具有芳香B－環的雌激素19－去甲(Noradnrost)－17－酮衍生物的製作方法

2023-04-26 14:48:26 1

專利名稱：具有芳香B－環的雌激素19－去甲(Noradnrost)－17－酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明的背景技術使用基本上純的且毒性低的天然存在的雌激素組合物，例如PREMARIN(共軛的馬雌激素)，已經成為減輕絕經症候群、雌激素不足的婦女的骨質疏鬆症/骨質減少症，以及其它與激素有關的疾病症狀的優選藥物療法。經鑑定，天然存在的雌激素組合物中的雌激素組分一般為雌酮，馬烯雌酮，馬萘雌酮，17-β-雌二醇，二氫馬萘雌酮和17-β-二氫馬萘雌酮的硫酸酯(美國專利2834712)。通常用有機酸或無機酸的鹼金屬鹽在約6.5-7.5的基本上中性pH下來緩衝或穩定雌激素組合物。脲也已被用作穩定劑(美國專利3608077)。US 4154820描述了加入抗氧化劑來穩定合成的共軛雌激素，還描述了用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。
在本說明書中描述的一種化合物，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的3-硫酸酯鈉鹽是PREMARIN(共軛馬雌激素)中的少量組分。D.Banerjee已經在Ind.Chim.Belge.Suppl. 2435(1959)中公開了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的製備方法；然而，沒有提供此化合物的任何用途。
本發明的說明本發明提供了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽。3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的結構如下面的化合物I所示。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽包括但不限於鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽或在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽以及在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
鹼金屬鹽包括鈉鹽和鉀鹽，特別優選鈉鹽。鹼土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，優選的烷基是甲基和乙基。當存在一個以上的烷基時，這些烷基可以相同或不同。優選的三烷基銨鹽是三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。
本發明的鹽優選具有大於1％的純度。
因為3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛的馬雌激素)中的少量組分，本發明還提供了純度大於1％的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽。本發明還提供了基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物；基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽組成的化合物；以及基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
依據本發明使用時，治療包括治療已存在的症狀，改善症狀，或使症狀減輕，並且抑制(包括抑制或阻止)症狀的惡化或發展。
本發明還提供了含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物的組合物。本發明尤其提供了含有至少1％的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物的組合物。一方面，本發明提供了組合物，其中含有的唯一雌激素劑是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物。本發明的實施方案包括組合物，其中唯一活性化合物是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽或其混合物。在這些實施方案中，組合物可以含有其它賦形劑和載體，但是不含有其它活性成分。
本發明還提供了製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮、3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯及它們的可藥用鹽的方法。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽可通過用合適的氧化劑如DEAD(二乙基重氮基二羧酸酯)、DDQ或Pd/C使雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮發生氧化芳構化作用而製備。用另一種方法，可通過例如金屬醇還原反應(例如通過Birch反應)，金屬銨還原反應或電解還原反應來還原馬萘雌酮(或其部分氫化的衍生物)。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯可通過用例如硫酸、氯硫酸或氨基磺酸將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化而製備。
另一方面，可調節3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鹽的PH來提供游離酸。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可藥用的鹽可通過下述方法製備a)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯轉化成其可藥用鹽，或b)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽轉化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可藥用鹽。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯可通過用適當的鹼中和來轉化成其可藥用鹽，所述鹼有，例如鹼金屬的碳酸鹽，鹼土金屬的碳酸鹽，或伯胺、仲胺、叔胺或季銨的碳酸鹽。鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可用合適的鹼金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰製備。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽可通過置換、通過用離子交換樹脂處理或通過複分解反應(移位變化)來轉化成不同的可藥用鹽。可用強鹼置換弱鹼的反應來轉化所述鹽，例如用合適的鹼如氫氧化物將胺鹽轉化成鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。例如，三烷基胺鹽如三乙基胺鹽可通過用鹼金屬的氫氧化物如氫氧化鈉水溶液處理來轉化成鹼金屬鹽如鈉鹽。也可以用離子交換樹脂進行置換。用另一種方法，一種鹽可通過複分解反應轉化成另一種鹽，例如，鹼土金屬鹽如鈣鹽可用鹼金屬鹽置換。例如，可將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鈣鹽溶在水中，然後加入例如碳酸鈉。不溶的碳酸鈣就會沉澱出來，得到3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的鈉鹽。
3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽可通過將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮直接轉化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽而製備。此轉化可通過將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮與合適的胺三氧化硫絡合物(例如三乙胺三氧化硫絡合物)反應以提供相應的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)來實現。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉化成本發明的另一種鹽。鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可通過下述方式製備，用合適的鹼金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰處理3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮以在原位生成相應的醇鹽，然後加入三烷基胺三氧化硫(例如三乙胺三氧化硫絡合物)來得到相應的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉化成本發明的另一種鹽。
本發明還提供了通過化學方法製備的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽，尤其是按照上述方法製備到的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽。本發明還提供了可用這種方法獲得的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯和其可藥用鹽。
本發明的化合物可由易得的原料製備。例如，可依據圖解I，由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的鈉鹽。3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮可依據D.Banerjee在Ind.Chim.Belge.Suppl.2435(1959)中描述的方法製備。圖解I
如下面描述的體外和體內標準藥理試驗方法所示，本發明的化合物是雌激素，其中將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮作為本發明的代表化合物進行了評價。雌激素受體結合最先進行的評價試驗測定了3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮對以溶解的細胞提取物(胞質溶膠)形式製得的人雌激素受體(hER-α)的競爭性結合特性。在此標準藥理試驗方法中，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮被證實無任何特異性結合活性。然而，當用全細胞試驗方法分析雌激素受體的結合時，清楚地顯示了特異性結合。此試驗方法測定的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的IC50為7.9×10-9M。這可與雌酮、馬烯雌酮和馬萘雌酮(equilinen)分別為51、67和375nM的Ki值相比較。體外其轉染試驗方法在此標準藥理試驗方法中，將hER-α在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中過度表達，其中CHO細胞感染有腺-2x-ERE-tk-蟲螢光素酶(雌激素應答報導基因構造物)，將細胞在不同濃度(10-12-10-5M)的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮中放置24小時。也將細胞放置在10-9M的17β-雌二醇中。處理24小時後，將細胞溶解，分析細胞提取物的蟲螢光素酶活性。結果顯示，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的EC50約為50nM。使用相似的試驗方法，以前的數據顯示雌酮的EC50為5.6nM。體內對子宮活性用100μg 3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮處理未發育完全的大鼠三天(S.C.)，另外的試驗組(n＝6)大鼠分別用0.5μg乙炔雌二醇和載體處理來作為陽性和陰性對照。用3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮處理的大鼠的子宮重量是54.63±5.2mg，而對照組大鼠的子宮重量是29.78±1.84mg，這表明3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮是雌激素。用乙炔雌二醇(0.5μg)處理的大鼠的子宮重量是92.68±7.6mg。
這些標準藥理試驗方法的結果證實了本發明的化合物是雌激素。
本發明的代表性化合物(3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮)用測定該試驗化合物的心臟保護作用的標準藥理試驗方法進行評價。
簡言之，用DES(0.25mg/kg，i.p.)在試驗前18小時預處理體重為180-200g的雌性大鼠。從注射過量戊巴比妥的大鼠中取出子宮角和主動脈，清除粘著物，分別切成1cm和2-3mm的片段。將製備物分別置於在30℃含有Jalon溶液和在37℃含有Krebs溶液的器官浴中，並且向器官浴中充95％O2和5％CO2氣體。用安裝在Grass多波動記錄儀上的壓力-置換轉換器監測收縮。在本項試驗中，DMSO對組織沒有任何作用，因此被用作溶解測試化合物的載體。
用60mM的KCl使子宮和主動脈的平滑肌收縮。當鉀誘導的收縮達到穩定狀態時，測定測試化合物或載體的累積-濃度反應曲線。當前面的濃度作用達到穩定狀態時(不超過20分鐘)，再提高測試化合物的濃度。EC50定義為產生50％鬆弛時測試化合物的濃度。
對於3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，在子宮肌肉和胸腔主動脈中獲得的EC50值分別是3.9×10-5和4.0×10-5。這些結果證實，本發明的化合物能提供心臟保護作用，尤其在局部缺血症和高血壓的治療中提供心臟保護作用。
基於用標準藥理試驗方法獲得的試驗結果，本發明的化合物用於卵巢切除術或絕經後提供雌激素替代治療，用於減輕與雌激素不足有關的症狀，包括血管舒縮症狀，例如熱潮紅，和其它與絕經有關的症狀，例如陰道萎縮，陰道炎，和會引起增加尿頻、失禁、及排尿困難的泌尿道下部萎縮。本發明的化合物能用於阻止骨損失以及抑制或治療骨質疏鬆。本發明的化合物具有心臟保護作用，可用於治療動脈粥樣硬化、局部缺血症和高血壓。當用雌激素治療絕經後病人以阻止骨質疏鬆以及在男性病人中進行雌激素治療時，本發明化合物的心臟保護特徵就變得特別重要。本發明的化合物還是抗氧化劑，因此能用於治療或抑制游離基誘導的病症。需要保證抗氧化劑治療的具體病症有癌症，中樞神經系統疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，類風溼性關節炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，系統性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫症候群，中樞神經系統創傷和中風。此外，本發明的化合物還可用於抑制泌乳，以及預防和治療流行性腮腺炎和睪丸炎。
本發明的化合物可單獨配製作為專用治療劑使用，或可與其它治療劑如其它雌激素、孕激素或和雄激素聯合使用。
本發明的化合物可單獨或與給藥的藥物載體一起配製，其中活性成分與載體的比例由化合物的溶解度和化學性質、所選的給藥途徑以及標準的藥物常規確定。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可含有一種或多種調味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，填充劑，助滑劑，助壓劑，粘合劑或片劑崩解劑；還可以是封裝材料。在粉劑中，載體是與分的很細的活性成分混合在一起的分的很細的固體。在片劑中，活性成分與具有所需壓片性質的載體以適當比例混合，並壓成具有所需形狀和大小的片劑。粉劑和片劑優選含有高達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷，低熔點蠟，和離子交換樹脂。
液體載體用於製備溶液，懸浮液，乳劑，糖漿劑，酏劑和增壓組合物。活性組分可溶解或懸浮在可藥用液體載體，例如水，有機溶劑，二者的混合物，或可藥用油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩衝劑，防腐劑，增甜劑，調味劑，懸浮劑，增稠劑，色素，粘度調節劑，穩定劑，或滲透調節劑。用於口服或非腸道給藥的液體載體的合適實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對於非腸道給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用在用於非腸道給藥的無菌液體形式的組合物中。用於增壓組合物的液體載體可以是滷代烴或其它可藥用推進劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可通過例如肌內、腹膜內或皮下注射來給藥。無菌溶液還可以靜脈注射給藥。本發明的化合物也能以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發明的化合物能以常規栓劑的形式進行直腸或陰道給藥。當通過鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥時，本發明的化合物可製成能以氣霧劑形式使用的水溶液或部分水溶液。本發明的化合物還可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮給藥膏藥進行透皮給藥，其中所述載體對活性化合物是惰性的，對皮膚沒有毒性，並且能使治療劑釋放以通過皮膚系統吸收到血流中。載體可採取多種形式，例如霜劑和軟膏，糊劑，凝膠，和封閉裝置。霜劑和軟膏可以是水包油或油包水型粘性液體或半固體乳劑。包含分散在含有活性成分的凡士林或親水性凡士林中的吸收性粉末的糊劑也是適用的。可使用各種封閉裝置來將活性成分釋放到血流中，例如使用覆蓋著含有活性成份以及含有或不含有載體的貯藥器的半透膜，或含有活性成份的基質。其它封閉裝置可在文獻中了解。
所需劑量隨著所用的具體組合物、給藥途徑、已存在的症狀的嚴重程度、以及要治療的具體個體的不同而變化。根據在標準藥理試驗方法中獲得的結果，活性化合物的預計日劑量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治療以比活性化合物最佳劑量要低的小劑量開始。隨後，增加劑量直到在此情況下達到最佳效果為止；根據用治療個體進行的試驗，給藥醫師可確定口服、非腸道、鼻內、或支氣管內給藥的精確劑量。藥物組合物優選製成單位劑量的劑型如片劑或膠囊。在單位劑量的劑型中，藥物組合物再分成含有合適量活性成分的單位劑量；單位劑量的劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預填充的注射器、或含有液體的小藥囊。單位劑量的劑型可以是，例如膠囊或片劑自身，或包裝形式的該組合物的適當量。
下面提供製備本發明的代表化合物3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽的方法。
實施例13β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽方法A在室溫通入氮氣下，將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.06g，0.2mmol)加到氫化鈉(60％的油分散液，0.011g)的THF(6ml)漿液中。攪拌5分鐘後，加入三乙胺三氧化硫絡合物(0.04g，0.21mmol)，繼續攪拌18小時。蒸發掉溶劑，把獲得的剩餘物在水和乙醚(分別是6ml)中分配。分離水溶液，並冷凍乾燥，獲得了0.06g所需產物。方法B在室溫通入氮氣下，將三乙胺三氧化硫絡合物(0.4g，2.3mmol)加到3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮(0.58g，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，攪拌48小時。過濾形成的沉澱，用THF(3×3ml)洗滌，乾燥，得到了3β-羥基-5(10)，6，8-雌三烯-17-酮-3-三乙銨硫酸鹽(0.71g，73.9％)。
將氫氧化鈉水溶液(1N，1.6mL)加到三乙銨鹽(0.68g，1.5mmol)的溶液中。把所得溶液在室溫下攪拌1小時，用乙醚反覆洗滌(4×10ml)。分離水相，冷凍乾燥，獲得了0.56g所需產物。IR(KBr)3450，2930，1734，1634，1238，1189，1117，1069，980，978，810，620cm-11H NMR(DMSO-d6)6.88(s，2H，芳香)，4.74(m，1H，3-H)，0.64(s，3H，18-Me)13C NMR(DMSO-d6)219.14，134.80，133.74，133.43，132.25，126.77，122.48，70.45，46.28，45.77，36.02，35.85，28.72，28.39，23.57，23.45，21.28，12.89
權利要求
1.一種化合物，其是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可藥用鹽是鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽或每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
3. 3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽，其純度至少是1％。
4.基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
5.根據權利要求4的化合物，其中所述3-硫酸酯的可藥用鹽是鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽或每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
6.一種化合物，其是3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽。
7.根據權利要求6的化合物，其中所述的可藥用鹽是鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽或每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
8.基本上由3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其可藥用鹽組成的化合物。
9.根據權利要求8的化合物，其中所述的可藥用鹽是鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽或每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
10.抑制或治療哺乳動物由游離基誘導的病症的方法，包括將抗氧化量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述需要治療的哺乳動物。
11.抑制與下述疾病的發展有關的內源性游離基的方法癌症，中樞神經系統疾病，痴呆、阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，類風溼性關節炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，系統性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫症候群，中樞神經系統創傷和中風，或哺乳動物在再輸注期間的損傷，包括將有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述哺乳動物。
12.提供哺乳動物雌激素替代治療或治療雌激素不足的方法，包括將雌激素量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述哺乳動物。
13.治療哺乳動物與雌激素不足有關的血管舒縮症狀的方法，包括將有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述哺乳動物。
14.根據權利要求13的方法，其中血管舒縮症狀是熱潮紅。
15.治療或抑制哺乳動物骨質疏鬆的方法，包括將抗骨質疏鬆有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述哺乳動物。
16.治療或抑制哺乳動物動脈粥樣硬化的方法，包括將抗動脈粥樣硬化有效量的3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽給藥於所述哺乳動物。
17.一種藥物組合物，含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮，其可藥用鹽，3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯或其可藥用鹽和藥物載體。
18.一種藥物組合物，含有3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽和藥物載體。
19.如權利要求1-9任一權利要求保護的化合物作為藥物的用途。
20.如權利要求1-9任一權利要求保護的化合物在製備用於哺乳動物下述方面的藥物中的用途a)抑制或治療游離基誘導的疾病，b)抑制與下述疾病的發展有關的內源性游離基癌症，中樞神經系統疾病，痴呆，阿耳茨海默氏病，骨病，衰老，炎症，外周血管病，類風溼性關節炎，自身免疫病，呼吸窘迫，肺氣腫，預防再輸注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，系統性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫症候群，中樞神經系統創傷和中風，或再輸注期間的損傷，c)提供雌激素替代治療或治療雌激素不足，d)治療與雌激素不足有關的血管舒縮症狀，e)治療或抑制骨質疏鬆或f)治療和抑制動脈粥樣硬化。
21.一種組合物，至少含有1％的如權利要求1-9任一權利要求所定義的化合物。
22.製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮的方法，包括a)將雌-5(10)，7-二烯-3β-醇-17-酮或雌-5(10)，7-二烯-3α-醇-17-酮氧化芳構化，或b)將馬萘雌酮或其部分氫化的衍生物還原。
23.製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的方法，包括用磺化劑將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮磺化。
24.製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括a)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯轉化成可藥用鹽，或b)將3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽轉化成3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮或其3-硫酸酯的不同的可藥用鹽。
25.製備3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括直接轉化3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮。
全文摘要
本發明提供了可用作雌激素的3β－羥基－5,7,9－雌三烯－17－酮和其3－硫酸酯的可藥用鹽。
文檔編號C07J17/00GK1254344SQ98804768
公開日2000年5月24日 申請日期1998年4月28日 優先權日1997年5月2日
發明者S·M·沙, P·拉文德拉納斯, M·Z·卡甘 申請人:美國家用產品公司