯基-5，7-二氮雜螺[3.4]羊-7基)苯臆(7j)； 2-甲氧基-4-(8-氧代-8硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-7基)苯腈(7k)； 7-(4-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5，7-也&2&8?化0[3.4]辛_8_酮(71)； 7- (3-氯-4-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7m)； 7-(2-溴苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7n)； 6-硫代-5-對甲苯基-7-(2，3，4-三氟甲基)-5，7-二氮雜螺[3.4]辛_8_酮(7ο)； 7-(3-氯-2-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7ρ)； 7-(3-溴苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛_8_酮(7q)； 4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-異丙基苯甲醯胺(7r)；4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-乙基-2-氟苯甲醯胺(7s)； 4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-異丙基-2-氟苯甲醯胺(7t)。
4.權利要求1~3中任一項所述的二芳基取代乙內醯硫脲類化合物的製備方法，其特徵在於:合成路線如下所示: 合成路線1:
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:步驟如下: (i)將原料2-取代-4-硝基苯甲酸溶於無水THF中，加入DMF，冰浴條件下加入二氯亞碸，滴畢，室溫反應I小時，減壓蒸除溶劑和過量的二氯亞碸，加入無水四氫呋喃溶解，並滴入烷胺的四氫呋喃溶液中，反應完全後，減壓蒸除四氫呋喃和過量的烷胺；剩餘液體用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得中間體化合物2 ;其中，2-取代4-硝基苯甲酸、二氯亞碸、烷胺三者的摩爾比為1: (I ~1.5): (2 ~3)； (?)將上述所得中間體N-烷基-2-取代-4-硝基苯醯胺溶於無水甲醇中，加入Pd/C，氫氣氛圍下室溫反應過夜，過濾，減壓蒸出溶劑得中間體3 ;(iii)將取代苯胺A、環丁酮、90%醋酸溶液置於二頸瓶中，攪拌均勻，加入氰化鈉，升溫至70~80°C，反應24小時；冷卻至室溫，蒸餾水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析分離得中間體4，洗脫體系為石油醚:乙酸乙酯體積比=3:1 ;其中，取代苯胺A、環丁酮、氰化鈉三者的摩爾比為1:2:2 ； (iv)將硫光氣加入水中，21°C以下充分攪拌形成非均相體系，將取代苯胺B加入上述的非均相體系中，繼續充分攪拌1-2.5h;反應完畢，將反應液用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析得中間體取代苯基異硫氰酸酯，洗脫體系為石油醚:乙酸乙酯體積比=6:1 ;其中，硫光氣、取代苯胺B 二者的的摩爾比為(1-1.5):1。 (V)將取代苯基異硫氰酸酯，中間體4溶於DMF中，室溫反應24小時；反應後，向反應液中加入甲醇，緩慢滴入2mol/L的鹽酸，升溫至70~80°C，反應6小時，冷卻至室溫，傾入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，95%乙醇重結晶，得終產物二芳基取代乙內醯硫脲；其中，取代苯基異硫氰酸酯，中間體4，鹽酸三者的摩爾比為 2: (1.5-2):6。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於:所述步驟(i)中，烷胺為甲胺，乙胺或異丙胺；所述步驟(ii)中，N-烷基-2-取代-4-硝基苯甲醯胺為N-乙基-2-氟-4-硝基苯甲醯胺或N-異丙基-2-氟-4-硝基苯甲醯胺，N-異丙基-4-硝基苯甲醯胺。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於:所述步驟(iii)中，取代苯胺A為對甲苯胺，對氟苯胺，N-乙基-2-氟-4-氨基苯甲醯胺，N-異丙基-2-氟-4-氨基苯甲醯胺或N-異丙基-4-氨基苯甲醯胺。
8.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於:所述步驟(iv)中，取代苯胺B為3-甲氧基-4-腈基苯胺，3-氯-4-腈基苯胺，3，4- 二腈基苯胺,2，3，4- 二氟苯胺，3-氯-4-氟苯胺，3-溴苯胺，2-氟-3-氯苯胺,3- 二氟甲基-4-腈基苯胺,2-溴苯胺或4-氟苯胺。
9.權利要求1~3中任一項所述的二芳基取代乙內醯硫脲類化合物在製備治療抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特徵在於:所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌的藥物。
【文檔編號】A61P13/08GK104003939SQ201410250150
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月6日 優先權日:2014年6月6日
【發明者】趙桂森, 劉建珍, 劉波, 景永奎, 邢華魯, 謝文成, 張景雅 申請人:山東大學