可吸收血管支架的製作方法

2023-04-26 22:12:31 1

專利名稱：可吸收血管支架的製作方法
技術領域：
本發明屬於生物醫用材料技術領域，尤其涉及一種可吸收血管支架。
背景技術：
經導管介入治療是血管阻塞性疾病最常用的治療方法之一，具有創傷小、見效快、 死亡率低等優點而在臨床上獲得了廣泛應用。血管支架是導管介入治療常用的介入器械， 在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入血管支架，能夠達到支撐狹窄閉塞段血管、減少血管彈性回縮、保持管腔血流暢通的目的，部分內支架還具有預防再狹窄的作用。傳統的血管支架一般由金屬製成，如鉭、不鏽鋼、鎳鈦合金等，金屬血管支架力學性能較好，但是會引起人體炎症反應，激發人體免疫系統，使免疫細胞在支架部位堆積，引起血管再狹窄、形成血栓等。而且金屬支架在血液中發生腐蝕會破壞機體性能和生理環境。 藥物洗脫金屬支架或藥物塗層金屬支架由於引入了藥物，在短期之內能夠減少血栓形成、 降低血管再狹窄的發生率，但由於金屬不可降解，血管塑性完成後，需要二次手術取出支架，否則血管支架將永久留存於血管中，影響內皮化、引起局部慢性炎症反應，患者需要終身服用抗凝血藥物，以避免血栓的形成。對於處於成長期的患病兒童來說，植入的金屬支架不會隨著血管的成長而成長，會變成血流的阻礙物。另外，植入金屬支架會影響患者進行核磁共振或磁療等檢查，從而影響手術質量。聚乙交酯、聚乳酸、聚ε -己內酯等是一類脂肪族聚酯高分子材料，由於具有良好的生物降解性和生物相容性而被廣泛用作生物醫學材料。此類高分子材料製備的血管支架在血管損傷癒合期間能夠保持良好的力學強度、保持血管暢通，隨著血管的癒合，該類血管支架能夠自行降解並被人體吸收，有效防止血管發生急性閉塞和再狹窄，無需進行二次手術取出，也無需終身服藥，更不會影響患者進行核磁共振或磁療等檢查。如公開號為 CN101999952A的中國專利文獻公開了一種可降解血管支架，由聚己內酯和L-聚乳酸纖維製成，其中，聚己內酯和L-聚乳酸的質量比為1 0.25 1 4。該血管支架可生物降解， 不會引起血管再狹窄，但是，該血管支架的機械強度較低，在血管癒合期不利於支撐血管。

發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種可吸收血管支架，本發明提供的可吸收血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性。本發明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構複合物至少有一個熔融溫度為200°C以上。優選的，所述聚乳酸立構複合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質量比為 10 90 90 10。優選的，所述聚乳酸立構複合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質量比為30 70 70 30。優選的，所述可生物降解材料還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。優選的，所述可生物降解聚合物為聚ε -己內酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和殼聚糖中的一種或多種的共聚物。優選的，所述可吸收無機物為生物陶瓷和生物玻璃種的一種或兩種。優選的，所述可降解金屬為鋁和鎂中的一種或兩種。優選的，所述藥物為紫杉醇、紫杉特爾、雷帕黴素、他克莫司或地塞米松。優選的，所述聚乳酸立構複合物佔所述可生物降解材料的質量百分比為30% 100%。與現有技術相比，本發明提供的可吸收血管支架由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。所述聚乳酸立構複合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工製作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用於血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發生血栓、再狹窄等副作用。實驗表明，本發明提供的可吸收血管支架的彎曲強度可達140MPa 以上，拉伸強度可達60MPa以上。
具體實施例方式本發明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。本發明以包含聚乳酸立構複合物的可生物降解材料製備可吸收血管支架，得到的可吸收血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和可生物降解性。所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和 L-聚乳酸的聚合物，優選為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本發明中，所述聚乳酸立構複合物可以具有一個或多個熔融溫度，當其具有一個熔融溫度時，其熔融溫度優選為200°C以上；當其具有多個熔融溫度優選至少有一個熔融溫度為200°C以上。在所述聚乳酸立構複合物中，所述D-聚乳酸和所述L-聚乳酸的質量比優選為 10 90 90 10，更優選為30 70 70 30。在所述聚乳酸立構複合物中，所述L-聚乳酸的質量優選大於所述D-聚乳酸的質量。本發明對所述L-聚乳酸和D-聚乳酸沒有特殊限制，本領域技術人員熟知的能夠作為血管支架的L-聚乳酸和D-聚乳酸均可以，如特性粘度為2dL/g 4dL/g的L-聚乳酸和特性粘度為2dL/g 4dL/g的D-聚乳酸。在本發明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物優選按照以下方法製備將D-聚乳酸和L-聚乳酸通過密煉機、擠出機、高速混合機等機械設備進行機械共混。本發明對所述機械共混的參數，如混合速度、混合溫度、混合時間等沒有特殊限
4制，本領域技術人員可根據選用的機械設備進行共混參數的調整。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物也可以按照以下方法製備將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶於第一有機溶劑，然後在第二有機溶劑中沉降，得到聚乳酸立構複合物。其中，所述第一有機溶劑可以為三氯甲烷、二氯甲烷等可以溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有機溶劑，所述第二有機溶劑可以為甲醇、乙醇等能夠使D-聚乳酸和L-聚乳酸沉降的有機溶劑。將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶解於第一有機溶劑後，充分攪拌、混合均勻後在第二有機溶劑中沉降，沉降完畢後得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物還可以通過以下方法製備將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶於第一有機溶劑，混合均勻後將所述第一有機溶劑揮發，得到聚乳酸立構複合物。 其中，所述第一有機溶劑可以為三氯甲烷、二氯甲烷等能夠溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有機溶劑，將D-聚乳酸和L-聚乳酸在第一有機溶解中混合均勻後，將所述第一有機溶劑按照本領域技術人員熟知的方法進行揮發，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本發明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物可以為D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物、D-聚乳酸和L-聚乳酸的接枝共聚物等，本發明對其聚合方法沒有特殊限制， 可以為開環聚合、陽離子聚合、陰離子聚合或自由基聚合等。在本發明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物優選按照以下方法製備將D-聚乳酸與L-聚乳酸共混後粉碎，得到顆粒狀混合物；將所述顆粒狀混合物減壓結晶，在130°C 160°C下進行25h 60h的固相共聚， 得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法製備D-丙交酯和L-丙交酯在催化劑的作用下發生開環聚合，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的開環聚合物。所述催化劑優選為手性催化劑，所述開環聚合反應可以為熔融聚合，也可以為溶液聚合，所述熔融聚合是在130°C 20(TC下減壓聚合反應池 16h ；所述溶液聚合是在二氯甲烷或甲苯中聚合。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的共聚物還可以按照以下方法製備將包含相同手性的乳酸單元的第一丙交酯開環聚合，得到第一聚乳酸；減壓下自熔融狀態的第一聚乳酸中去除丙交酯，得到純化的第一聚乳酸；在純化的第一聚乳酸存在的條件下，將手性不同於第一丙交酯的第二丙交酯開環聚合得到第二聚乳酸；減壓下自熔融狀態的第二聚乳酸中去除丙交酯，得到聚乳酸的聚合物。在上述過程中，第一丙交酯為L-丙交酯、第二丙交酯為D-丙交酯或者第一丙交酯為D-丙交酯、第二丙交酯為L-丙交酯。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法製備在L-聚乳酸的存在下進行D-丙交酯的開環聚合或者在D-聚乳酸的存在下進行 L-丙交酯的開環聚合。
所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法製備將熔融的L-聚乳酸和熔融的D-聚乳酸充分混合，熔融Ih 池後在140°C 170°C下固相聚合反應20h 30h，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。在本發明中，所述聚乳酸立構複合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，製作的血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用於血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會引起血栓、再狹窄等副作用。為了提高所述可吸收血管支架的醫用效果，所述可生物降解材料優選還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。當所述可生物降解材料包括聚乳酸立構複合物與藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種時，所述聚乳酸立構複合物佔所述可生物降解材料的質量百分比優選為30%以上，更優選為50%以上，最優選為70%以上。所述可生物降解材料可以包括藥物，所述藥物可以為具有抗細胞增殖功效、預防和抑制血管再狹窄的藥物，如紫杉醇、紫衫特爾、雷帕黴素、他克莫司或地塞米松等，也可以為具有抗血栓作用或者其他功效的藥物。本發明對所述藥物在所述可生物降解材料的質量百分比沒有特殊限制，本領域技術人員可以根據選用的藥物以及想要達到的藥效進行藥物質量百分比的確定。所述可生物降解材料可以包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物指體內可降解，可被人體新陳代謝吸收掉或者排出體外的聚合物，可以包括均聚物和無規共聚物。 均聚物包括但不限於聚ε -己內酯、聚乙二醇、聚乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚穀氨酸、聚賴氨酸和殼聚糖等。無規共聚物包括但不限於聚乙交酯-聚L-聚丙交酯、聚乙交酯-聚D丙交酯、聚乙交酯-聚DL-丙交酯、聚乙交酯-聚ε-己內酯、聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯-聚 ε-己內酯、聚D-丙交酯-聚ε-己內酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己內酯、聚乙交酯-聚 L-丙交酯-聚ε-己內酯、聚乙交酯-聚D-丙交酯-聚ε-己內酯、聚DL-丙交酯-聚 ε-己內酯等。嵌段共聚物例如聚L-丙交酯-聚乙交酯、聚DL-丙交酯-聚乙交酯、聚D-丙交酯-聚乙交酯、聚L-丙交酯-聚ε-己內酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己內酯、聚D-丙交酯-聚ε-己內酯、聚乙交酯-聚ε-己內酯、甲氧基聚乙二醇-聚L-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚D-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚DL-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚乙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚ε-己內酯、聚穀氨酸-聚L-丙交酯、聚穀氨酸-聚D-丙交酯、聚穀氨酸-聚 DL-丙交酯、聚穀氨酸-聚乙交酯、聚穀氨酸-聚ε -己內酯、聚賴氨酸-聚L-丙交酯、聚賴氨酸-聚D-丙交酯、聚賴氨酸-聚DL-丙交酯、聚賴氨酸-聚乙交酯、聚賴氨酸-聚ε -己內酯、聚L-丙交酯-聚二醇-聚L-丙交酯、聚D-丙交酯-聚二醇-聚D-丙交酯、聚DL-丙交酯-聚二醇-聚DL-丙交酯、聚乙交酯-聚二醇-聚乙交酯、聚ε -己內酯-聚二醇-聚 ε-己內酯等。本發明對所述可生物降解聚合物佔所述可生物降解材料的質量百分比沒有特殊限制，本領域技術人員可以根據可吸收血管支架的降解周期以及其他因素進行可生物降解聚合物含量的確定。所述可生物降解材料還可以包括可吸收無機物，所述可吸收無機物為人體能夠吸收或者轉化為人體需要物質的無機物，包括但不限於生物陶瓷、生物玻璃、骨骼碎片等的一種或多種。可吸收無機物能夠增加血管支架的強度和剛性，使所述血管支架更有利於骨折或其他骨疾病的恢復。本發明對所述可吸收無機物在所述可生物降解材料中的質量百分數沒有特殊限制，本領域技術人員可根據所述可吸收血管支架的強度和剛性的需要進行可吸收無機物含量的確定。所述可生物降解材料還可以包括可降解金屬，所述可降解金屬是指可在人體內降解的金屬，包括但不限於鋁、鎂和鐵及其合金中的一種或多種，所述可降解金屬能夠提高所述可吸收血管支架的強度和剛性，從而有利於血管的恢復。本發明對所述可降解金屬在所述可生物降解材料中的質量百分比沒有特殊限制，本領域技術人員可以根據病變血管部位、患者年齡、所需強度和剛性等因素確定可降解金屬的含量。將所述聚乳酸立構複合物、藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬混合均勻後，按照本領域技術人員熟知的模壓、擠出等常規工藝將所述混合物加工成型成管材，然後經過雕刻得到血管支架。得到可吸收血管支架後，測定所述可吸收血管支架的拉伸強度、斷裂伸長率、彎曲強度、彎曲模量等參數，結果表明，以包含聚乳酸立構複合物的可生物降解材料為原料，通過簡單注塑或擠出得到的可吸收血管支架具有較強的拉伸強度、彎曲強度和彎曲模量，其彎曲強度可達到120MPa 150MPa。在製備可吸收血管支架的過程中，還可以對所述聚乳酸立構複合物進行自增強或拉伸取向等處理，以獲得更高強度的可吸收血管支架。本發明對所述自增強或拉伸取向處理沒有特殊限制，本領域技術人員熟知的方法即可。本發明提供的可吸收血管支架由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為 D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。所述聚乳酸立構複合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工製作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用於血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發生血栓、再狹窄等副作用。為了進一步說明本發明，以下結合實施例對本發明提供的可吸收血管支架進行詳細描述。以下各實施例中，所述L-聚乳酸和D-聚乳酸的特性粘度為在25°C下、氯仿溶劑中測得，使用DSC測試所述聚乳酸立構複合物的熔點，測試前樣品在120°C下結晶lh，測試條件為在氮氣保護下，以10°C /min的速度從0°C升溫至250°C。實施例1 3將特性粘度為2. 5dL/g的L-聚乳酸和特性粘度為2. 3dL/g的D-聚乳酸分別按 90 10,70 30,50 50的比例在密煉機內進行密煉，200°C下密煉5min，得到聚乳酸立構複合物；分別測試所述聚乳酸立構複合物的熔點，結果表明，實施例1得到的聚乳酸立構複合物有兩個熔融峰，熔融溫度分別為175°C和209°C ；實施例2得到的聚乳酸立構複合物有兩個熔融峰，熔融溫度分別為176°C和210°C ；實施例1得到的聚乳酸立構複合物有1個熔融峰，熔融溫度為225°C ；分別趁熱將所述聚乳酸立構複合物在平板硫化機中200°C下壓成2mm厚的片材。分別將所述片材在120°C下結晶lh，測試所述片材的力學強度，結果參見表1，表1 為本發明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學強度測試結果。
比較例1將特性粘度為2. 5dL/g的L-聚乳酸在密煉機內進行密煉，200°C下密煉5min，得到聚乳酸；測試所述聚乳酸的熔點，其熔融溫度為175°C ；趁熱將所述聚乳酸在平板硫化機中200°C下壓成2mm厚的片材。將所述片材在120°C下結晶lh，測試所述片材的力學強度，結果參見表1，表1為本發明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學強度測試結果。表1本發明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學強度測試結果
權利要求
1.一種可吸收血管支架，由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和 L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構複合物至少有一個熔融溫度為200°C以上。
2.根據權利要求1所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述聚乳酸立構複合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質量比為10 90 90 10。
3.根據權利要求2所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述聚乳酸立構複合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質量比為30 70 70 30。
4.根據權利要求1所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述可生物降解材料還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。
5.根據權利要求4所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述可生物降解聚合物為聚 ε -己內酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和殼聚糖中的一種或多種的共聚物。
6.根據權利要求4所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述可吸收無機物為生物陶瓷和生物玻璃種的一種或兩種。
7.根據權利要求4所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述可降解金屬為鋁和鎂中的一種或兩種。
8.根據權利要求4所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述藥物為紫杉醇、紫杉特爾、雷帕黴素、他克莫司或地塞米松。
9.根據權利要求4所述的可吸收血管支架，其特徵在於，所述聚乳酸立構複合物佔所述可生物降解材料的質量百分比為30% 100%。
全文摘要
本發明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料製成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構複合物，所述聚乳酸立構複合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構複合物至少有一個熔融溫度為200℃以上。所述聚乳酸立構複合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工製作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用於血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發生血栓、再狹窄等副作用。實驗表明，本發明提供的可吸收血管支架的彎曲強度可達140MPa以上，拉伸強度可達60MPa以上。
文檔編號A61L31/04GK102284088SQ201110212448
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月27日 優先權日2011年7月27日
發明者莊秀麗, 陳學思, 高戰團 申請人:中國科學院長春應用化學研究所