一種黃體酮的製備方法
2023-04-30 12:05:41 2
專利名稱：一種黃體酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及黃體酮的合成方法，尤其涉及一種以雙烯醇酮醋酸酯為原料合成黃體酮的工業化生產方法。
背景技術：
目前，黃體酮的工業化生產工藝是以雙烯醇酮醋酸酯為原料，經氫化、水解、沃氏氧化、預處理、精製等步驟，製得黃體酮精品。上述工藝中對雙烯醇酮醋酸酯的氫化反應， 是以乙醇作溶劑，活性鎳作催化劑，在34 36°C溫度條件下氫化反應3. 5小時，也有生產廠家將氫化溫度提高到50±3°C反應5小時，這種採用高溫氫化反應，反應時間長，易發生副反應，使得雙烯醇酮醋酸酯中5號位的雙鍵也被氫化飽和，從而影響產品品質，且採用乙醇作溶劑溶解雙烯醇酮醋酸酯，由於雙烯醇酮醋酸酯在乙醇中溶解度不高，使乙醇用量較高， 一般與雙烯醇酮醋酸酯的質量比達到3(Γ40 :1，降低了設備中雙烯醇酮醋酸酯的投料量， 影響設備的單位時間產量；水解反應時，用甲醇作溶劑將氫化物溶解，再加入碳酸鉀飽和溶液，在回流狀態進行水解，溫度為6(T65°C，這種採用高溫方式進行水解，反應時間長，易產生副反應，影響產品品質，生產的中間體孕烯醇酮收率低，成本高。該工藝中對製得的孕烯醇酮還要用石油醚浸泡進行預處理，而石油醚易燃易爆，生產中安全隱患大。
多年來，各生產廠家都是利用上述工藝從雙烯醇酮醋酸酯出發生產黃體酮，產品收率一直在6(Γ65%。為提高黃體酮的收率和產品質量，國內有關單位從不同角度提出新工藝或對傳統工藝進行改進，但大都未獲得滿意的結果。中國發明專利公開號CN102060901A 公開了一種由雙烯醇酮醋酸酯合成黃體酮的工藝方法，該方法在氫化反應過程中，以乙醇作溶劑，活性鎳作催化劑，溫度控制在1(T15°C，低溫氫化反應2 3小時；將氫化液直接採用飽和的氫氧化鈉溶液在15 20°C水解反應I. 5^2小時；沃氏氧化物水汽衝餾完畢，離心甩幹，將得到的黃體酮粗品溶於溫熱的乙醇中，加入活性氧化鋁與活性白土，加熱回流，過濾， 濾液冷卻後甩幹，乾燥，即得精品黃體酮，所得產品黃體酮含量達到99. 3%以上，收率達到 69%，主雜質在O. 3%以下。該方法中使用乙醇作溶劑，同樣溶劑用量較大，限制了設備的單位時間產量；在氫化反應時控制氫化溫度1(T15°C，需採用冰機提供冷量，能耗增加；未對黃體酮粗品進行預處理，使得黃體酮中主雜質含量較高。
上述兩種工藝的氫化反應中採用活性鎳作催化劑，氫化反應條件較苛刻，反應時間較長，孕烯醇酮收率較低，雜質較多。發明內容
本發明的目的是針對現有以雙烯醇酮醋酸酯為原料合成黃體酮的製備方法所存在的黃體酮產品收率較低，主雜質含量多，純度不高，能耗及生產成本高的缺陷和不足，提供一種改進的以雙烯醇酮醋酸酯為原料製備黃體酮的方法；該方法中的氫化反應在接近常溫下進行，其黃體酮產品收率和純度較高，主雜質含量降低，並可大幅度降低能耗和生產成本。
本發明的技術解決方案是一種黃體酮的製備方法，包括以下步驟步驟一將雙烯醇酮醋酸酯、鈀炭催化劑(和乙酸乙酯抽入氫化罐中，加熱、攪拌使其完全溶解，停止加熱及攪拌，通入氫氣置換罐內的空氣，冷卻並控制罐內溫度35V 45°C，壓力O. 02、. 03MPa，反應2. (Γ5. O小時，得到氫化反應液，然後用氮氣置換罐內的氫氣，靜置 30^50分鐘，在氮氣保護下將氫化罐中的氫化反應液過濾並壓入濃縮水解罐中，對氫化反應液進行減壓濃縮，回收乙酸乙酯，直至乙酸乙酯濃縮近幹，得到氫化產物，其中雙烯醇酮醋酸酯、鈀炭催化劑和乙酸乙酯的質量份比例為I :0. 005、. 05 8^15 ；步驟二 將甲醇抽入濃縮水解罐，加溫，使氫化產物全部溶解，再控制濃縮水解罐內溫度25°C ^30°C，加入飽和無機鹼性溶液，反應I. 5^3. O小時，再用冰醋酸回調至pH=7. 0，減壓濃縮，回收甲醇，濃縮至甲醇近幹，停止濃縮，往水解罐中加入水，進行水洗，離心甩幹，甩幹後的濃縮料用水衝洗直至離心機出口濾液呈中性，停止衝洗，甩幹，再將濃縮料放入烘箱乾燥，即得孕烯醇酮，其中所述氫化產物、甲醇、飽和無機鹼性溶液的質量份比例為I :8 15 0.06 O. 08 ；步驟三在沃氏氧化反應罐內先放入甲苯，加熱到95°C 108°C進行第一次脫水，冷卻，加入環已酮和步驟二製得的孕烯醇酮，攪拌溶解後再升溫到108°C 116°C進行第二次脫水，脫水O. 5^1. O小時，降溫到105°C左右，再投入異丙醇鋁，於109°C ^116°C回流反應1.5 3. O小時，冷卻至75°C 85°C，加入氫氧化鈉溶液，攪拌O. 5 1. O小時，靜置分層，分去水層，甲苯層用熱水洗至中性，然後進行水汽衝餾，回收甲苯，剩餘物離心甩幹，即得黃體酮粗品，其中孕烯醇酮、甲苯、環已酮、異丙醇鋁和氫氧化鈉溶液的質量份比例為I :8 15 6^8 O.5 O. 7 :8 10 ；步驟四將黃體酮粗品和120#汽油加入沃氏氧化罐，攪拌15 30分鐘後過濾，以去掉濾渣的油質，烘乾，得黃體酮預處理品，其中黃體酮粗品和120#汽油的質量份比例為I :O.8 2。
步驟五將乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮預處理品，加熱使之溶解，再加入活性炭，加熱回流O. 5 2. O小時，趁熱過濾，將濾液壓至結晶罐內，冷卻降溫至1°C飛。C，離心甩幹，濾餅乾燥得黃體酮純品，其中黃體酮預處理品、乙醇、活性炭的質量份比例為I :2 4 O.Γ0. 2。
所述步驟一中所述的將氫化罐中的氫化反應液過濾是採用離心過濾或者濾膜抽濾，以淨化氫化反應液並回收鈀炭催化劑。
所述步驟二中加入的冰醋酸為質量百分含量為50%的冰醋酸，向水解罐中加入的水和濾洛衝洗所用的水均為飲用水。
所述步驟二中離心甩幹時所排出的液體，送去水解母液回收罐，以進一步回收孕烯醇酮。
所述步驟二中的飽和無機鹼性溶液為氫氧化鈉或碳酸鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀溶液。
所述步驟三中所述氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為4%飛％。
所述步驟四中所述的過濾是離心機過濾或者板框式過濾，以去掉濾渣的油質。
所述步驟五中離心後得到的濾液抽入母液處理罐中減壓濃縮，回收乙醇，剩餘母液集中處理，回收黃體酮。
所述步驟五中的冷卻降溫，是將濾液壓至結晶罐內，自然降溫2小時，再用常溫水降溫4小時以上，最後用冰鹽水將濾液降溫至1°C飛。C。
本發明是以雙烯醇酮醋酸酯為原料，鈀炭催化劑作催化劑常溫下催化加氫，經水解、氧化、預處理及精製得到黃體酮純品，黃體酮純度在99. 5% (質量百分比)以上，收率在 72%以上，主雜質在O. 2%以下，大幅度降低工業化生產成本。
與現有技術相比，本發明的有益效果在於I.由於雙烯醇酮醋酸酯在乙酸乙酯中的溶解度比在乙醇中大得多，氫化反應採用乙酸乙酯做溶劑，相同的氫化設備可以增加雙烯醇酮醋酸酯的投料量，進而可以增加單位時間的氫化物產量；利用鈀炭催化劑取代傳統的活性鎳催化劑，使催化加氫溫度在35V 45°C， 更接近常溫，既克服了傳統工藝中活性鎳高溫氫化反應，反應時間長，易發生副反應，影響產品品質的缺陷，又減少了將活性鎳的氫化反應溫度溫度控制在10°C 15°C時，需要採用冷機降溫所增加的能量消耗，其催化加氫溫度在工藝上易於達到，操作和控制方便，能耗小，反應條件溫和，可以降低副產物的生成，黃體酮的收率和產量提高，且鈀炭催化劑用量較少，費用較低，降低了生產成本並適於工業化生產。
2.在水解反應中，在25 30°C條件下直接用飽和無機鹼性溶液進行水解，防止傳統的高溫水解產生的副反應影響產品品質，水解溫度工藝上易於達到，無需採用降溫措施，工藝操作簡便，同時降低了能耗，降低了生產成本。
3.黃體酮粗品利用120#汽油作溶劑代替傳統工藝中石油醚浸泡，不但提高了粗品的質量，同時還可以不使用易燃易爆的石油醚，保障了生產的安全。
具體實施方式
以下結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細說明，所舉實例只用於解釋本發明，並非對本發明保護範圍的限制。
一種黃體酮的製備方法，包括以下原料I.雙烯醇酮醋酸酯工業品含量98%以上。
2.鈀炭催化劑工業級，鈀含量0. 48、. 52，粒度(Γ8目)％ > 95，反應收率彡99%O
3.乙酸乙酯工業級含量99. 9%。
4.甲醇工業級含量95%以上。
5.冰醋酸工業級含量99%。
6.氫氧化鈉工業級含量95%以上。
7.碳酸鈉工業級含量95%以上。
8.氫氧化鉀工業級含量95%以上。
9.碳酸鉀工業級含量95%以上。
10.孕烯醇酮自製含量98%以上。
11.甲苯工業級含量95%。
12.環已酮工業級含量95%。
13.異丙醇鋁工業級熔點128 132°C。
14. 120# 汽油辛烷值 O. 01，含鉛量 O. 0001g/L，色度(PT — CO)號 30。
15.乙醇工業級含量95%以上。實施例I一種黃體酮的製備方法，具體步驟如下(I)氫化反應將16. O kg雙烯醇酮醋酸酯、O. 08 kg鈕炭催化劑和128 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，加熱攪拌至溫度60°C，使其原料完全溶解，停止攪拌，開真空用氫氣置換罐內的空氣，通氫氣，降溫並控制罐內溫度35°C，壓力O. 02MPa反應2. O小時，得到氫化反應液， 然後抽真空，用氮氣置換罐內的氫氣，靜置30分鐘，在氮氣保護下將氫化罐中的氫化反應液採用過濾膜抽濾，並壓入濃縮水解罐中，對氫化反應液進行減壓濃縮，回收乙酸乙酯，直至乙酸乙酯濃縮近幹，得到氫化產物16.0 kg。
(2)水解反應將128 kg甲醇抽入濃縮水解罐，升溫至60°C，使氫化產物全部溶解，再降溫並控制罐內溫度在25°C，滴加預先配好的O. 96kg飽和氫氧化鈉溶液，反應I. 5小時，再用50% (質量百分含量)的冰醋酸中和至pH=7.0，減壓濃縮，回收甲醇，濃縮至甲醇近幹，停止濃縮，往水解罐加入160 kg飲用水進行水洗，離心甩幹,母液去水解母液回收罐以回收水解產物，濾渣用飲用水衝洗直至離心機出口濾液呈中性，停止衝洗，甩幹，放入烘箱乾燥，即得孕烯醇酮12. O kg。
(3)氧化反應在沃氏氧化反應罐內先放入96 kg甲苯，加熱到95°C進行第一次脫水，待沃氏氧化罐視鏡上基本無水珠後，冷卻，抽入72 kg環已和上述步驟製得的孕烯醇酮，攪拌溶解後再升溫到108°C進行第二次脫水，脫水O. 5小時後，降溫到105°C，再投入異丙醇鋁6. O kg,於109°C回流反應I. 5小時，冷卻至75°C，加入質量百分比含量4%的氫氧化鈉溶液96 kg，攪拌30分鐘，靜置分層，分去水層，甲苯層用熱水洗至中性，然後進行水汽衝餾，回收甲苯，剩餘物離心甩幹，即得黃體酮粗品10.3 kg。
(4)預處理將10. 3 kg的黃體酮粗品和8. 24 kg的120#汽油加入沃氏氧化反應罐，攪拌15分鐘後，採用離心機過濾，烘乾，得9. 7 kg黃體酮預處理品，過濾後的母液濃縮回收120#汽油，剩餘渣焚燒處理。
(5)精製將19. 4 kg乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮預處理品9. 7 kg，加熱使之溶解，再加入O. 97 kg活性炭，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，將濾液壓至結晶罐內，自然降溫2. O小時，再採用常溫水降溫5小時，最後用冰鹽水降溫至1°C，離心甩幹，濾液抽入母液處理罐中減壓濃縮，回收乙醇，剩餘母液集中處理，回收黃體酮，濾餅乾燥得9. 3 kg黃體酮純品，純度為99. 5% (質量百分比)，總收率為72. 65%。
實施例2(O氫化反應將16. O kg雙烯醇酮醋酸酯、O. 32kg鈕炭催化劑和160 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，加熱攪拌至溫度60°C，使其原料完全溶解，停止攪拌，開真空用氫氣置換罐內的空氣，通氫氣，降溫並控制罐內溫度40°C，壓力O. 025MPa反應3. 5小時，得到氫化反應液， 然後抽真空，用氮氣置換罐內的氫氣，靜置40分鐘，在氮氣保護下將氫化罐中的氫化反應液採用離心機過濾，並壓入濃縮水解罐中，對氫化反應液進行減壓濃縮，回收乙酸乙酯，直至乙酸乙酯濃縮近幹，得到氫化產物16.0 kg。
(2)水解反應將160 kg甲醇抽入濃縮水解罐，升溫至55°C，使氫化產物16. O kg 全部溶解，再降溫並控制罐內溫度在27°C，滴加預先配好的I. 12 kg飽和氫氧化鉀溶液，反7應2. O小時，再用50% (質量百分含量)的冰醋酸中和至pH=7. 0，減壓濃縮，回收甲醇，濃縮至甲醇近幹，停止濃縮，往水解罐加入160 kg飲用水進行水洗，離心甩幹，母液去水解母液回收罐以回收水解產物，濾渣用飲用水衝洗直至離心機出口濾液呈中性,停止衝洗,甩幹， 放入烘箱乾燥，即得孕烯醇酮11. 5 kg。
(3)氧化反應在沃氏氧化反應罐內先放入115 kg甲苯，加熱到100°C進行第一次脫水，待沃氏氧化罐視鏡上基本無水珠後，冷卻，抽入80. 5 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮11. 5 kg，攪拌溶解後再升溫到112°C進行第二次脫水，時間約45分鐘，降溫到 105°C，再投入異丙醇鋁6. 9 kg，於114°C回流反應2. O小時，冷卻至80°C，加入質量百分比含量5%的氫氧化鈉溶液103. 5 kg，攪拌45分鐘，靜置分層，分去水層，甲苯層用熱水洗至中性，然後進行水汽衝餾，回收甲苯，剩餘物離心甩幹，即得黃體酮粗品10.4 kg。
(4)預處理將黃體酮粗品10. 4 kg和120#汽油10. 4 kg加入沃氏氧化反應罐, 攪拌20分鐘，板框式過濾，烘乾後，得9. 8 kg黃體酮預處理品，抽濾後的母液濃縮回收120# 汽油，剩餘渣焚燒處理。
(5)精製將29. 4 kg乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮預處理品9. 8 kg，加熱使之溶解，再加入1.47 kg活性炭，加熱回流I小時，趁熱過濾，將濾液壓至結晶罐內，自然降溫2. O小時，再採用常溫水降溫5小時，最後用冰鹽水降溫至3°C，離心甩幹，濾液抽入母液處理罐中減壓濃縮，回收乙醇，剩餘母液集中處理，回收黃體酮，濾餅乾燥得9. 4 kg黃體酮純品，其它操作步驟同實施例I。所製得的黃體酮純度為99. 6% (質量百分比)，總收率為 73. 43%ο
實施例3(O氫化反應將16. O kg雙烯醇酮醋酸酯、O. 8 kg鈕炭催化劑和240 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，加熱攪拌至溫度58°C，使其原料完全溶解，停止攪拌，開真空用氫氣置換罐內的空氣，通氫氣，降溫並控制罐內溫度45°C，壓力O. 03MPa反應5小時，得到氫化反應液，然後抽真空，用氮氣置換罐內的氫氣，靜置50分鐘，在氮氣保護下將氫化罐中的氫化反應液採用過濾膜抽濾，並壓入濃縮水解罐中，對氫化反應液進行減壓濃縮，回收乙酸乙酯，直至乙酸乙酯濃縮近幹，得到氫化產物16. 2 kg。
(2)水解反應將243 kg甲醇抽入濃縮水解罐，升溫至55°C，使氫化產物16. 2 kg 全部溶解，再降溫並控制罐內溫度在30°C，滴加預先配好的1.296 kg飽和碳酸鉀溶液，反應3. O小時，再用50% (質量百分含量)的冰醋酸中和至pH=7. 0，減壓濃縮，回收甲醇，濃縮至甲醇近幹，停止濃縮，往水解罐加入200 kg飲用水進行水洗，離心甩幹，母液去水解母液回收罐以回收水解產物，濾渣用飲用水衝洗直至離心機出口濾液呈中性，停止衝洗，甩幹， 放入烘箱乾燥，即得孕烯醇酮12. 2 kg。
(3)氧化反應在沃氏氧化反應罐內先放入183 kg甲苯，加熱到108°C進行第一次脫水，待沃氏氧化罐視鏡上基本無水珠後，冷卻，抽入97. 6 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮12. 2 kg，攪拌溶解後再升溫到116°C進行第二次脫水，時間為I. O小時，降溫到 1050C，再投入異丙醇鋁8. 54 kg,於116°C回流反應3. O小時，冷卻至85°C，加入質量百分比含量6%的氫氧化鈉溶液122 kg，攪拌60分鐘，靜置分層，分去水層，甲苯層用熱水洗至中性，然後進行水汽衝餾，回收甲苯，剩餘物離心甩幹，即得黃體酮粗品10.5 kg。
(4)預處理將黃體酮粗品10. 5 kg和120#汽油12. 6 kg加入沃氏氧化反應罐，8攪拌30分鐘，用離心機過濾，烘乾後，得9. 8 kg黃體酮預處理品，抽濾後的母液濃縮回收 120#汽油，剩餘渣焚燒處理。
(5)精製將39. 2 kg乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮預處理品9. 8 kg，加熱使之溶解，再加入I. 96 kg活性炭，加熱回流2小時，趁熱過濾，將濾液壓至結晶罐內，自然降溫2. O小時，再採用常溫水降溫5小時，最後用冰鹽水降溫至5°C，離心甩幹，濾液抽入母液處理罐中減壓濃縮，回收乙醇，剩餘母液集中處理，回收黃體酮，濾餅乾燥得9. 4 kg黃體酮純品，其它操作步驟同實施例I。所製得的黃體酮純度為99. 7% (質量百分比)，總收率為 73. 43%ο
實施例4將40. Okg雙烯醇酮醋酸酯、I. 6 kg鈀炭催化劑和600 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，控制氫化溫度40°C，氫化壓力O. 02MPa,反應2. O小時，反應完畢，將氫化產物和600 kg甲醇一起加入水解罐，滴加3. 2 kg飽和碳酸鈉溶液，25°C下水解反應3. O小時，水解完畢，加入600 kg飲用水洗至中性，製得30. O kg孕烯醇酮；將300 kg甲苯加入沃氏氧化反應罐內，加熱脫水，再加入240 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮，溶解後進行第二次脫水I. O小時， 再投入異丙醇鋁18. O kg,回流反應3. O小時，冷卻至80°C，加入質量百分比含量4%的氫氧化鈉溶液300 kg洗滌，再用熱水洗至中性，水汽衝餾回收甲苯，剩餘物共26. O kg為黃體酮粗品，加26. O kg 120#汽油攪拌15 30分鐘後抽濾得24. 4 kg黃體酮預處理品，再和97. 6 kg乙醇加入脫色罐中，加熱溶解，再加入2. 44 kg活性炭，加熱回流I小時，過濾，濾液在結晶罐內結晶，離心，乾燥，得24. 2 kg黃體酮純品。其它操作步驟同實施例I。所製得的黃體酮純度為99. 5% (質量百分比)，總收率為75. 6%。
實施例5將50 kg雙烯醇酮醋酸酯、2. O kg鈀炭催化劑和500 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，控制氫化溫度38°C，氫化壓力O. 025MPa,反應4. O小時，反應完畢，將氫化產物和500 kg甲醇一起加入水解罐,滴加4. O kg飽和氫氧化鈉溶液，27°C下水解反應3. O小時,水解完畢,加入 600 kg飲用水洗至中性,製得37. 5 kg孕烯醇酮；將300 kg甲苯加入沃氏氧化反應罐內，加熱脫水，再加入225 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮，溶解後進行第二次脫水I. O小時，再投入異丙醇鋁20. O kg,回流反應2. O小時，冷卻至78°C，加入質量百分比含量4%的氫氧化鈉溶液375 kg洗滌，再用熱水洗至中性，水汽衝餾回收甲苯，剩餘物共33. 6 kg為黃體酮粗品，加33.6 kg 120#汽油攪拌15 30分鐘後抽濾得31. O kg黃體酮預處理品，再和 124 kg乙醇加入脫色罐中，加熱溶解，再加入4. 65 kg活性炭，加熱回流I. 5小時，過濾，濾液在結晶罐內結晶，離心，乾燥，得29.4 kg黃體酮純品。其它操作步驟同實施例I。所製得的黃體酮純度為99. 6% (質量百分比)，總收率為73. 5%。
實施例6將16. O kg雙烯醇酮醋酸酯、O. 08 kg鈀炭催化劑和160 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，控制氫化溫度36°C,氫化壓力O. 02MPa,反應5. O小時,反應完畢,將氫化產物和240 kg甲醇一起加入水解罐,滴加O. 96 kg飽和氫氧化鉀溶液，30°C下水解反應I. 5小時,水解完畢,加入 300 kg飲用水洗至中性，製得12. O kg孕烯醇酮；將180 kg甲苯加入沃氏氧化反應罐內， 加熱脫水，再加入72 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮，溶解後進行第二次脫水I. O小時，再投入異丙醇鋁7. 2 kg,回流反應3. O小時，冷卻冷卻至80°C，加入質量百分比含量5%的氫氧化鈉溶液120 kg洗滌，再用熱水洗至中性，水汽衝餾回收甲苯，剩餘物共10. 4 kg為黃體酮粗品，加10. 4 kg 120#汽油攪拌15 30分鐘後抽濾得9. 7 kg黃體酮預處理品，再和 29. I kg乙醇加入脫色罐中，加熱溶解，再加入I. 04 kg活性炭，加熱回流I小時，過濾，濾液在結晶罐內結晶，離心，乾燥，得9.3 kg黃體酮純品。其它操作步驟同實施例2。所製得的黃體酮純度為99. 5% (質量百分比)，總收率為72. 66%。
實施例7將50 kg雙烯醇酮醋酸酯、2. 5 kg鈀炭催化劑和500 kg乙酸乙酯抽入氫化罐中，控制氫化溫度42°C，氫化壓力O. 03MPa,反應2. O小時，反應完畢，將氫化產物和500 kg甲醇一起加入水解罐，滴加4. O kg飽和碳酸鈉溶液，28°C下水解反應2. O小時，水解完畢，加入700 kg飲用水洗至中性，製得37. 6 kg孕烯醇酮；將350 kg甲苯加入沃氏氧化反應罐內，加熱脫水，再加入225 kg環已酮和上述步驟製得的孕烯醇酮，溶解後進行第二次脫水I. O小時， 再投入異丙醇鋁22. 6 kg,回流反應3. O小時，冷卻冷卻至82°C，加入質量百分比含量6%的氫氧化鈉溶液320 kg洗滌，再用熱水洗至中性，水汽衝餾回收甲苯，剩餘物共33. 5 kg為黃體酮粗品，加35.0 kg 120#汽油攪拌15 30分鐘後抽濾得31. 4 kg黃體酮預處理品，再和 95 kg乙醇加入脫色罐中，加熱溶解，再加入3. 2 kg活性炭，加熱回流I. 5小時，過濾，濾液在結晶罐內結晶，離心，乾燥，得30. Okg黃體酮純品。其它操作步驟同實施例3。所製得的黃體酮純度為99. 6% (質量百分比)，總收率為75. 0%。
權利要求
1.一種黃體酮的製備方法，其特徵在於包括以下步驟步驟一將雙烯醇酮醋酸酯、鈀炭催化劑(和乙酸乙酯抽入氫化罐中，加熱、攪拌使其完全溶解，停止加熱及攪拌，通入氫氣置換罐內的空氣，冷卻並控制罐內溫度35V 45°C，壓力O. 02、. 03MPa，反應2. (Γ5. O小時，得到氫化反應液，然後用氮氣置換罐內的氫氣，靜置 30^50分鐘，在氮氣保護下將氫化罐中的氫化反應液過濾並壓入濃縮水解罐中，對氫化反應液進行減壓濃縮，回收乙酸乙酯，直至乙酸乙酯濃縮近幹，得到氫化產物，其中雙烯醇酮醋酸酯、鈀炭催化劑和乙酸乙酯的質量份比例為I :0. 005、. 05 8^15 ；步驟二 將甲醇抽入濃縮水解罐，加溫，使氫化產物全部溶解，再控制濃縮水解罐內溫度25°C ^30°C，加入飽和無機鹼性溶液，反應I. 5^3. O小時，再用冰醋酸回調至pH=7. 0，減壓濃縮，回收甲醇，濃縮至甲醇近幹，停止濃縮，往水解罐中加入水，進行水洗，離心甩幹，甩幹後的濃縮料用水衝洗直至離心機出口濾液呈中性，停止衝洗，甩幹，再將濃縮料放入烘箱乾燥，即得孕烯醇酮，其中所述氫化產物、甲醇、飽和無機鹼性溶液的質量份比例為I :8 15 0.06 O. 08 ；步驟三在沃氏氧化反應罐內先放入甲苯，加熱到95°C 108°C進行第一次脫水，冷卻，加入環已酮和步驟二製得的孕烯醇酮，攪拌溶解後再升溫到108°C 116°C進行第二次脫水，脫水O. 5^1. O小時，降溫到105°C左右，再投入異丙醇鋁，於109°C ^116°C回流反應1.5 3. O小時，冷卻至75°C 85°C，加入氫氧化鈉溶液，攪拌O. 5 1. O小時，靜置分層，分去水層，甲苯層用熱水洗至中性，然後進行水汽衝餾，回收甲苯，剩餘物離心甩幹，即得黃體酮粗品，其中孕烯醇酮、甲苯、環已酮、異丙醇鋁和氫氧化鈉溶液的質量份比例為I :8 15 6^8 O. 5 O. 7 :8 10 ；步驟四將黃體酮粗品和120#汽油加入沃氏氧化罐，攪拌15 30分鐘後過濾，以去掉濾渣的油質，烘乾，得黃體酮預處理品，其中黃體酮粗品和120#汽油的質量份比例為I : O. 8 2 ；步驟五將乙醇抽入脫色罐中，再投入黃體酮預處理品，加熱使之溶解，再加入活性炭，加熱回流O. 5 2. O小時，趁熱過濾，將濾液壓至結晶罐內，冷卻降溫至TC飛。C，離心甩幹，濾餅乾燥得黃體酮純品，其中黃體酮預處理品、乙醇、活性炭的質量份比例為I :2 4 O.Γ0. 2。
2.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟一中所述的將氫化罐中的氫化反應液過濾是採用離心過濾或者濾膜抽濾，以淨化氫化反應液並回收鈀炭催化劑。
3.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟二中加入的冰醋酸為質量百分含量為50%的冰醋酸，向水解罐中加入的水和濾渣衝洗所用的水均為飲用水。
4.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟二中離心甩幹時所排出的液體，送去水解母液回收罐，以進一步回收孕烯醇酮。
5.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟二中的飽和無機鹼性溶液為氫氧化鈉或碳酸鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀溶液。
6.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟三中所述氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為4%飛％。
7.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟四中所述的過濾是離心機過濾或者板框式過濾，以去掉濾渣的油質。
8.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟五中離心後得到的濾液抽入母液處理罐中減壓濃縮，回收乙醇，剩餘母液集中處理，回收黃體酮。
9.根據權利要求I所述的一種黃體酮的製備方法，其特徵在於所述步驟五中的冷卻降溫，是將濾液壓至結晶罐內，自然降溫2小時，再用常溫水降溫4小時以上，最後用冰鹽水將濾液降溫至1°C 5°C。
全文摘要
一種黃體酮的製備方法，包括以下步驟將雙烯醇酮醋酸酯、鈀炭催化劑和乙酸乙酯加入氫化罐，控制氫化反應溫度35~45℃，氫化壓力0.02~0.03MPa，反應2.0~5.0小時；加入無機鹼性溶液在25~30℃下水解反應1.5~3.0小時；沃氏氧化物水汽衝餾完畢，製得黃體酮粗品，採用120#汽油打漿處理，抽濾得黃體酮預處理品，再將預處理品溶於乙醇中，加入活性炭，加熱回流，趁熱過濾，濾液冷卻後再過濾，濾餅乾燥後即得黃體酮純品。採用鈀炭催化劑和乙酸乙酯溶劑，使氫化反應在接近常溫下進行，並使黃體酮的收率在72%以上，產品純度99.5%以上，大幅度降低能耗及生產成本。
文檔編號C07J7/00GK102911232SQ201210432390
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月2日 優先權日2012年11月2日
發明者崔立新, 池汝安, 熊麗, 肖春橋, 徐志高, 餘軍霞, 張越非, 張美 申請人:湖北丹江口丹澳醫藥化工有限公司, 武漢工程大學