新型產品，用於製備吖丁啶衍生物的方法和中間體的製作方法

2023-04-29 20:00:56 1

專利名稱：新型產品，用於製備吖丁啶衍生物的方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備吖丁啶(azétidine)衍生物的方法，如N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺和它的二氫氯化物，N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺和N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺醯胺。呈鹼形式的產物N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺醯胺已描述在專利申請WO 01/64634中並且已知對於cannabinoid受體和特別CB1類型的那些具有高親合性。因此可用於影響中樞神經系統、免疫系統、心血管系統或內分泌系統或呼吸系統的病症，和生殖障礙的治療和預防。因此，這些化合物可以用於治療或預防精神病，其中包括精神分裂症憂慮病症，抑鬱症，癲癇症，神經變性，小腦和脊髓小腦病症，認知病症，顱腦損傷，驚慌發作，周圍神經病，青光眼，偏頭痛，帕金森氏疾病，阿爾茨海默氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，雷瑙氏(Reynaud)疾病，震顫症，強制-強迫病症，老年性痴呆，胸腺病症，託雷特氏(Tourette)綜合症，遲發性運動障礙，雙相性精神障礙，癌症，藥物誘導的運動器官病症，張力障礙，內毒素(endotoxémique)休克，出血性休克，血壓過低，失眠，免疫性疾病，多發性硬化症，嘔吐，哮喘，飲食病症(食慾過盛或厭食)，肥胖病，記憶力病症，用於戒絕慢性治療和醇或藥物(例如類罌粟鹼，巴比妥酸鹽，大麻，古柯鹼，安非他明，苯環利定(phencyclide)，迷幻劑或苯並二氮雜)濫用，作為鎮痛藥或作為麻醉藥和非麻醉藥的止痛活性的增效劑。
本發明涉及合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟-苯基)-甲基磺醯胺的方法的開發，該方法與大規模生產相適應。這一生產方法使得有可能省去全部的提純步驟以及中間體或最終產物利用矽膠色譜法的全部分離作用，和有可能使用結晶技術。
本發明還涉及N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物在影響中樞神經系統，免疫系統，心血管或內分泌系統或呼吸系統的病症，和生殖障礙的病症的治療和預防上的應用。因此，這一化合物可以用於治療或預防精神病，其中包括精神分裂症，憂慮病症，抑鬱症，癲癇症，神經變性，小腦和脊髓小腦病症，認知病症，顱腦損傷，驚慌發作，周圍神經病，青光眼，偏頭痛，帕金森氏疾病，阿爾茨海默氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，雷瑙氏(Reynaud)疾病，震顫症，強制-強迫病症，老年性痴呆，胸腺病症，託雷特氏(Tourette)綜合症，遲發性運動障礙，雙相性精神障礙，癌症，藥物誘導的運動器官病症，張力障礙，內毒素休克，出血性休克，血壓過低，失眠，免疫性疾病，多發性硬化症，嘔吐，哮喘，飲食病症(食慾過盛或厭食)，肥胖病，記憶力病症，用於戒絕慢性治療和醇或藥物(例如類罌粟鹼，巴比妥酸鹽，大麻，古柯鹼，安非他明，苯環利定，迷幻劑或苯並二氮雜)濫用，作為鎮痛藥或作為在代謝綜合症、內臟肥胖病(l』obésité viscérale)和左旋多巴誘導運動障礙的治療中的麻醉藥和非麻醉藥的止痛活性的增效劑。
專利申請WO 01/64634描述了合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺的一般方法。
該術語「芳基」表示苯基，萘基或茚基，這些芳基是未被取代的或被一個或多個滷素、烷基、烷氧基、甲醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-烷基、氰基、-COOH、COO烷基、醯胺、烷基硫烷基(alkylsulfanyle)、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥烷基。該術語「雜芳基」指苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並二氫吡喃基(chromannyle)、2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二氫苯並噻吩基、呋喃基、咪唑基、異苯並二氫吡喃基(isochromannyle)、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基和噻吩基的環，這些雜芳基可能是未被取代的或被滷素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基。三氟甲氧基、氰基、-COOH、COO烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基或羥烷基所取代。
專利申請WO 01/64634描述了從一種如N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺醯胺和為N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺的中間體開始，即1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]-吖丁啶-3-醇和N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)存在下在惰性溶劑如四氫呋喃中合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺。一次或兩次矽膠色譜法和/或結晶之後獲得這些產物。
本發明涉及合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺的方法的改進，在沒有色譜的情況下規模分離可得到高純度。該新型合成涉及在甲苯中而不是在THF中進行的Mitsunobu反應，使得有可能通過省去矽膠色譜法、溶劑的變化、有機溶液在脫水用產品上的靜態乾燥(取代共沸蒸餾)來簡化該方法並且使得有可能在沒有在先柱色譜法的情況下直接從異丙醇結晶出N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺醯胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺。
本發明還使得有可能獲得新產品，新型N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二鹽酸鹽。該N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二鹽酸鹽是在異丙醇中在鹽酸存在下，和優選在異丙醇中在5-6N鹽酸存在下獲得的。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺7二鹽酸鹽和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺醯胺9的生產是根據合成方案(I)來進行的合成方案(I)
根據描述在合成方案(I)中的程序，N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙醯胺2是在四氫呋喃中在硼氫化鈉存在下，然後在硫酸存在下在乙腈中從4，4』-二氯二苯酮1獲得的。
1，1-雙(對-氯苯基)甲胺是在鹽酸和丁醇存在下從N-[雙(4-氯-苯基)-甲基]乙醯胺2獲得的，並且是以鹽酸鹽3的形式分離。
1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物4是在乙醇和碳酸氫鈉存在下，和然後在甲苯中在氫溴酸存在下從表溴醇和[雙(4-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽3製備的。
使用1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物4的優點是有可能通過類型5或8的N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺在甲苯中在三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)存在下與1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇進行反應，改變在吖丁啶的3位上的鏈。在WO 01/64634一般描述道，所使用的溶劑是讓THF與DEAD回流。現在已經發現，對於在40-60℃之間和優選在50-60℃之間的溫度而言甲苯是優選的，使得有可能省去色譜步驟，尤其對於N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺。當反應完成時，甲苯/異丙醇共沸蒸餾使得有可能除去甲苯，因此導致了N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺的結晶，但不引起三苯基膦的氧化物沉澱。這一改進使得有可能設想此類產物的大規模生產，而這以前用色譜提純方法無法實現。
本發明可以獲得一種合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺的方法，其特徵在於a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(芳基或雜芳基)甲烷磺醯胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺，它被分離出來。
本發明可以獲得一種合成N-{1-[雙-(4-氯-苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二鹽酸鹽的方法，其特徵在於a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-喹啉-6-基甲烷磺醯胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺醯胺(反應優選在40℃和60℃之間的溫度下進行)，和然後
b)N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺被轉化成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物(優選在異丙醇中在HCl存在下)，它被分離出來。
本發明還可以獲得合成N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲烷-磺醯胺9的方法，其特徵在於1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺醯胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺醯胺，它被分離出來。
本發明在下面的合成實施例中進行舉例說明實施例1根據反應歷程(I)的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺和它的中間體的製備中間體N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙醯胺的製備。
將0.87g的硼氫化鈉和40ml的THF加入到裝有機械攪拌器，溫度計，25ml壓力平衡滴液漏鬥和蒸餾柱的500ml三頸燒瓶中，然後升至65±5℃。在攪拌下將已溶於120ml THF中的20g的4，4』-二氯二苯酮添加進去。經過60分鐘的時間將16.5ml的甲烷磺醯氯添加到所獲得的溶液中。反應物的溫度在65±5℃下維持另外一個小時。一旦反應完成，反應物被冷卻到20±5℃，然後添加84ml的摩爾濃度的鹽酸溶液。除去水相，有機相然後被加熱到70±5℃和約100ml的THF被蒸餾除去。將120ml的乙腈加入到預先冷卻到50±5℃的反應物中。反應介質的溫度是80±5℃，從而蒸餾出約100ml。然後經過30分鐘的時間將已溶於8.5ml提純水中的15.3g的95％硫酸加入其中。溫度在80±5℃下維持3-4小時。一旦反應完成，將300ml的淨化水加入到處在70±5℃的反應物中，所得混合物然後冷卻並在50±5℃下維持30-40分鐘(直到觀察到結晶的開始為止)。該介質然後被冷卻到5-10℃。懸浮液然後進行過濾。濾餅然後用30ml的淨化水洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空下乾燥(40-45℃/5mmHg)到恆重。
因此以91.1％的收率獲得23.3g的N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙醯胺。
中間體1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽的製備將78.3g的N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙醯胺，200ml的正丁醇和235ml的淨化水加入到裝有機械攪拌器，溫度計和250ml壓力平衡滴液漏鬥和冷凝器的2升反應器中，在其上安裝了計泡器。然後在20±5℃的溫度下，利用滴液漏鬥經過15分鐘添加214ml的36％鹽酸。反應物的溫度在90±5℃下維持10到15小時的一段時間。一旦反應完成，將200ml的淨化水傾倒在反應物中。介質的溫度然後升至100±5℃，從而餾出約550ml。添加另外200ml的淨化水，蒸餾重新開始，以餾出約100ml。反應介質然後經過3-4小時自然地冷卻到20±5℃。所獲得的懸浮液因此被冷卻到5±5℃，然後過濾。濾餅然後用80ml的淨化水洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空中乾燥(40-45℃/5mmHg)到恆重。
因此以96％的收率獲得74.1g的1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽。
中間體1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物的製備將20g的1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽，120ml的乙醇和12.2g的碳酸氫鈉加入到裝有機械攪拌器，溫度計，25ml壓力平衡滴液漏鬥和冷凝器的1升反應器中，在其上安裝了計泡器。反應物然後在80±5下加熱一個小時的時間，然後冷卻到55±5℃。利用滴液漏鬥經過30分鐘添加16.7g的表溴醇，反應物在55±5℃下維持4-5小時，然後回流另外4-5小時。一旦反應完成，介質的溫度被降低到30±5℃，然後添加100ml的甲苯和100ml的淨化水。混合物被攪拌30分鐘和水相然後被除去。有機相然後兩次用50ml的淨化水洗滌。將4ml的48％氫溴酸水溶液加入到所獲得的有機相中，混合物攪拌約30分鐘直到觀察到結晶開始為止。懸浮液因此被冷卻到10±5℃，然後過濾。濾餅然後三次用15ml的甲苯洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空中乾燥(50-55℃/10mmHg)到恆重。
因此以83.9％的收率獲得22.6g的1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物。
N-喹啉-6-基甲烷磺醯胺的製備將150g的6-氨基喹啉，3000ml的二氯甲烷和然後90.5g的吡啶加入到裝有機械攪拌器、250ml加料漏鬥和氮氣導入管的5升三頸圓底燒瓶中。獲得澄明黃色溶液。該介質進行攪拌和冷卻到5±2℃。
在5±2℃下經過30分鐘將123.9g，即1.06當量，的甲烷磺醯氯添加進去。
介質變成血紅色和，在添加結束時，介質的溫度是12℃。
在添加結束之後的十分鐘，和仍然在5±2℃下，反應介質突然變稠(非均質的粉紅色反應介質)。
在添加結束之後的15分鐘、移走冷卻浴，混合物升至室溫。該介質變稠，然後添加450ml的二氯甲烷。該介質變成更加可攪拌的。在室溫下約24小時的接觸時間之後達到了反應的終點。混合物被冷卻到14±2℃，然後經過5分鐘添加499ml的自來水。然後經過30分鐘添加408ml的5N氫氧化鈉溶液。氫氧化鈉的添加是稍微放熱的，+4℃。
在氫氧化鈉的添加結束時的pH應該是12，和如果不是這樣，添加另外的氫氧化鈉以便達到這一數值。
由沉降法分離兩相。獲得兩個透明黃色的相。水相用3×300ml的二氯甲烷洗滌。水相被冷卻到14±2℃。經過30分鐘添加6N鹽酸。從首先幾個ml的添加，觀察到稠厚黃色沉澱物。在添加結束之後，紅色溶液突然發生沉澱。混合物在10℃下攪拌另外30分鐘，然後升至室溫。在室溫下經過30分鐘將990ml的10％碳酸氫鈉水溶液添加進去。在添加結束時，pH應該是在8和9之間，和如果不是這樣，需要進行調節。獲得了泡沫狀稠厚粉紅色介質。混合物在室溫下攪拌一夜，然後經過1小時冷卻至2±2℃，隨後過濾。
該濾液用3×150ml的自來水漂洗，將粉紅色固體在烘箱中在真空中(100mmbar)在35℃下乾燥到恆重。獲得182.8g的N-喹啉-6-基甲烷磺醯胺得，即80.6％的總收率。
RMN 1H譜(300MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中3,12(s，3H)；7,51(dd，J＝4,5和8,5Hz，1H)；7,63(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,75(d，J＝2,5Hz，1H)；8,01(d，J＝8,5Hz，1H)；8,32(d大，J＝8,5Hz，1H)；8,82(dd，J＝2,0和4,5Hz，1H)；10,2(s大，1H).
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺的製備將299.4g的1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物，130.8ml的10N氫氧化鈉和3升甲苯加入到裝有機械攪拌器，溫度計和250ml壓力平衡滴液漏鬥和冷凝器的5升反應器中，在其上安裝了計泡器。獲得懸浮液。
混合物在50℃下在攪拌下加熱1小時30分鐘，直至獲得均勻的兩相介質為止。由沉降法分離兩相。鹼性水相用300ml的甲苯再萃取。有機相被合併，然後兩次用1138ml的軟化水洗滌。甲苯相進行蒸餾以除去痕量的水。在155毫巴和57℃下餾出730ml的甲苯/水混合物。將224.2g的三苯基膦和179.9g的N-喹啉-6-基甲烷磺醯胺作為一份添加到處於20±2℃下的反應介質中，然後添加700ml的甲苯。獲得桔黃色懸浮液。反應介質被加熱至50±2℃。
經過1小時添加178.5ml的偶氮二羧酸二異丙基酯。反應是放熱的；在添加結束時反應介質的溫度是54±2℃。獲得紅色溶液。在54±2℃下加熱繼續進行另外1小時30分鐘。停止加熱和進行HPLC監測以證實反應的結束。混合物兩次用1500ml的軟化水洗滌。在173毫巴和59±2℃下餾出2330ml的甲苯/水混合物。停止蒸餾，添加另外3升的異丙醇。繼續進行蒸餾。在192毫巴和44±2℃下餾出2700ml的甲苯/異丙醇混合物。停止蒸餾，檢測在異丙醇中的甲苯含量(不應該超過10％體積/體積)。在攪拌下添加2600ml的異丙醇，同時反應介質的溫度維持在44℃。停止加熱，在31±2℃下添加晶種。混合物冷卻到室溫，緩慢攪拌一夜。
在18±2℃下攪拌18小時之後，獲得乳桔黃色懸浮液。反應介質被冷卻到13±2℃保持1小時和然後過濾，濾餅製成淤漿，然後用預先冷卻到10±2℃的2×381ml異丙醇漂洗。所得混合物進行抽濾，然後在35±2℃下在真空下乾燥至恆重。獲得178.1g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺醯胺，即45％的收率。
RMN 1H譜(400MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中2,76(m，2H)；3,02(s，3H)；3,42(m，2H)；4,40(s，1H)；4,85(m，1H)；7,31(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,36(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,59(dd，J＝4,5和8,5Hz，1H)；7,71(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,97(d，J＝2,5Hz，1H)；8,04(d，J＝9,0Hz，1H)；8,39(dd，J＝1,5和8,5Hz，1H)；8,94(dd，J＝2,0和4,5Hz，1H).
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺醯胺二氫氯化物的製備在20±2℃下將351.5g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺醯胺加入到裝有機械攪拌器，500ml加料漏鬥和氮氣導入管的3升三頸圓底燒瓶中，隨後添加1760ml的甲醇。反應介質被加熱至50±2℃。經過5分鐘將302ml的鹽酸異丙醇溶液(4.9N新滴定)添加進去。沒有觀察到放熱。在鹽酸異丙醇溶液的引入之後獲得暗黃色溶液。
停止加熱。在30±2℃下添加晶種。混合物經過18小時升至室溫。在室溫下18小時的接觸時間後，獲得精細米色懸浮液。
反應介質被冷卻到5±2℃。它在這一溫度下維持1小時。所得混合物經由燒結漏鬥進行過濾。該產物用預先冷卻到5±2℃的2×350ml的甲醇洗滌。所得產物在烘箱中在10mmbar的真空和60℃下乾燥至恆重。
因此獲得322.9g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物(白色晶體粉末)，即80％的收率。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物的熔點125℃RMN 1H譜(400MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中與75％-25％構象異構體混合物3,12(s，2,2H)和3,30(s，0,8H)；和3,92至4,23(m，4H)；5,22(m，0,7H)和5,60(m，0,3H)；5,99(m大，0,7H)和6,26(m大，0,3H)；7,47(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,72(d大，J＝8,5Hz，4H)；和7,95至8,09(m，2H)；8,25(s大，0,7H)和8,38(s大，0,3H)；8,42(d，J＝9,0Hz，1H)；8,95(d大，J＝8,5Hz，1H)；9,23(d大，J＝5,0Hz，1H)；13,2(m寬，0,3H)和13,5(m太寬，0,7H).
實施例2N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟-苯基)-甲烷磺醯胺的製備。為實施例1的中間體1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物的製備。
N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺醯胺的製備在反應器中加入14.0kg的3，5-二氟苯胺和56升的THF。將9.6kg的吡啶加入到攪拌溶液中。反應介質被冷卻到0℃和添加13.10kg的甲烷磺醯氯，同時將在0-10℃之間的溫度維持1小時30分鐘。在甲烷磺醯氯的引入結束時，反應介質在25℃下加熱2小時。將29升的軟化水和然後6.6kg的鹽酸(30％w/w)加入到反應介質中。在維持在100℃下的外部浴的存在下，在大氣壓力餾出60升的溶劑，然後反應介質被冷卻到20℃。所得懸浮液進行過濾，固體用總共20升的軟化水洗滌。固體在真空(20毫巴)下和在40℃下乾燥，直至獲得＜0.5％的水含量。因此獲得19.48kg(87％)的稍黃色結晶固體(熔點121℃)。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3.5-二氟苯基)-甲烷磺醯胺在反應器中加入6.66kg的1-[雙(4-氯-苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物，84升的甲苯和28升的軟化水。將3.46kg的氫氧化鈉溶液(30％w/w)加入到這一混合物中。反應介質在45℃下攪拌1小時，然後冷卻到25℃，在由沉降法分離兩相之後，回收有機相併用28升的軟化水洗滌三次。有機相被加入到裝有4.87kg的三苯基膦和3.50kg的N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺醯胺的反應器中。用36℃的外部浴在真空下餾出16升的溶劑。反應介質被加熱至50℃。然後經過1小時添加3.96kg的偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)，然後在50℃下繼續加熱1小時。用外部浴在55℃下和在真空下餾出54升的溶劑，然後將100升的2-丙醇加入到反應介質中，然後用外部浴在90℃下和在大氣壓力下餾出60升的溶劑。反應介質被冷卻到20℃和在這一溫度下攪拌2小時。預期的產物在反應介質中結晶；晶體被濾出，固體物兩次用2-丙醇洗滌(2×10升)。將所獲得的固體加入到在112升的2-丙醇存在下的反應器中，反應介質進行回流，直到獲得透明溶液。溶液經由預熱到80℃的過濾器進行過濾。在冷卻至20℃的過程中，預期的產物結晶出來。結晶繼續進行12-24小時。產物被濾出和用10升的2-丙醇洗滌三次。固體在真空(32毫巴)和在50℃下乾燥。
產量5.72kg(68％)的稍微黃色結晶固體(熔點159℃)。
權利要求
1.新型產物，其為N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺醯胺二氫氯化物。
2.根據權利要求1的產物，特徵在於它的熔點是125℃。
3.根據權利要求1的產物，特徵在於其被使用鹽酸溶液在異丙醇中結晶。
4.合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物的方法，其特徵在於a )1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-喹啉-6-基甲烷磺醯胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺醯胺，然後b)N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺轉化成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺醯胺二氫氯化物，它被分離出來。
5.根據權利要求4的方法，特徵在於步驟a)是在40℃至60℃之間的溫度下進行。
6.根據權利要求4的方法，特徵在於步驟a)是在50℃至60℃之間的溫度下進行。
7.根據權利要求4的方法，特徵在於步驟b)是在異丙醇中在HCl存在下進行的。
8.根據權利要求3的方法，特徵在於異丙醇具有5-6N濃度的鹽酸。
9.合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺的方法，其特徵在於a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(芳基或雜芳基)甲烷磺醯胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺醯胺，它被分離出來。
10.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造藥品中的用途。
11.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造用於治療代謝綜合症的藥品中的用途。
12.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造用於治療阿爾茨海默氏疾病的藥品中的用途。
13.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造用於治療精神分裂症的藥品中的用途。
14.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造用於治療左旋多巴誘導的運動障礙的藥品中的用途。
15.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺醯胺二氫氯化物在製造用於治療肥胖病的藥品中的用途。
全文摘要
本發明涉及製備吖丁啶衍生物的新方法，如N－{1－[雙(4－氯苯基)甲基]吖丁啶－3－基}－N－喹啉－6－基甲基－磺醯胺和它的二氫氯化物，和N－{1－[雙(4－氯－苯基)－甲基]吖丁啶－3－基}－N－(3，5－二氟苯基)甲基磺醯胺。
文檔編號C07D401/12GK101039931SQ200580035083
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月10日 優先權日2004年10月14日
發明者S·穆蒂, M·拉威格恩, L·格朗達爾德, J·馬爾帕特, J·裡克－扎普, V·克羅克齊 申請人:艾文蒂斯藥品公司