一種抗腫瘤藥物及其製備方法和應用的製作方法

2023-04-26 15:27:11

專利名稱：一種抗腫瘤藥物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑及其製備方法和應用，具體地說是一種抗腫瘤藥物及其製備方法和應用。
背景技術：
近年來，抗腫瘤新藥的研究與應用突破了多年徘徊發展的局面，出現了快速發展的強勁勢頭，主要表現在1)抗腫瘤化療新藥的研製與應用步驟明顯加快化療新藥紫杉醇、多烯紫杉醇、草酸鉬、樂鉬、健擇、異長春花鹼、開普拓、希羅達、阿里米塔等藥物的上市， 顯著提高了多種腫瘤治療的效果；幻人源化抗體研究快速升溫自從美國FDA批准人源化單克隆抗體Here印tin治療Her-2表達陽性的乳腺癌以來，針對⑶20、表皮生長因子受體、 血管內皮細胞生長因子等單克隆抗體作為抗腫瘤新藥陸續獲得美國FDA批准用於臨床，提高了部分腫瘤的治療效果；幻分子靶向藥物研製的成功隨著對腫瘤生物學行為認識的不斷深入，人們可以有針對性地設計與腫瘤密切相關的分子靶點阻斷劑，以特異性地抑制腫瘤細胞的生長，如C225、Avastin、STI571、Iressa等；4)靶向載體的迅速發展將化療藥物或毒素採用長循環脂質體微球、熱敏脂質體微球、多聚物載藥納米粒等載體包裹，形成智能藥物，提高腫瘤治療的靶向性，減少毒性反應。以上四大領域均有大批在研項目，其中有些已經成為發達國家腫瘤一線、二線治療新的標準藥物。我國臨床腫瘤學起步雖然較晚，但由於與美歐發達國家頻繁的學術交流，所以在發達地區的大型醫院臨床腫瘤治療水平與發達國家是接軌的。這就造成了以下局面中國人一旦不幸得了腫瘤以後，病人自己或社會必須耗去大筆藥費從國外製藥企業進口極其昂貴的抗腫瘤新藥用於治療。病人不堪經濟重負、社會不堪經濟重負。即使在美國本土，昂貴的抗腫瘤新藥也使美國的社會保險業不堪重負，更何況我國！我國民族製藥業目前大多只能仿製國際上部分超過專利保護期的藥物，比較而言，滯後、被動。努力開發具有我國獨立自主智慧財產權的抗腫瘤新藥一直是我國醫藥學者們孜孜不倦努力研究的重要方向。抗腫瘤化療藥物大多來源於天然藥物，然後才經過修飾、人工合成等加工過程。中藥是源於我國的獨特的天然藥物寶庫。在我國，中藥製劑治療惡性腫瘤十分普遍，但是被現代醫學證實具有肯定抗癌作用的藥物不多，其抗癌作用能夠與化療藥物相媲美的更少。如果在中醫藥理論的指導下，通過大樣本的臨床驗證和基礎實驗進行中藥複方製劑抗腫瘤作用的研究，無疑是我國抗腫瘤新藥研究的優勢所在。

發明內容
發明目的本發明的第一目的在於提供一種抗腫瘤藥物，該中藥對於消化道腫瘤有明顯的抑制生長的作用。本發明的第二目的是為了提供上述抗腫瘤藥物的製備方法。本發明的第三目的在於提供上述抗腫瘤藥物在製備抗腫瘤中藥複方製劑中的應用。
技術方案為了解決上述第一目的，本發明所採用的技術方案為一種抗腫瘤藥物，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為4 1 1 4。為了解決上述第二目的，本發明所採用的技術方案有三個，他們分別是一是超微粉碎的方法首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨，乾燥；然後將洗乾淨的烏梅、五味子放入超微粉碎機中粉碎20分鐘，得到500目的超粉，即得到所述藥物。二是複方水提液的製備方法首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用蒸餾水熱回流提取1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的6 30倍。三是複方醇提液的製備方法首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用體積濃度為70%的乙醇熱回流提取1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物； 其中所述乙醇的重量是原料藥總重量的6 30倍。上述抗腫瘤藥物在製備抗腫瘤中藥複方製劑中的應用。有益效果與現有技術相比，本發明的優點是五味子性能收斂固澀、益氣生津、 補腎寧心，能增強機體免疫力，促進機體的抗癌機能，能抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡。烏梅與五味子配伍，共收扶正抗癌之效，且能明顯延長荷瘤鼠的生存時間；價格低廉， 製備、服用方便，適於推廣使用。
具體實施例方式以下通過烏梅五味子複方對吐2荷瘤小鼠的抑瘤作用和生存期影響的實驗來進一步闡述本發明所述中藥的有益效果。本實驗將研究不同方法提取的烏梅五味子複方對小鼠移植性肝癌H22實體瘤的抑制作用，並觀察烏梅五味子超微粉碎複方對荷瘤小鼠生存期的影響。一.實驗材料1.實驗動物腹水型H22肝癌小鼠，南京中醫藥大學提供。實驗小鼠，普通級ICR小鼠80隻，雌雄各半，體重18-22g，由揚州大學實驗動物中心提供，合格證號SCXK(蘇)，2007-0001。2.實驗藥物烏梅五味子複方水提液組(烏梅與五味子的生藥重量比為1 1)由江蘇省中醫院製劑部提供，批號101010，製備方法是首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用蒸餾水熱回流提取 1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°c保存，即得到所述藥物；其中所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的10倍。烏梅五味子複方醇提液組(烏梅與五味子的生藥重量比為1 1)由江蘇省中醫院製劑部提供，批號101011，製備方法首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用體積濃度為70%的乙醇熱回流提取1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述乙醇的重量是原料藥總重量的10倍。烏梅五味子複方超微粉碎組(烏梅與五味子的具體配比是1 1):由江蘇省中醫院製劑部提供，批號101012製備方法是按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨，乾燥；然後將洗乾淨的烏梅、五味子放入超微粉碎機中粉碎 20分鐘，得到500目的超粉，即得到所述藥物。5-FU(5-氟尿嘧啶)由天津金耀胺基酸有限公司提供，批號0904152。三.實驗方法1.接種小鼠常規飼養，另取傳代保種10d，生長旺盛的吐2荷瘤小鼠，處死後，在超淨工作檯中從腹腔抽出瘤液，用生理鹽水按1 3比例製成腫瘤細胞懸液，計數並調節細胞數為 ΙΧΙΟ11/!，每隻小鼠接種0. 2mL·以上操作須在無菌條件下儘快完成。2.實驗動物分組(1)烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠的腫瘤抑制作用將50隻大鼠隨機分為陰性對照組(NS組)、陽性對照組(5-FU組)、烏梅五味子複方水提液組、烏梅五味子複方醇提液組、烏梅五味子複方超微粉碎組，每組10隻。(2)烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠的生存期的影響將30隻大鼠隨機分為陰性對照組(NS組)、陽性對照組(5-FU組)、烏梅五味子複方超微粉碎組，每組10隻。3.造模及實驗方法(1)烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠的腫瘤抑制作用小鼠接種後，隨機分為陰性對照組(NS組)、陽性對照組(5-FU組)、烏梅五味子複方水提液組、烏梅五味子複方醇提液組、烏梅五味子複方超微粉碎組，每組10隻。接種後次日給藥，中藥各組每日灌服給藥O.anl/lOg，每日1次，連續10d。5-FU組隔日灌胃給藥 0. lml/10g體重，連續10d。陰性對照組每日灌服生理鹽水O.anl/lOg。末次給藥後次日稱體重、脫頸椎處死動物、剖瘤稱重。按下列公式計算腫瘤抑制率。腫瘤抑制率=(對照組平均瘤重-藥物組平均瘤重)/對照組平均瘤重X 100 %判斷標準腫瘤抑制率> 30%，經統計學處理有明顯差異者為有抗腫瘤作用。(2)烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠的生存期的影響造模第2天開始用藥，直至對照組出現第一隻動物死亡為止。中藥組每日灌服給藥O.anl/lOg體重，每日1次，5-FU組隔日灌胃給藥0. lml/10g體重。記錄小鼠存活時間， 計算各組平均生存時間，按下列公式計算生命延長率生命延長率=(藥物組平均生存時間-對照組平均生存時間)/對照組平均生存時間X 100%4.藥效評價按照國家衛生部藥政管理局制定的治療惡性腫瘤的中藥藥效評價標準(1)對照組小鼠腫瘤均值不得低於腫瘤抑制率在30%以上，與對照組比較有顯著性差異； (3)給藥組動物平均體重下降(與自身對照)不得超過15%;(4)動物死亡數不超過20%。5.統計處理實驗數據均以「 s表示，採用SPSS13. 0統計軟體進行統計學處理，方差齊性檢驗後，組間比較用t檢驗。三.實驗結果1.烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠的腫瘤抑制作用陽性對照組(5-FU組)、烏梅五味子複方水提液組、烏梅五味子複方醇提液組、烏梅五味子複方超微粉碎組腫瘤抑制率分別為27.08% (P < 0. 05),33. 05% (P < 0. 05)、 34. 44% (P <0.05)。複方醇提液組、複方超微粉碎組有明顯抗腫瘤作用(見表1)。表1烏梅五味子複方對H22小鼠腫瘤瘤重的影響
組別劑量體·￡ (g)-瘤重(g)抑瘤率(g/kg)給藥前給藥後(%)陰性對照組19.51±0.830.05±0.941.84±0.695-Fu 組0.02519.12±0.8726.27±1.350.44±0.26*76.05烏梅五味子復1019.39±1.1526.14±1.371.34±0.63*27.08方水提液組烏梅五味子復1019.12±0.8727.67±1.451.23±0.46*33.05方醇提液組烏梅五味子復619.03±0.5429.08±0.791.21±0.46*34.44方超微粉碎組* 與陰性對照組比，(P < 0. 05)；2.烏梅五味子複方對H22實體瘤小鼠生存時間的影響5-Fu組、烏梅五味子複方超微粉碎組的生命延長率分別為_15.05、27.6% (P < 0. 05)，表示烏梅五味子複方可延長小鼠的生存時間(見表2)。表2烏梅五味子複方對H22小鼠生命延長率的影響
劑量體重(g)生存時間生命延長
組別-
(g/kg) 給藥前給藥後(d) 率(％)
陰性對照組 21.08±1.26 33.16+6.0527.9士 6.24
5-Fu 組 0.025 20.96±2.19 27.51+523.7±3.71 -15.05
烏梅五味子復 6 21.39±1.19 25.31±4.8335.6±8.43 27.6
方超微粉碎組* 與陰性對照組比，(P < 0. 05)；結論現代研究表明，收澀藥味多酸澀，多含靴質、有機酸及其它無機鹽，具有明顯的收斂作用，其廣泛的藥理作用也主要與這些具有收斂作用的成分有關。其收斂成分與黏膜、創面接觸後，能使表層蛋白質沉澱和凝固，從而形成一種保護層，使對黏膜、創面的刺激減輕， 並能促進瘡面癒合，因而具有止瀉、斂瘡作用據報導其中一些收澀藥具有抗腫瘤作用，如沈紅梅等經過體外抗腫瘤及體內免疫調節實驗，結果表明，烏梅具有抑制人原始巨核白血病細胞和人早幼粒白血病細胞生成的作用；烏梅《本經》:「下氣，除熱煩滿，安心，止肢體痛，偏枯不仁，死肌，去青黑痣，蝕惡肉，」《本經逢原》「烏梅酸收，益精開胃，能斂肺澀腸，止嘔斂
汗，定喘安蛔，......惡瘡裔肉，己燒灰研敷，惡簧自消，此即《本經》去死肌惡肉之言。」五
味子性能收斂固澀、益氣生津、補腎寧心，屬補益之品，能增強機體免疫力，促進機體的抗癌機能，能抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡。兩藥配伍，共收扶正抗癌之效，且能明顯延長荷瘤鼠的生存時間。以下通過實施例來進一步闡述本發明。實施例1 一種抗腫瘤藥物，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為1 1。它的製備方法為首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨，乾燥；然後將洗乾淨的烏梅、五味子放入超微粉碎機中粉碎20分鐘， 得到500目的超粉，即得到所述藥物。實施例2 與實施例1基本相同，所不同的是原料藥的重量比烏梅、五味子按生藥重量比為4 1。實施例3 —種抗腫瘤藥物，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為1 1。它的製備方法為首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用蒸餾水熱回流提取2小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的10倍。實施例4 一種抗腫瘤藥物，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為1 4。它的製備方法為首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用蒸餾水熱回流提取1. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的8倍。實施例5 與實施例3基本相同，所不同的是原料藥的配比和製備該藥物時所用的蒸餾水量和提取時間，其中烏梅、五味子按生藥重量比為3 2，蒸餾水的重量是原料藥總重量的30倍，提取時間為2. 5小時。實施例6 與實施例4基本相同，所不同的是製備該藥物時所用的蒸餾水量，蒸餾水的重量是原料藥總重量的6倍。實施例7 —種抗腫瘤藥物，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為1 1。它的製備方法為首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用體積濃度為70%的乙醇熱回流提取2小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述乙醇的重量是原料藥總重量的10倍。實施例8 與實施例7基本相同，所不同的是原料藥的配比、製備該藥物時所用乙醇的用量和提取時間，其中烏梅、五味子按生藥重量比為2 3;乙醇的重量是原料藥總重量的8倍；提取時間為1.5小時。實施例9 與實施例7基本相同，所不同的是原料藥的配比、製備該藥物時所用乙醇的用量和提取時間，其中烏梅、五味子按生藥重量比為4 1 ；乙醇的重量是原料藥總重量的30倍；提取時間為2. 5小時。實施例10 與實施例7基本相同，所不同的是原料藥的配比、製備該藥物時所用乙醇的用量和提取時間，其中烏梅、五味子按生藥重量比為3 2;乙醇的重量是原料藥總重量的6倍；提取時間為1.5小時。
權利要求
1.一種抗腫瘤藥物，其特徵在於，它包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為4 1 1 4。
2.根據權利要求1所述的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵在於，首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨，乾燥；然後將洗乾淨的烏梅、 五味子放入超微粉碎機中粉碎20分鐘，得到500目的超粉，即得到所述藥物。
3.根據權利要求1所述的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵在於，首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用蒸餾水熱回流提取1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的6 30倍。
4.根據權利要求3所述的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵在於，所述蒸餾水的重量是原料藥總重量的8 10倍。
5.根據權利要求1所述的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵在於，首先按生藥重量比稱取烏梅、五味子，然後用蒸餾水分別將烏梅、五味子衝洗乾淨；然後將衝洗乾淨的烏梅、五味子用體積濃度為70%的乙醇熱回流提取1. 5 2. 5小時，濾去藥渣，將濾液濃縮成幹浸膏，-20°C保存，即得到所述藥物；其中所述乙醇的重量是原料藥總重量的6 30倍。
6.根據權利要求5所述的抗腫瘤藥物的製備方法，其特徵在於，所述乙醇的重量是原料藥總重量的8 10倍。
7.權利要求1所述的抗腫瘤藥物在製備抗腫瘤中藥複方製劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種抗腫瘤藥物及其製備方法和應用，該藥物包括由如下原料藥製成烏梅、五味子按生藥重量比為4∶1～1∶4。它有三種製備方法，分別是超微粉碎的方法、複方水提液的製備方法和複方醇提液的製備方法。本發明的優點是五味子性能收斂固澀、益氣生津、補腎寧心，能增強機體免疫力，促進機體的抗癌機能，能抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡。烏梅與五味子配伍，共收扶正抗癌之效，且能明顯延長荷瘤鼠的生存時間；價格低廉，製備、服用方便，適於推廣使用。
文檔編號A61K36/736GK102335258SQ20111030230
公開日2012年2月1日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者劉沈林, 吳堅, 鄒璽 申請人:南京中醫藥大學附屬醫院