螺旋聚苯乙炔衍生物及其製備方法以及採用其製備手性固定相的方法
2023-04-30 07:50:11 1
螺旋聚苯乙炔衍生物及其製備方法以及採用其製備手性固定相的方法
【專利摘要】本發明提供了一種帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，其製備方法，其用於製備塗敷型手性固定相用途，以及相應的塗敷型手性固定相的製備方法。採用銠系催化劑分別實現了一系列含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成了一系列光學活性聚苯乙炔衍生物，並製備了相應的塗敷型高效液相色譜手性固定相。本發明的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相具有較好的手性拆分性能，在外消旋體拆分領域具有十分廣闊的應用前景。
【專利說明】螺旋聚苯乙炔衍生物及其製備方法以及採用其製備手性固 定相的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及高效液相色譜手性固定相的製備【技術領域】，主要涉及光學活性聚苯 乙炔衍生物高效液相色譜手性固定相的製備方法，具體涉及帶有L-胺基酸乙酯側基的光 學活性聚苯乙炔衍生物，以及該聚苯乙炔衍生物塗敷型高效液相色譜手性固定相的製備方 法。
【背景技術】
[0002] 隨著科學技術的飛速發展和社會的不斷進步，人們對"手性" 一詞的認識也越來越 深，並且國內外對"手性"的研究也越來越深入。手性的英文名稱為chirality，是從人的 左右手在鏡子中相互不能重合的現象衍生來的，故將分子或化合物和其鏡像不能重合的現 象稱為手性，手性是宇宙間的普遍現象，廣泛存在於自然界中。蘊藏在生命體中的多糖、蛋 白質、核酸等均是手性分子，因此很多藥物、農藥和香料等都具有手性特徵。而手性化合物 由於空間排列不同而引起的同分異構現象稱為對映體，兩對映體的化學組成和物理性質相 同，但兩者的旋光性卻完全相反。通過研究發現很多對映體的生物活性、毒理作用及代謝過 程等存在明顯的差異，這是因為不同的對映體在生物體中顯示不同的藥理作用。據估計，目 前常用的化學藥物約1850餘種，合成的藥物為1327種，其中有528種為手性藥物(陳立仁， 液相色譜手性分離[M].北京：科學出版社，2006, 1-2)。因此，對手性藥物兩對映體的拆分 及組分鑑定在醫藥領域具有重大且深遠的理論和實際意義。
[0003] 目前，適用於手性化合物的手性拆分方法主要包括：化學拆分法、微生物法、色譜 拆分法、萃取拆分法及膜拆分法等。而色譜拆分法以其許多明顯的優點如操作簡便快速、適 用範圍廣等成為了光學拆分最有效的方法。色譜拆分法中的高效液相色譜法（HPLC)具有 在高溫下也不會使溶質的構型發生變化和失去生物活性、且柱容量較高等優點，因此具有 發展成實驗室和工業規模手性化合物製備分離的巨大潛力。HPLC手性拆分按其原理分為手 性衍生化法、手性流動相法和手性固定相法三種類型。其中高效液相色譜手性固定相法以 其廣泛性和很強的製備能力成為手性拆分最重要的方法之一，已經成功製備了許多商品化 的手性固定相，並拆分了上萬種手性化合物的對映體。
[0004] 高效液相色譜手性固定相按其來源分類，主要有天然化合物改性手性固定相 和合成化合物類手性固定相，其中對天然化合物改性手性固定相的研究較多，主要包 括多糖類手性固定相（Champion WL, Lee J, Garrison AW, et al. [J]· J. Chrmatogr. A. ，2004, 1024(1-2) :55-62 ;劉建陽，多糖衍生物手性固定相分離對映體研究，浙江工業大 學碩士學位論文，2007年6月；常靜，鍵合型直鏈和支鏈澱粉手性固定相的製備及手性拆 分，蘭州交通大學碩士學位論文，2009年6月）、蛋白質類手性固定相（Allenmark S，Bomgren B, Boren H. [J] · J. Chlomatogr.，1983, 408, 316.)、環糊精類手性固定相（刁全平，高效液相 色譜法拆分幾種手性藥物的研究，遼寧師範大學碩士學位論文，2006年5月，）等。目前對合 成化合物手性拆分性能的研究較少，已合成的光學活性大分子聚合物主要有：聚三苯甲基 丙烯酸酯（KelnPe M, Mosbaeh K. [J]· Journal of Chromatography A, 1995, 694:3-13.)、聚 丙烯醜胺類（Krause K，Girod M，Chankvetadze B，et al. [J]· Journal of Chromatography A, 2003, 837 (1-2) : 51-63.)等。
[0005] 人工誘導合成具有光學活性的聚乙炔及其衍生物具有獨特的螺旋結構，近年來隨 著對聚乙炔衍生物研究的不斷深入，在此基礎上科學家們開發了多種光學活性聚苯乙炔衍 生物。帶有手性功能側基的光學活性聚苯乙炔衍生物具有一定的手性拆分能力，但相關研 究甚少。2012年Yashima研究組成功合成了帶有金雞納屬生物鹼側基的螺旋聚苯乙炔衍 生物，並將其製備成高效液相色譜手性固定相，該類聚苯乙炔衍生物對一些外消旋體的表 現出了一定的手性拆分性能，尤其是使三（乙醯丙酮）釕[Ru(acac) 3]和三（乙醯丙酮）鉻 [Cr(acac)3]得到了有效的拆分（Naito Y, Tang Z，Iida H，Miyabe T and Yashima E. [J]· Chem. Lett. 2012, 41 (8) :809-811.)。
【發明內容】
[0006] 本發明提供帶有L_胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物，其製備方法，以及該 螺旋聚苯乙炔衍生物用於製備高效液相色譜手性固定相的用途。進一步地，本發明提供了 採用該螺旋聚苯乙炔衍生物製備高效液相色譜手性固定相的方法，以及由此得到的手性固 定相。
[0007] 本發明的方法通過採用銠系催化劑實現了一系列苯乙炔單體的聚合，合成了帶有 L-胺基酸乙酯側基的一系列螺旋聚苯乙炔衍生物。進一步地，本發明採用這些螺旋聚苯乙 炔衍生物製備了相應的塗敷型手性固定相，實現了對某些對映體的有效拆分。
[0008] 本發明涉及以下內容。
[0009] [1] -種帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔的製備方法，該方法包括：
[0010] 採用銠系催化劑進行含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成螺旋聚苯乙 炔衍生物。
[0011] [2].根據上述[1]所述的製備方法，其中，所述含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體 與銠系催化劑的摩爾比例為10?100 :1。
[0012] [3].根據上述[1]-[2]中任一項所述的製備方法，其中所述含有L-胺基酸乙酯的 苯乙炔單體選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基 羰基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N- (4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val )、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋 氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙 炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯 (PA-A-Ala)。
[0013] [4].根據上述[1]-[3]中任一項所述的製備方法，其中所述銠系催化劑選自 2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠（Rh(nbd)BPh4)和氯化降冰片二烯銠二聚體（[Rh(nbd)Cl]2)。
[0014] [5].根據上述[1]-[4]中任一項所述的製備方法，其中，將含有L-胺基酸乙酯的 苯乙炔單體用反應溶劑配成摩爾濃度為0. 01?1. 0M的溶液，加入所述銠系催化劑，在聚合 反應溫度為20?40°C，聚合反應時間為15?40h進行反應；按照催化劑與終止劑的摩爾 比為1 :1?10的比例，加入終止劑停止反應；按照反應溶液與沉澱劑的體積比為1 :1〇? 20的比例加入沉澱劑，析出沉澱，從而得到所述含有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍 生物。
[0015] [6].根據上述[1]-[5]中任一項所述的製備方法，其中，反應是在常溫、常壓、非 活性氣體保護下進行，
[0016] [7].根據上述[5]-[6]中任一項所述的製備方法，其中，所述反應終止劑選自三 苯基膦和苯甲酸。
[0017] [8].根據上述[5]-[7]任一項所述的製備方法，其中，所述聚合反應溶劑選自氯 仿、N，N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃，且所述沉澱劑選自正己烷和乙腈。
[0018] [9].根據上述[1]-[8]中任一項所述的製備方法製備得到的螺旋聚苯乙炔。
[0019] [10].上述[9]的螺旋聚苯乙炔用於製備塗敷型高效液相色譜手性固定相的用 途。
[0020] [11]. 一種帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔塗敷型高效液相色譜手性固 定相的製備方法，該方法包括：
[0021] (1)根據上述[1]-[8]中任一項所述的方法，採用銠系催化劑進行含有L-胺基酸 乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物；
[0022] (2)以有機溶劑為塗敷溶劑，將上述螺旋聚苯乙炔衍生物塗敷在氨丙基矽膠上，制 備塗敷型高效液相色譜手性固定相。
[0023] [12].根據上述[11]所述的製備方法，其中，所述塗敷溶劑選自氯仿、二氯甲烷、 丙酮、甲醇、N，N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺。
[0024] [13].根據上述[11]_[12]中任一項所述的製備方法所製備的帶有L-胺基酸乙酯 側基的螺旋聚苯乙炔塗敷型高效液相色譜手性固定相。
【具體實施方式】
[0025] 以下對本發明的內容進行詳細描述。
[0026] 本發明採用銠系催化劑進行含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成了帶 有L-胺基酸乙酯側基的聚苯乙炔衍生物。
[0027] 作為所述的含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體，可以為例如，選自N-(4_乙炔基 苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯甘氨酸乙酯 (PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-11 e )、N- (4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋氨酸乙酯（PA-A-Met)、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-組 氨酸乙酯（PA-A-His)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯（PA-A-Ala)、N-(4-乙炔 基苯基撰基）~L-精氨酸乙酯、N- (4-乙塊基苯基撰基）-L-天冬醜胺乙酯、N- (4-乙塊基 苯基撰基）~L-天冬氨酸乙酯、N- (4-乙塊基苯基撰基）-L-穀氨醜胺乙酯、N- (4-乙塊基 苯基羰基）-L-穀氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-賴氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基 撰基）-L_腦氨酸乙酯、N-(4-乙塊基苯基撰基）-L-絲氨酸乙酯、N-(4-乙塊基苯基撰 基）-L-蘇氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-色氨酸乙酯、以及N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-酪氨酸乙酯中的一種或多種，優選為選自上述中的一種。所述聚合可以為均聚或共 聚，優選為均聚。
[0028] 優選為選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N_(4-乙 炔基苯基羰基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯 (PA-A-Val)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-蛋氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸 乙酯（PA-A-Ala)中的一種或多種，優選為選自上述中的一種。所述聚合可以為均聚或共聚， 優選為均聚。
[0029] 上述的含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體(例如上述列舉的各種單體）可以根據公 開號為CN102924316A (申請號為201210398556. 1)的專利文件中提供的合成方法進行合成 而得到。
[0030] 作為所述的銠系催化劑，優選為選自2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠（Rh(nbd)BPh4) 和氯化降冰片二烯銠二聚體（[Rh(nbd) Cl]2)中的一種或多種。更優選為2, 5-降冰片二烯 四苯硼酸銘（Rh (nbd) BPh4)。
[0031] 在本發明中所述的合成反應中，含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體與銠系催化劑 的比例沒有特別的限制，優選為單體：銠催化劑的摩爾比為10?100 :1的比例，更優選 20?80 :1，進一步優選45?60 :1。
[0032] 本發明中所述的合成反應優選在常溫、常壓下進行，進一步優選常溫、常壓且在非 活性氣體保護下進行。本發明中所述的常溫是本領域已知的溫度，優選20?30°C，更優選 25°C。本發明所述的常壓是本領域已知的壓力，優選0. 8?1. 3個大氣壓，更優選1個大氣 壓。本發明所述的非活性氣體是本領域已知的那些，優選為選自氮氣、氦氣和氬氣中的一種 或多種。
[0033] 本發明的合成反應可以如下進行：
[0034] 將含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體用反應溶劑配成摩爾濃度為0. 01?1. 0M的 溶液，加入所述銘催化劑，在聚合反應溫度為20?40°C,聚合反應時間為15?40h進行反 應；按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 :1?10的比例，加入終止劑停止反應；按照反應溶 液與沉澱劑的體積比為1 :1〇?20的比例加入沉澱劑，析出沉澱，從而得到所述含有L-氨 基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0035] 其中，反應溶劑優選為選自氯仿、N，N_二甲基甲醯胺和四氫呋喃中的一種或多種， 更優選氯仿。
[0036] 所述的苯乙炔單體用反應溶劑配成的摩爾濃度0. 01-1. 0M，優選0. 03?0. 3M，進 一步優選0. 03?0. 1M ;聚合反應溫度優選20?40°C，進一步優選20?30°C;聚合反應時 間15-40小時，優選20?30h。
[0037] 反應終止劑優選選自三苯基膦和苯甲酸。所述催化劑與終止劑的摩爾比優選為1 : 1?10,更優選為1 :2?9,進一步優選1 :2?5。
[0038] 加入終止劑後，優選進行攪拌，例如10?30min後停止反應。
[0039] 反應沉澱劑優選選自正己烷和乙腈。優選反應溶液與反應沉澱劑的體積比1 : 10?20,優選1 :10?15。
[0040] 在加入沉澱劑後，可析出黃色絮狀沉澱，任選地，通過過濾，濾餅室溫真空乾燥 8?48h (優選8?25h，更優選10?15h)。
[0041] 例如，本發明的所述帶有L-胺基酸乙酯側基的聚苯乙炔衍生物的合成方法可以 為：常溫、常壓、非活性氣體保護下，稱取含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體於反應瓶中，並 加入反應溶劑配成摩爾濃度為〇. 01?1. 0M的溶液，按照單體、銠催化劑摩爾比為10? 100 :1的比例，稱取銠催化劑加入反應瓶中，聚合反應溫度為20?40°C，聚合反應時間為 15 ?40h〇
[0042] 按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 :1?10的比例，稱取終止劑加入反應瓶中，攪 拌10?30min後停止反應。
[0043] 按照反應溶液與沉澱劑的體積比為1 :10?20的比例量取沉澱劑，將反應溶液逐 滴滴加到沉澱劑中，析出黃色絮狀沉澱，過濾，濾餅室溫真空乾燥8?48h，優選10-20小時。
[0044] 進一步地，本發明提供製備帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔塗敷型高效 液相色譜手性固定相的製備方法，該方法包括：以有機溶劑為塗敷溶劑，將上述合成得到的 螺旋聚苯乙炔衍生物塗敷在氨丙基矽膠（例如，氨丙基大孔矽膠）上，製備塗敷型高效液相 色譜手性固定相。
[0045] 所述塗敷溶劑優選為選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、N，N_二甲基甲醯胺和 N，N-二甲基乙醯胺中的一種或多種。
[0046] 本發明的效果
[0047] 本發明的帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物可製備塗敷型帶有L-氨 基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相，該固定相具有較好的手性拆分性能，如 帶有L-苯丙氨酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相對反式-二苯基環氧乙烷和 1- (9-蒽基）-2, 2, 2-三氟乙醇都實現了基線分離，分離因子最高值分別可達3. 50和1. 72， 拆分效果達到甚至超過某些商品柱。商品柱對這兩種對映體的分離因子：Chiracel 0C分 別為 1. 48 和 1. 45，Chiracel 0D 分別為 1. 68 和 2. 59，Chiralpak AD 分別為 2. 81 和 1. 39。 (Ikai T,0kamoto Y. Chem. Rev. 2009, 109, 6077-6101 ；0kamoto Y,Kawashima M,Hatada K. J. Chromatogr. 1986, 363, 173-186.)。因此該類手性固定相在手性拆分領域具有廣闊的應用 價值。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0048] 圖1為本發明提供的以二氯甲烷為塗敷溶劑製備的帶有L-苯丙氨酸乙酯側基的 螺旋聚苯乙炔衍生物（HP-PA-A-Phe-1)手性固定相對1-(9-蒽基）-2, 2, 2-三氟乙醇的色 譜拆分圖。
[0049] 圖2為以氯仿為塗敷溶劑製備的帶有L-苯丙氨酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生 物（HP-PA-A-Phe-Ι)手性固定相對反式-二苯基環氧乙烷的色譜拆分圖。
[0050] 圖中高效液相色譜測試流動相均為正己烷/異丙醇（95/5, v/v)，流速為0· lmL/ min〇
[0051] 圖中h是先被洗脫出來的對映體的洗脫時間，t2是第二個被洗脫出來的對映體的 洗脫時間，h是由1，3, 5-三叔丁基苯所測定的死時間。
[0052] α是分離因子，是評價手性固定相的一個重要因素。α =1.00時，沒有手性識別能 力，α =?1時，具有一定的手性識別能力，α > 1時，α值越大，手性識別能力越強。
[0053] 圖1中的兩個峰分別代表外消旋1-(9-蒽基）_2, 2, 2-三氟乙醇的兩個組分分別 被洗脫出來，可見這兩個組分實現了完全分離。這說明HP-PA-A-Phe-1手性固定相實現了 對1-(9-蒽基）-2,2,2-二氟乙醇的基線分尚。
[0054] 圖2中的兩個峰分別代表外消旋反式-二苯基環氧乙烷的兩個組分分別被洗脫出 來，可見這兩個組分實現了完全分離。這HP-PA-A-Phe-4手性固定相實現了對反式-二苯 基環氧乙烷的基線分離。
[0055] 實施例
[0056] 下面舉例對本發明做更詳細地描述，但本發明並不限於此。
[0057] 實施例1 :
[0058] (1)帶有L-苯丙氨酸乙酯側基的聚苯乙炔衍生物的合成方法為：常溫、常壓、非 活性氣體保護下，稱取1. 60g單體N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe) 於反應瓶中，並加入氯仿配成摩爾濃度為〇. 03M的溶液，按照PA-A-Phe、Rh(nbd)BPh4摩爾 比為45 :1的比例，稱取Rh(nbd)BPh4加入反應瓶中，聚合反應溫度為20°C，聚合反應時間 為20h。按照Rh(nbd)BPh 4與三苯基膦的摩爾比為1 :2的比例，稱取三苯基膦加入反應瓶 中，攪拌15min後停止反應。按照聚合反應溶液與正己燒的體積比為1 :10的比例量取正 己烷，將聚合反應溶液逐滴滴加到正己烷中，析出黃色絮狀沉澱，過濾，濾餅室溫真空乾燥 12h。產物命名為 HP-PA-A-Phe-1，產量為 1. 57g，產率為 98. 1%。]^=3· 90 X 104;Mw/Mn=2. 7.屮 NMR (500MHz, DMS〇-d6, TMS, ppm) : . 8. 15-8. 04 (d, 1H, -NH-), 7. 50-7. 35 (d, 2H, Ar-H), 7. 22 -7. 00 (m, 5H, Ar-H), 6. 76-7. 58 (d, 2H, Ar-H), 5. 75 (s, 1H, main chain), 4. 72-4. 60 (q, 1H, NH -CH-)，4. 03-3. 88 (q, 2H, -〇-CH2_)，3. 16-3. 01 (m, 2H, Ar-CH2_)，1. 04-0. 88 (t, 3H, -CH3)。
[0059] 單體PA-A-Phe在氯仿中的比旋光度[a]fe= +123,其在銠系催化劑聚合後得到 的聚合物HP-PA-A-Phe-Ι在CHC13中的比旋光度為-714°，不僅與其相應單體的旋光性方 向相反，而且比旋光度數值高數倍。聚合物HP-PA-A-Phe-Ι與相應單體PA-A-Phe比旋光度 的明顯不同，證實HP-PA-A-Phe-Ι的主鏈形成了螺旋構象。
[0060] (2)以二氯甲烷為塗敷溶劑製備手性固定相，具體塗敷方法為：稱取0.2g HP-PA-A-Phe-1，將其用7mL二氯甲烷溶解，然後均勻塗敷在0. 8g氨丙基大孔矽膠上，製備 塗敷型HP-PA-A-Phe-Ι高效液相色譜手性固定相。
[0061] (3)以二氯甲烷為塗敷溶劑製備的HP-PA-A-Phe-Ι手性固定相對5種對映體的拆 分結果見表1。
[0062] 表1二氯甲烷為塗敷溶劑時HP-PA-A-Phe-Ι對5種對映體的拆分結果a
[0063]
【權利要求】
1. 一種帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔的製備方法，該方法包括： 採用銠系催化劑進行含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-胺基酸乙 酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔單體與銠 系催化劑的摩爾比例為10?100 :1。
3. 根據權利要求1-2中任一項所述的製備方法，其中所述含有L-胺基酸乙酯的苯乙 炔單體選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val )、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋 氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙 炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯 (PA-A-Ala)。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的製備方法，其中所述銠系催化劑選自2, 5-降冰片 二烯四苯硼酸銘（Rh(nbd)BPh4)和氯化降冰片二烯銘二聚體（[Rh(nbd)Cl] 2)。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的製備方法，其中，將含有L-胺基酸乙酯的苯乙炔 單體用反應溶劑配成摩爾濃度為〇. 01?1. 0M的溶液，加入所述銠系催化劑，在聚合反應溫 度為20?40°C，聚合反應時間為15?40h進行反應；按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 : 1?10的比例，加入終止劑停止反應；按照反應溶液與沉澱劑的體積比為1 :10?20的比 例加入沉澱劑，析出沉澱，從而得到所述含有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的製備方法，其中，反應是在常溫、常壓、非活性氣 體保護下進行，
7. 根據權利要求5-6中任一項所述的製備方法，其中，所述反應終止劑選自三苯基膦 和苯甲酸。
8. 根據權利要求5-7任一項所述的製備方法，其中，所述聚合反應溶劑選自氯仿、 N，N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃，且所述沉澱劑選自正己烷和乙腈。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的製備方法製備得到的螺旋聚苯乙炔。
10. 權利要求9的螺旋聚苯乙炔用於製備塗敷型高效液相色譜手性固定相的用途。
11. 一種帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔塗敷型高效液相色譜手性固定相的 製備方法，該方法包括： (1) 根據權利要求1-8中任一項所述的方法，採用銠系催化劑進行含有L-胺基酸乙酯 的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-胺基酸乙酯側基的螺旋聚苯乙炔衍生物； (2) 以有機溶劑為塗敷溶劑，將上述螺旋聚苯乙炔衍生物塗敷在氨丙基矽膠上，製備塗 敷型高效液相色譜手性固定相。
12. 根據權利要求11所述的製備方法，其中，所述塗敷溶劑選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、 甲醇、N，N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺。
13. 根據權利要求11-12中任一項所述的製備方法所製得的帶有L-胺基酸乙酯側基的 螺旋聚苯乙炔塗敷型高效液相色譜手性固定相。
【文檔編號】C08F4/80GK104250331SQ201310265415
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優先權日:2013年6月28日
【發明者】張春紅, 耿倩倩, 王海倫, 岡本佳男 申請人:株式會社大賽璐