採用環糊精包合環索奈德的鼻用藥物組合物的製作方法

2023-04-29 22:00:41

專利名稱：：採用環糊精包合環索奈德的鼻用藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有皮質激素包合物的鼻用藥物藥物組合物。
背景技術：
：變應性鼻炎(allergicrhintis)又稱過敏性鼻炎，是鼻腔黏膜的變應性疾病，並可引起多種併發症。變應性鼻炎可發生於任何年齡，男女均有，易見於年輕人，主要原因有(—)吸入性變應原如室內、外塵埃、塵蟎、真菌、動物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性發作；植物花粉引起者多為季節性發作。(二)食物性變應原如魚蝦、雞蛋、牛奶、麵粉、花生、大豆等。特別是某些藥品，如磺胺類藥物、奎寧、抗生素等均可致病。(三)接觸物如化妝品、汽油、油漆、酒精等。其他可能是某些細菌及其毒素，物理因素(如冷熱變化，溫度不調)，內分泌失調或體液酸鹼平衡失調等病因均可致病。也可由於多種因素同時或先後存在而致病。對變應性鼻炎的藥物治療，現有技術主要採用抗組胺藥、抗膽鹼藥、減充血劑、肥大細胞膜穩定劑、糖皮質激素、白三烯拮抗劑等幾類藥物治療，而在2001年由世界各國專家制定了過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(allergicrhinitisanditsimpactonasthma.ARIA)指南，並成為世界衛生組織(WHO))創議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質類固醇是治療變應性鼻炎最有效的藥物，適用於從中重度間歇性到中重度持續性的所有程度的變應性鼻炎的治療。環索奈德(CAS:126544-47-6)是德國altana公司首先開發的、不含有滷素的強效局部糖皮質類固醇激素製劑，其以環索奈德為活性成分的鼻噴劑於2007年在美國上市。(商品名"OMNARIS"，O.07%w/v，altana公司生產)。作為水混懸液的"OMNARIS"鼻噴劑在使用時會不可避免的經鼻咽管流至咽部而產生異味感，影響使用中的順應性，作為一種經常用量治療兒童疾病的藥物，順應性往往決定了治療的成敗，因此，OMNARIS噴劑的異味感成為了環索奈德廣泛用於治療變應性鼻咽的障礙。用於治療變應性鼻炎的抗組胺藥.實質上為組胺受體拮抗劑。組胺有兩種不同的受體H1和H2，後者主要與內臟平滑肌有關，；而前者主要與皮膚、黏膜有關，一般在治療變應性鼻炎中所指抗組胺藥即屬於這一類，通稱HI受體拮抗劑。中國專利申請97195225.6公開了一種含鼻內皮質類固醇和抗組胺劑的鼻噴霧劑，給申請說明書中認為鼻內皮質類固醇和抗組胺劑的組合能將迅速起效並持續作用，並且降低抗組胺劑需要的劑量，從而減少了潛在的減少了如瞌睡等副作用，然而，該申請並未公開任何證明上述作用的具體藥理學實驗數據，並且我們通過實驗發現該申請公開的鼻用藥物組合物的穩定性較差，不能滿足現行藥典中對穩定性的要求。中國專利申請03819170公開了一種鹽酸氮卓斯汀與糖皮質激素的複方製劑，公開了將鹽酸氮卓斯汀與糖皮質激素複方成鼻噴劑、氣霧劑、粉霧劑等劑型，對於其中的經過我們實驗發現，該申請中公開的鼻噴劑穩定性較差，不能滿足現行藥典中對穩定性的要求。
發明內容我們通過實驗驚奇的發現通過環糊精和/或其衍生物所包合環索奈德和/或HI受體拮抗劑可以使該製劑在鼻內瀦留時間延長，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統對藥物的運送，從而增加藥物在鼻內黏膜的吸收，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內黏膜的生物利用度，同時還能減少藥物的剌激性，較好的避免鼻纖毛運動快速將藥物推向咽後壁，使患者30秒鐘內嘗到藥物的特殊滋味，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時通過這種製劑也可以提高製劑的穩定性。為克服現有技術中的缺點，我們提供了含有環索奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特徵的在於，所述藥物組合物中作為活性成分的環索奈德為環糊精和/或其衍生物所包合。所述的環糊精和/或環糊精衍生物包括但不僅限於13_環糊精，2-羥丙基_|3_環糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環糊精、2，6-0-二甲基-13-環糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環糊精)、2-0-甲基-P-環糊精(簡稱甲基-P-環糊精)、部分甲基化環糊精(partlymethylatedP-cyclodextrin)、隨意甲基化-P-環糊精(Randomlymethlated-e-Cyclodextrin，RM-P-CD);優選2，6-0-二甲基_P_環糊精(DM-13-CD，二甲基-13-環糊精)、2-0-甲基-13-環糊精(簡稱甲基-13-環糊精)、部分甲基化環糊精、隨意甲基化_環糊精中的一種或幾種。所述的含有環索奈德包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的Hl受體拮抗劑。本發明所述的鼻用藥物組合物中的環索奈德被環糊精所包合的工藝為將P-環糊精或其衍生物、環索奈德加入含水或不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到環索奈德環糊精包合物或其水溶液。優選製備成環糊精包合物的水溶液。上述工藝中，所述的環索奈德和環糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，優選為i:2io;環索奈德與水的重量比為i:220，優選為i:5io，環索奈德受體拮抗劑與有機溶劑的重量比為i:330，優選為i:515。所述的環糊精和/或環糊精衍生物包括但不僅限於13-環糊精及其衍生物，更優選e-環糊精，2-羥丙基-!3-環糊精(CAS:128446-35-5)，二甲基-P-環糊精(CAS:128446-35-5)，2-羥乙基-P-環糊精(CAS:98513-20-3)，3-羥丙基-P-環糊精中的一種或幾種；最優選2-羥丙基-13_環糊精，2_羥乙基-13_環糊精中的一種或幾種。本發明所述極性有機溶劑可選六個碳以內的醇、酮、醚、有機胺或它們類似物中的一種或幾種；優選乙醇，丙酮，四氫呋喃，二甲基甲醯胺中的一種或幾種；最優選乙醇和丙酮。該有機溶劑的水分要求不高，以配製過程能夠溶解環糊精衍生物和皮質激素為準。比如可以選用80%_96%的乙醇水溶液，一般的藥用乙醇(94%-96%)均可以使用；比如水分不超過10%的丙酮，都可以使用。配製過程加入的稀釋水，可以在蒸除有機溶劑前後一次性加入，也可以分次加入；比如稀釋水加入的方法分為濃縮蒸除前加一次，濃縮蒸除過程中再加兩次；或者在濃縮蒸除過程分三次加入。配製過程溫度要求不嚴格，0-5(TC下都可以，一般室溫下20-25。C最好。稀釋水為蒸餾水、無菌水、去離子水、注射用水；優選無菌水、注射用水；更優選注射用水。如果使用含水的有機溶媒，在其含水量足夠整個配製過程使用的情況下，可以不用加入稀釋水，或者只加入少量的稀釋水。本發明提供的環索奈德包合物或其水溶液的穩定性較好，含量穩定，環索奈德包合物水溶性很好，濃度可以根據配製工藝過程中加入水量來控制，可以控制在含環索奈德包合物1%到15%(W/V)，方便於下一步的使用。本發明提供的鼻用藥用組合物含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限於pH調節劑、載體、滲透壓調節劑，粘度調節劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩定劑、抑菌防腐劑等所有適用於局部經鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。所述的載體可以包括但不僅限於水、丙二醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、液體石蠟、植物油、凡士林、羊毛脂、交聯聚丙烯酸樹脂中的一種或幾種。所述的pH調節劑可以舉出但不僅限於磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。所述的助懸劑可以包括但不僅限於、糖精、抗壞血酸、環己氨磺酸、胺基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐中的一種或幾種。所述的抗氧化劑可以包括但不僅限於丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。所述的滲透壓調節劑以包括但不僅限於滲透壓調節劑可以舉出但不僅限於甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇一種或幾種等。所述粘度調節劑可以舉出但不僅限於聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一種或幾種，如前所述的交聯聚丙烯酸樹脂、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、也可作為粘度調節劑。所述穩定劑可包括但不僅限於乙二胺四乙酸及其鹼金屬鹽類，優選乙二胺四乙酸二鈉。所述的表面活性劑可以舉出但不僅限於吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其類似物中的一種或幾種。所述的抑菌防腐劑可以包括但不僅限於、苯扎氯銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述可藥用的輔料中的丙二醇、甘油還可以用其他醇類代替，可用的醇類可以包括但不僅限於其他醇類和二醇類，例如鏈烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。當本發明所述鼻用藥物組合物製成凝膠劑時，所述的載體含有水和交聯丙烯酸樹脂，所使用的交聯聚丙烯酸樹脂優選為卡波姆樹脂，特別優選為卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，優選0.2%至0.5%。水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。本發明所述各種藥物組合物的非活性藥用輔料的用量按照現有技術中鼻用凝膠劑、鼻噴劑、滴鼻劑的常規的用量與比例確定。本發明所述各種藥物組合物都是等滲的，pH優選47。所述的Hl受體拮抗劑包括但不僅限於氯苯那敏、羥嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奧洛他定、左西替立嗪及其可藥用的鹽、酯、光學異構體中的一種或幾種。優選氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可藥用鹽、酯、光學異構體中的一種或幾種。所述的H1受體拮抗劑可以採用溶解於溶劑中，也可以製成混懸液，還可以按照前述製備環索奈德包合物的方法製備e-環糊精或其衍生物的包合物。當製成混懸液時，所述的Hl受體拮抗劑優選粉碎成10100iim的微粉。本發明所述各種藥物組合物中環索奈德的含量為0.02%0.2%(w/v)，優選0.05%0.1%(w/v)。Hl受體拮抗劑的含量為0.02%1%(w/v)，優選0.1%0.5%(w/v)所述重量體積比w/v為mg/ml。本發明所述的鼻用藥物組合物製成鼻用製劑時，可以採用公知的給藥形式、如噴霧、吸入或其他鼻內給藥形式，當噴霧給藥時，可以使用公知的適用於鼻部給藥的定量噴霧器。本發明還公開了所述的鼻用藥物組合物在製備治療人或哺乳動物變應性鼻炎藥物中的應用。本發明所述的藥物組合物在治療人類變應性鼻炎時，所用的藥物組合物的日用量為O.lglg;相應的，所用的環索奈德的日劑量20iig至500iig，優選為50iig至200iig，每日可以使用28齊U。具體的劑量可以按照病情不同由普通技術人員決定。本發明所述的組合物，可以製成滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑、鼻用噴霧凝膠劑。鼻用膜劑等適用於局部鼻內給藥的劑型。優選滴鼻液、噴鼻劑、鼻用凝膠劑，特別優選鼻用噴霧凝膠劑、和鼻用凝膠劑。本發明所述的藥物組合物製成鼻用噴霧劑或鼻用噴霧凝膠劑時，可以採用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用於鼻部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30iiL至150iiL。本發明所述的藥物組合物製成的滴鼻液時，每次用量為30iiL至150iiL。除了變應性鼻炎，所述的藥物組合物也可以用於製備治療其他鼻腔內部炎症如急慢性鼻竇炎及鼻息肉的藥物，還可以用於製備鼻息肉手術後的治療藥物。甚至還可以作為滴耳劑使用，治療中耳或內耳炎症。通過對比實施例1中的穩定性實驗可以看出，與現有技術相比，採用本發明所述的藥物組合物，由於採用了環糊精包合物技術將環索奈德等活性成分包合，使得組合物的穩定性有了顯著的提高。另外，通過對比實施例2可以看出，與現有的水混懸液製劑相比，包合物技術的使用，使得相應的藥物組合物在治療豚鼠的變應性鼻炎是具有更好的效果，同時通過對比實施例2的藥理實驗也可以看出，當在所述的藥物組合物中加入作為第二種活性成分的HI受體拮抗劑，由於HI受體拮抗劑能夠迅速起效，使得具有第二種活性成分的藥物組合物，既能夠迅速起效，又能夠持續作用時間較長。與單用環索奈德或H1受體拮抗劑相比，顯著提高了療效，說明按照本發明的技術方案製成的環索奈德與HI受體拮抗劑在治療變應性鼻炎時能夠產生顯著的協同治療效果。並且，特別的，從對比實施例3中可以看出採用本發明實施例包合技術的藥物組合物，與僅採用水混懸液或水溶液製劑形式的藥物組合物相比，由於包合技術使得藥物在鼻腔內作用時間增加，更加提高了的療效。另外由於環糊精包合物技術的採用，使得製成的製劑沒有現有製劑的異味感和異物感，具有了更好的順應性。具體實施例方式所有實施例中使用的卡波姆934均購自北京市海澱會友精細化工廠，所製得的鼻噴劑使用江蘇雪豹噴霧罐業有限公司生產的鼻噴劑噴頭，本發明所有實施例配製的組合物均為100ml。所製得的各種藥物組合物均需滅菌。當活性成分製成混懸液時，粉碎成10100iim的微粉。實施例1室溫下將3-羥丙基13環糊精2g溶於95X乙醇15ml中，加入0.2g環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入8ml的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除乙醇，得到環索奈德/3-羥丙基13環糊精包合物水溶液，備用。實施例240士2。C下將2-羥丙基-13-環糊精2g溶於20ml丙酮中，加入0.5g環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入3mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分兩次加入4ml注射用水，除盡丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羥丙基_P_環糊精包合水溶液，備用。實施例3室溫下將2-羥乙基-13_環糊精7g溶於20ml無水乙醇中，加入0.5g環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，攪拌5分鐘，減壓濃縮，濃縮過程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到環索奈德/2-羥乙基-13-環糊精包合水溶液，備用。實施例4-1室溫下將二甲基-P-環糊精4g溶於10ml丙酮中，加入O.lg環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到環索奈德/二甲基_P_環糊精包合水溶液，備用。實施例4-2室溫下將部分甲基化_13_環糊精3.5g溶於10ml丙酮中，加入0.lg環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到環索奈德/部分甲基化_P_環糊精包合水溶液，備用。實施例4-3室溫下將隨意甲基化-e-環糊精3g溶於10ml丙酮中，加入0.2g環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到環索奈德/隨機甲基化_P_環糊精包合水溶液，備用。實施例4-4室溫下將甲基-13-環糊精3g溶於10ml丙酮中，加入0.15g環索奈德，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到環索奈德/甲基-P-環糊精包合水溶液，備用。實施例5鹽酸左西替立嗪環糊精包合物的製備|3-環糊精2.5g加適量蒸餾水於6(TC攪拌至其全部溶解，加入0.5g鹽酸左西替立嗪，繼續攪拌30min後倒入蒸發皿中，於9(TC水浴蒸乾，乾燥器中乾燥，研細即得鹽酸左西替立嗪/P_環糊精包合物，備用。實施例6、地氯雷他定環糊精包合水溶液的製備室溫下將2-羥丙基-13-環糊精4g溶於80%乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入10mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2_羥丙基-13-環糊精包合水溶液，備用。實施例7、鹽酸左卡巴斯汀環糊精包合水溶液的製備室溫下將2-羥乙基-13-環糊精5g溶於90%乙醇20ml中，加入0.5g鹽酸左卡巴斯汀，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過濾(220nm)，加入15mL的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除溶媒，得到鹽酸左卡巴斯汀/2-羥乙基-13-環糊精包合水溶液，備用。實施例8實施例2配製環索奈德包合物水溶液實施例7配製的鹽酸左旋卡巴斯汀包合物水溶液羧甲基纖維素鈉檸檬酸O.2g檸檬酸鈉0.28g尼泊金甲酯0.lg其餘為注射用水操作方法取出處方量的羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、氯化鈉加入20ml純化水中攪勻過濾，將處方量的尼泊金甲酯加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷後將兩份溶液加入處方量的環索奈德包合物水溶液和左旋卡巴斯汀包合物水溶液，加純化水至lOOml，攪勻分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實施例9實施例3配製環索奈德包合物水溶液含環索奈德20mg鹽酸氮卓斯汀50mg卡波姆9340.5g檸檬酸O.2g檸檬酸鈉0.28g苯扎氯銨其餘為注射用水取處方量的卡波姆934，加入lOml注射用水溶脹，另取處方量的苯扎氯銨溶於50ml注射用水中，過濾，加入處方量的環索奈德包合物水溶液和鹽酸氮卓斯汀和溶脹後的卡波姆934，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH值至5.5至6.0，在再加入氯化鈉至等滲，攪勻即得。實施例10含環索奈德含左旋卡巴斯汀氯化鈉50mg50mg0.5g氯化鈉至等滲0.lg8實施例1配製的環索奈德包合物水溶液實施例6配製的地氯雷他包合物水溶液羥丙基甲基纖維素0.2g含環索奈德200mg含地氯雷他定0.lg丙三醇5ml尼泊金甲酯30mg氯化鈉至等滲其餘為注射用水取處方量的羥丙基甲基纖維素，氯化鈉加入20ml純化水中攪勻過濾，將處方量的尼泊金甲酯、加入50ml純化水中，加熱至7(TC至全溶，放冷將兩份溶液混合加入處方量的環索奈德，攪勻，將PH值調至5.5至6.O，加入剩餘的注射用水，攪勻後分裝，裝好噴頭即得鼻噴劑。實施例11實施例4配製的環索奈德包合物水溶液含環索奈德20mg將卡波姆用量改為O.2g，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配製得到鼻用凝膠劑。實施例12實施例3配製的環索奈德包合物水溶液含環索奈德50mg實施例6配製的鹽酸左西替立嗪包合物水溶液含鹽酸左西替立嗪O.5g將卡波姆改為卡波姆940，用量改為0.lg，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配製得到鼻用凝膠劑。實施例13實施例3配製的環索奈德包合物水溶液含環索奈德50mg實施例5配製的鹽酸左卡巴斯汀包合物水溶液含鹽酸左卡巴斯汀20mg將卡波姆用量改為O.8g，其他配方與實施例9相同，按照實施例9的方法配製得到鼻用凝膠劑。對比實施例1穩定性對比實驗實驗藥品按實施例813製得的藥物組合物分為實驗組A-F，其中鼻噴劑按10m1/瓶分裝，凝膠劑採用鋁塑複合管10g/管分裝。對照藥品按照實施例813的配方，分為對照組A-F，將實施例中的包合物水溶液替換為水溶液或水混懸液，其中不溶於水的活性成分粉碎成D9。3050iim的微粉，其中鼻噴劑按10m1/瓶分裝，凝膠劑採用鋁塑複合管10g/管分裝。實驗方法，每組取10支(瓶)，按照中國藥典2000版附錄198頁規定的藥物穩定性試驗指導原則穩定性加速試驗，即在相對溼度75%±5%，溫度40士2t:條件下放置6個月，分別在1、2、3、6個月末取樣一次，以開始實驗時的每批樣品的平均含量為100%，測樣品的有效成分相對含量，數據處理採用SAS系統的成組t檢驗。實驗結果如下表(n=10，(x士s))tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11實驗方法造模後二天，實驗各組按5i!g/kg劑量(以環索奈德計，但D組以鹽酸氮卓斯汀計)給藥，在第一次給藥時，記錄給藥前、給藥後10min、20min、30min時豚鼠的呼吸頻率，陽性對照組用生理鹽水代替，在給藥的第1、3、5天，除陰性對照組外，其餘各組鼻腔內用1%的OVA溶液20i！LX2攻擊(每鼻孔一次)，陰性對照組用生理鹽水代替。分別記錄攻擊後30min內動物搔鼻、打噴嚏次數，攻擊後30min，將2mmX30mm濾紙條放入鼻腔內，其中一端於鼻腔外固定，留置5min，取出後準確稱量鼻腔分泌物量。在第5天給藥後將受試動物處死，保留面顱，置入1%福馬林液中固定7(1後用5%的硝酸脫鈣，常規製備組織切片，於光鏡下觀察。根據鼻黏膜水腫、充血、炎症細胞浸潤程度及嗜酸性粒細胞數量等按炎症程度評分(評分標準0:陰性，無上述陽性病理特徵；1:輕度，組織水腫不明顯，炎細胞及嗜酸細胞少；2:中度，組織水腫明顯，炎細胞及嗜酸細胞量中等；3:重度，組織水腫嚴重，血管高度擴張，炎細胞及嗜酸細胞量多)。數據處理採用SAS系統的成組t檢驗。實驗結果1.1對豚鼠鼻腔分泌物量的影響見表1:表1不同藥物的對豚鼠鼻腔分泌物量的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage12從表1中可以看出與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的鼻腔分泌物量均具有顯著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各組不同日測定的鼻腔分泌物量與E、D兩組組相應日測定鼻腔分泌物相比也具有顯著性(P<0.05)。說明按照本發明的技術方案製成的環索奈德與Hl受體拮抗劑在治療變應性鼻炎時能夠產生顯著的協同治療效果。並且特別的，從表中數據可以看出採用本發明實施例包合技術的藥物組合物，與僅採用水混懸液或水溶液製劑形式的藥物組合物相比，治療效果更好。此外，即使是僅僅採用環索奈德環糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠分泌物的效果上也更好。1.2對豚鼠打噴嚏次數的影響表2不同藥物的對豚鼠打噴嚏次數的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13從表2中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的鼻腔分泌物量均具有顯著性(P<0.01)，Al、A2、Bl、B2各組不同日測定的打噴嚏次數與D、E兩組組相應日測定打噴嚏次數相比也具有顯著性(P<0.05)。此外，即使是僅僅採用環索奈德環糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數的效果上也更好。1.3對豚鼠搔鼻次數的影響表3不同藥物的對豚鼠搔鼻次數的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage13從表3中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組的不同日測定的搔鼻次數均具有顯著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各組不同日測定的打噴嚏次數與D、E兩組組相應日測定打噴嚏次數相比也具有顯著性(P<0.05).此外，即使是僅僅採用環索奈德環糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在降低豚鼠打噴嚏次數的效果上也更好。1.4對豚鼠鼻組織學的影響tableseeoriginaldocumentpage14由於豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸頻率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，從表5中可以看出，與陽性對照組相比，各個實驗組A1、A2、Bl、B2中豚鼠的呼吸頻率在給藥後各個測量時點均有所上升，而實驗組D則在給藥30min後呼吸頻率才開始上升，實驗組E雖然給藥10min後呼吸頻率有所上升，但效果並不明顯，而且隨後呼吸頻率有所下降。此外此外，即使是僅僅採用環索奈德環糊精包合物的實施例C，與相同劑量的實施例D相比，在提高豚鼠呼吸頻率的效果上也有更好的效果。對比實施例3滯留時間實驗通過本實驗實施例證明本發明技術方案所得的含有環糊精的藥物組合物與作為對比的0MNARIS鼻噴劑在鼻腔滯留時間的效果對比。實驗動物成年豚鼠40隻，體重500±50g，雌雄不限，分為4組每組10隻。分組與給藥tableseeoriginaldocumentpage15實驗方法實驗前將40隻豚鼠隨機平均分成5組，實驗各組按5g/kg劑量(以環索奈德計，但E組以鹽酸氮卓斯汀計)給對大鼠單側鼻孔給藥，給藥後1小時，將受試動物處死，用乙醇衝洗大鼠的鼻腔，測定環索奈德、鹽酸氮卓斯汀在鼻腔內的殘留量，將殘留量除以使用劑量就得到藥品在鼻腔內的殘留比例。tableseeoriginaldocumentpage15權利要求一種含有環索奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特徵的在於，所述藥物組合物中作為活性成分的環索奈德被環糊精和/或其衍生物所包合。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所述的含有環索奈德包合物的藥物組合物還可以含有作為第二種活性成分的HI受體拮抗劑。3.如權利要求1或2所述所述的鼻用藥物組合物，其特徵是所述的環糊精和/或其衍生物為P-環糊精，2-羥丙基-13-環糊精，2-羥乙基-13-環糊精，3-羥丙基-13-環糊精、2，6-0-二甲基-|3-環糊、2-0-甲基-e-環糊精、部分甲基化環糊精、隨意甲基化-!3-環糊精中的一種或幾種。4.如權利要求1或2所述的藥物組合物中環索奈德被環糊精所包合的工藝為將環糊精和/或其衍生物、環索奈德加入含水或不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到環索奈德環糊精包合物或其水溶液。5.如權利要求4所述的合成工藝，其特徵是所述的環索奈德和環糊精或其衍生物的摩爾比為l:120，環索奈德與水的重量比為1:220，環索奈德受體拮抗劑與有機溶劑的重量比為1:330。6.如權利要求4或5所述的合成工藝，其特徵是所合成的環索奈德包合物水溶液，含環索奈德包合物1%15%(w/w)。7.如權利要求1至4任一所述的鼻用藥物組合物，其特徵含有的可藥用的輔料可以包括但不僅限於pH調節劑、載體、滲透壓調節劑，粘度調節劑、、助懸劑、抗氧化劑、表面活性劑、穩定劑、抑菌防腐劑等所有適用於局部經鼻給藥的藥用輔料中的一種或幾種。8.如權利要求1至3和7中任一所述的鼻用藥物組合物，其特徵是所述的藥物組合物可以製成滴鼻劑、鼻用膏劑、鼻噴霧劑、鼻用凝膠劑、鼻用膜劑、鼻用噴霧凝膠劑及其他適用於鼻腔內部給藥的劑型。9.如權利要求8所述的鼻用藥物組合物，其特徵是所述的藥物組合物製成為鼻用凝膠劑時所述的載體含有水和交聯丙烯酸樹脂，所使用的交聯聚丙烯酸樹脂優選為卡波姆樹脂，用量為藥物組合物重量的0.1%1%，水的總用量為藥物組合物重量的90%至99%。10.如權利要求1至2或7至9中任一所述的鼻用藥物組合物，環索奈德的含量為0.02%0.2%(w/v)Hl受體拮抗劑的含量為0.02%1%(w/v)。全文摘要採用環糊精包合環索奈德的鼻用藥物組合物，含有環索奈德和一種或幾種藥學上可接受的輔料的鼻用藥物組合物，其特徵的在於，所述藥物組合物中作為活性成分的環索奈德為環糊精和/或其衍生物所包合。用於治療人或哺乳動物變應性鼻炎。文檔編號A61P11/00GK101757636SQ200810153600公開日2010年6月30日申請日期2008年11月28日優先權日2008年11月28日發明者孫亮,趙琳,陳松申請人:天津金耀集團有限公司