一種反應萃取分離泮託拉唑對映體的新方法
2023-04-26 15:16:16 1
一種反應萃取分離泮託拉唑對映體的新方法
【專利摘要】一種反應萃取分離泮託拉唑對映體的新方法， 一種新的手性純泮託拉唑製備方法。採用雙相識別手性萃取技術分離外消旋泮託拉唑，分別採用水溶性β-環糊精和酒石酸酯作為水相和有機相中的手性萃取劑。公開了水相和有機相的製備方法和二者的重複使用方法。萃取體系對外消旋泮託拉唑有很好的分離性能，分配係數（ kR 和 kS ）分別為1.56和2.15，分離因子（ α ）達1.38。
【專利說明】一種反應萃取分離泮託拉唑對映體的新方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種製備性分離泮託拉唑對映體的新方法，屬於化工分離工程【技術領域】。具體方法為:以水溶性β-環糊精和酒石酸酯作為手性萃取劑，經雙相識別反應萃取過程分離泮託拉唑對映體的方法。
【背景技術】
[0002]泮託拉唑(Pantoprazole)是20世紀90年代末由德國BykGulden藥廠研製和生產，並率先在德國上市的第3代質子泵抑制劑(PPIs)，其全稱為5-二氟甲氧基-2-[ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基-1H-苯並咪唑鈉鹽。臨床用於治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓-艾氏綜合症，以及緩解中至重度的反流性食管炎、食道反流性疾病(GEDR)、伴侵蝕性食管炎、胃及十二指腸潰瘍、急性消化性潰瘍出血和應激性胃黏膜損傷。泮託拉唑具有療程短，用藥量少，療效佳，安全性能好，復發率低的特點，是新一代PPIs首選藥物。
[0003]泮託拉唑分子結構中存在一個三配位的硫原子，因此有兩個對映異構體。藥理學研究已證明，對映體在生物體內藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等方面，存在著顯著的差異，採用單一對映體給藥對用藥安全非常重要。但目前泮託拉唑和其他一些拉唑類手性藥物主要以外消旋體的形式上市的。已上市的單一對映體拉唑類藥物埃索美拉唑採用不對稱合成法生產，成本高，價格昂貴，而手性純泮託拉唑的合成方法還沒有實現生產。採用色譜法、電泳法進行拉唑類對映體分離的研究已有大量報導，但這些方法製備成本非常高而產量難以擴大，所以暫時還無法用於實際生產。因此研發新型高效的手性純泮託拉唑製備技術有重要的意義。
[0004]本發明專利所研發的雙相識別反應萃取技術用於手性純泮託拉唑的生產有眾多優勢:
I)雙相識別萃取技術採用了一種新的反應萃取設計思路:分別在水相和有機相中加入對泮託拉唑對映異構體優先識別能力相反的萃取劑。這樣可以結合水相和有機相中萃取劑的手性識別能力，提高單級萃取的分離因子，能很好地解決目前採用萃取法分離泮託拉唑對映體面臨的最關鍵難題。
[0005]2)萃取是一種成熟的化工分離過程，有成熟的工藝將單級萃取串聯成多級萃取實現難分離物質的高效、連續化分離，因此應用本專利所提供的方法很容易實現手性純泮託拉唑的工業化生產。
[0006]3)單級分離因子提高可以顯著減少分離所需的萃取級數，使設備投入和運行成本降低。
[0007]4)本發明所採用的兩類萃取劑都是天然產物，市場可以大量供應，價格也比較低廉。兩種萃取劑都常常作為藥物添加劑使用，對人體無毒副作用。因此本技術的成本控制和安全性都有保證。
[0008]與已有的單一對映體製備方法相比，本專利所發明的技術存在明顯優勢，有望為手性純泮託拉唑的生產提供一種新的、應用前景好的替代技術。
【發明內容】
[0009]本專利針對常規手性萃取方法選擇性不高的難題，提出了採用雙相識別手性萃取技術萃取分離泮託拉唑對映體的新方法。本發明所採用的技術方案是:將適量水溶性β -環糊精與泮託拉唑對映體溶於NaH2P04/H3P04緩衝溶液作為水相，pH值為4.(T9.0，萃取溫度為5?30°C。再將適量酒石酸酯溶於1，2-二氯乙烷配成一定濃度的有機相。使水相溶液和有機相溶液兩相混合，在水浴恆溫振蕩器中震蕩12小時，靜置24小時達到分配平衡；水相中對映體濃度通過HPLC分析測得；由於萃取前後體積變化很小，可以忽略不計，有機相中對映體的濃度採用差減法求得。
[0010]本發明與現有技術相比具有的優點:採用雙相識別手性萃取技術對泮託拉唑對映體進行拆分，與傳統的結晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法相比，具有工藝簡單、易於工業化生產、成本較低等優點；水溶性β-環糊精和酒石酸酯作為手性萃取劑萃取分離泮託拉唑對映體，具有高的對映體選擇性，且重複使用性能好，從而大大降低生產成本。同時二者對人體無毒副作用，能很好地滿足藥物生產的要求。
[0011]【專利附圖】
【附圖說明】:
圖一為本發明的手性選擇性反應萃取示意圖。圖中HA#和HA5分別表示TP-和S-泮託拉唑對映體；L為萃取劑酒石酸酯；L分別與和HA5發生反應生成超分子絡合物HAfL和HA1-L ； β -⑶為萃取劑水溶性β -環糊精，β -⑶分別與HA#和HAi發生反應生成超分子絡合物HAf β -⑶和HAs- β -⑶。在雙相識別手性萃取體系中，β -⑶對5.-對映體的識別能力大於對R -對映體的識別能力，D-酒石酸酯對對映體的識別能力大於對51-對映體的識別能力。隨著萃取過程的進行，有機相中將富集對映體，水相中將富集S-對映體，從而實現對映體分離。
[0012]
【具體實施方式】
[0013]結合實施實例，詳細說明本發明的實施方式，但本發明的技術範圍不受限於下述實施方式，在不改變其要點的前提下，可做各種改變進行實施。
[0014]實施例1
將適量疋S-泮託拉唑和適量HP- β -CD溶於0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液(pH= 8.0)中，控制泮託拉唑對映體的濃度為成5 mmol/L, HP-β -⑶的濃度為30 mmol/L,得到水相。同時將濃度為0.4 mo I/L的酒石酸異丁酯溶、D-酒石酸正丁酯、D-酒石酸異戊酯分別溶於1，2-二氯乙烷，充分攪拌後得到有機相。分別取水相和有機相各10 mL放入試管中，於水浴恆溫振蕩器中震蕩擴14小時，恆溫控制在25 °C。此後，兩相恆溫靜置24小時以上。待兩相完全分離後，抽離有機相，水相用HPLC進行分析得到水相中泮託拉唑對映體的濃度。有機相中泮託拉唑對映體濃度根據質量守恆，採用差減法求得。結果表明相同條件下，有機相中酒石酸異丁酯溶作為萃取劑時，對映體選擇能力最強。泮託拉唑外消旋體經一次萃取後，W和S-泮託拉唑的分配係數和h)分別為12.941和16.953，分配因子α可達1.31。
[0015]實施例2
將一定量疋S-泮託拉唑溶於0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液(pH= 8.5)中，再分別溶入一定濃度的羥丙基-β -環糊精(HP- β -⑶)、磺丁基醚-β -環糊精(SBE- β -⑶)、羥乙基-β -環糊精(HE-β -⑶)和甲基β -環糊精(Me-β -⑶)，控制泮託拉唑對映體的濃度為成10 mmol/L，環糊精衍生物的濃度保持在60 mmol/L，得到水相，同時將一定量的酒石酸異丁酯溶於1，2-二氯乙烷並保持酒石酸異丁酯的濃度為0.1 mol/L，充分攪拌後得到有機相。分別取水相和有機相各10 mL放入試管中，於水浴恆溫振蕩器中震蕩擴14小時，恆溫控制在25 °C。此後，兩相恆溫靜置24小時以上。待兩相完全分離後，抽離有機相相，用HPLC分析得到水相和有機相中泮託拉唑對映體的濃度。結果表明相同條件下，採用HP-β -CD作為水相中萃取劑時，選擇能力最強。泮託拉唑外消旋體經一次萃取後，和泮託拉唑的分配係數(K和Α)分別為6.699左右和9.048左右，分配因子α可達1.35以上。
[0016]實施例3
取適量HP- β -CD溶於 0.1 mol/L 的 NaH2P04/Na2HP04 緩衝溶液中，pH= 6.5，HP- β -CD濃度為35 mmol/L。分別控制上述溶液中泮託拉唑對映體濃度為2 mmol/L、4 mmol/L、6 mmol/L、8 mmol/L、10 mmol/L、12 mmol/L，得到六組溶液作為水相。同時將一定量的酒石酸異丁酯溶於1，2-二氯乙烷，保持酒石酸異丁酯的濃度為0.25 mol/L，充分攪拌後得到有機相。取上述所得有機相10 mL分別與六組水相各10 mL置於不同的試管中，於水浴恆溫振蕩器中進行萃取操作(恆溫控制在5°C)。充分混合併靜置分層，使兩相達到平衡後，檢測萃取效果。結果表明六個不同萃取體系對映體的分配係數(h和總)分別為5.475和7.521、4.011 和 5.753,2.064 和 3.233,1.968 和 2.896,1.729 和 2.396,1.321 和 1.745。分離因子分別為 1.374,1.434,1.556,1.472,1.386 和 1.321。
[0017]實施例4
以ΗΡ-β -⑶作為水相中萃取劑，1，2- 二氯乙烷為有機溶劑，D-酒石酸異丁酯為有機相中萃取劑。調節PH = 8.5，控制HP-β-⑶濃度為0.1 mol/L 酒石酸異丁酯的濃度為
0.2mol/L，水相中加疋泮託拉唑濃度為10 mmol/L。10 mL水相用10 mL有機相進行萃取。於水浴恆溫振蕩器中震蕩12小時，恆溫控制在5°C，充分混合併靜置分層，使兩相達到平衡。分別測定有機相和水相中泮託拉唑對映體的濃度，計算得到D和L對映體的分配係數Ud和總)分別為1.560和2.215，分離因子為1.421。用100 mL pH = 9.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液洗滌有機相，用100 mL 1，2-二氯乙烷洗滌水相。往洗滌後的水相繼續添加疋5.-泮託拉唑，重複進行萃取操作。分析表明一步反萃取後對映體回收率達到98%。第二次萃取操作，分配係數和分離因子均有所降低，之和總分別為1.526和2.136，分離因子為1.400。此後重複操作，萃取性能下降不明顯。第十次重複萃取丸和總分別為
1.469和2.029，分離因子為1.381。可見體系重複使用性能較好。
[0018]
【權利要求】
1.一種反應萃取分離泮託拉唑對映體的新方法，對水相中的泮託拉唑對映體，分別採用水溶性β -環糊精(HP- β -CD、HE- β -CD、Me- β -CD、SBE- β -CD等)和酒石酸酯(D-或L-酒石酸正丁酯、D-或L-酒石酸異丁酯、D或L-酒石酸正戊酯、D-或L-酒石酸異戊酯等)作為水相和有機相中的手性萃取劑進行萃取分離，其特徵在於:將一定濃度的環糊精和泮託拉唑對映體溶於NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液中作為水相；同時將一定濃度的酒石酸酯溶於1，2-二氯乙烷得到有機相；兩相混合併充分震蕩，再靜置使兩相分離，使兩個對映異構體分別在有機相和水相中富集，從而實現分離，有機相經反萃取後可以重複利用。
2.根據權利要求1所述的方法，泮託拉唑對映體是溶於NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液中，pH範圍是4.0?9.0，緩衝鹽濃度範圍0.01-0.5 mol/L。
3.根據權利要求1所述方法，其特徵在於:水相和有機相中溶解了手性萃取劑，水相中以環糊精為手性萃取劑，有機相中以酒石酸酯為手性萃取劑。
4.根據權利要求1所述方法，其特徵在於:有機相中的有機溶劑為1，2-二氯乙烷。
5.根據權利要求1所述反萃取操作所用水相為NaH2P04/Na2HP04緩衝溶液pH範圍是.4.0?9.0，緩衝鹽濃度範圍0.01-0.5 mol/L。
【文檔編號】C07D401/12GK104277030SQ201310276190
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月3日 優先權日:2013年7月3日
【發明者】唐課文, 張盼良, 劉昶, 羅菁菁, 周從山, 華傑, 閻建輝, 候朝輝, 楊長安 申請人:湖南理工學院