異構化方法

2023-04-27 00:03:46

專利名稱：異構化方法
技術領域：
本發明涉及用於製備全反式_4，4' _ 二取代的雙環己烷衍生物及其類似物的方 法，該方法包括使用強酸將一個或多個順式構型的環己烷環轉化為反式構型的異構化步驟。
背景技術：
已通過各種方法來試圖形成被烷基4，4' - 二取代的雙環己烷，所述方法包括描 述於文獻CN 1962580A和US 4 868 341中的那些。功能性化學品不僅受到它們之中所存在的官能團的影響，而且還以至關重要的程 度受到它們立體化學、即它們空間結構的影響。立體化學的一個重要的局部領域專注於簡 單非芳族環和這些環上取代基的相對位置。立體化學的一個基本問題是環己烷上取代基的順/反異構現象。下面將具體討論 1，4_取代的環己烷衍生物的異構現象。雖然存在許多合成方法來調節官能化環己烷的立體 化學性(例如環己烷羧酸、環己基甲醛、環己醇或還有苯基環己烷)，但是純脂肪族非官能 化環己烷的立體化學性相對難以控制。由於這類化合物已知用於工業應用有一段時間之久 (參見JP 59070624A, 1984)且它們因為順式/反式問題而經由官能化的環己烷化合物以復 雜工藝來製備，所以不存在用於此目的的通用性解決方案的這一事實仍是令人吃驚的。已知的反應是(4-烷基環己基)苯的順/反異構化，其中可以通過適宜措施使 苯基取代的環己烷環異構化，使得由順式/反式混合物主要獲得1，4_反式異構體(JP 2004-256490A)。與本發明主題相反，這裡的異構化可以發生在苄基位置處。苄基位置相對 容易異構化。因此，用於製備反式雙環己烷的傳統合成路線基本上採用環己基苯中間體，使 得至少一個環己烷環可以已經成為反式構型。迄今尚未描述在4，4' -二烷基化的雙環己 烷上的成功異構化。對於異構化方法，迄今在苯基環己烷的情形下已採用了強鹼如叔丁醇鉀，或者例 如迄今在官能環己烷衍生物的情形下已採用了氟離子(DE 102005034067A1)。但是這些異 構化方法在非官能化的、即純脂肪族4，4' -二烷基雙環己烷的情形下失效。

發明內容
現在已經發現了用於製備具有通式(I)的全反式構型的1，4_ 二取代的環己烷化 合物的通用方法，R1-LA1-(CH2)n-Jm-A2-R2I其中，R1和R2彼此獨立地表示具有最高9個碳原子的未取代的直鏈烷基，或 者-CH(CH3)2,m 表示 1 或 2，η在每種情形下彼此獨立地表示0、1、2、3或4，優選0、2或4，和
A1 、A2表示反式-1，4-環己基，該方法包括在有優選催化劑量的形成碳陽離子的化合物(B)的存在下以及在使 由(B)產生碳陽離子且還優選地使它們穩定的酸的存在下，對應於式I化合物的1，4_順式 環己烷化合物的反應。該酸優選為超酸。用於依據本發明的方法的起始材料是相應的式I化合物，其中一個環己烷環或多 個環己烷環至少部分地處於順式構型。通常，在該方法中採用由在先進行的合成而形成的 順式/反式混合物。獲得該起始化合物的最後反應步驟通常是氫化，例如4，4' -二烷基聯 苯、1-烷基-4-(4-烷基環己-1-烯基)苯的氫化，或者1-醯基-4-(4-烷基環己基)苯的 氫化，由此獲得相應4，4' - 二烷基雙環己烷的順式/反式混合物。形成碳陽離子的化合物(催化劑)是通常在反應條件下產生少量碳陽離子化合物 的化合物。這些起到催化劑的作用。形成碳陽離子的化合物在下面稱作催化劑。該催化劑 優選地以亞化學計量(sub-stoichiometric)量來使用，即實際中基於待異構化的化合物 計幾個mol% (0.05 15mol% )即是足夠的。取決於起始材料的製備(見下面)，一些情形下催化劑的添加是並非必要的，因為 已存在足夠數量的起到催化劑作用的雜質。特別是如果起始材料的製備通過醇的脫水和隨 後氫化或者通過脫水氫化來進行且在待異構化的混合物中仍留有痕量醇，則這是可能發生 的。但是，優選地單獨加入催化劑。在一個優選的實施方式中，該方法在作為催化劑的仲或叔烷基滷化物或磺酸鹽或 者仲或叔醇的存在下進行。所用催化劑優選為叔滷化物，多環體系(例如金剛烷)的橋頭 上的滷化物，或者新戊基滷化物(伯滷化物)。這一點上優選的滷化物是氯化物、溴化物和 碘化物，特別是氯化物和溴化物。催化劑也可以是成雙地多滷代的化合物，例如滷仿或四滷 代甲烷。每種情形下羥基代替催化劑中的滷化物，也是可能的。良好的碳陽離子形成劑的 實例是橋頭取代的金剛烷化合物(優選醇、滷化物或烷基醚)，例如1-金剛烷醇或1-滷代 金剛烷，另外還有降冰片和降冰片基氯化物。另外適宜的催化劑是上述氯化物或醇與其它 簡單醇如甲醇的相應醚，例如甲基叔丁基醚。由於良好的可獲得性和效率，使用叔丁基氯化 物(2-氯-2-甲基丙烷)、叔丁醇或1-甲基環己醇作為催化劑是特別經濟的。另一替代是 叔_羧酸/醯基氯，例如新戊醯氯(2，2- 二甲基丙醯氯)，因為在已分裂掉氯之後，能夠通過 消除CO形成叔碳陽離子。原則上還適合作為催化劑的是能夠通過質子的加成而形成叔陽離子的鏈烯烴 (例如1-甲基環己烯)。適宜的碳陽離子形成性且穩定化的化合物主要是強酸，優選質子酸，例如HO值小 於-11的那些(超酸)，優選全氟化烷基磺酸，特別是三氟甲磺酸、九氟丁磺酸及其衍生物， 例如三(三氟磺基)甲烷(CF3SO2)2CH或(CF3SO2)2NH,其中這些示例並非意欲限制。必要 時，可以通過與路易斯酸組合來增強酸的強度。如果使用鏈烯烴作為催化劑，則這可能是特 別有利的。相關文獻中公開了在液相中的許多其它超酸體系(參見G. A. Olah,"Superacid Chemistry」，第二版的第二章，Wiley，2009)，如氟代硫酸以及與路易斯酸的混合物，如SbF5 等(「魔酸」)。通常，特別優選非氧化體系，即不合硫酸、過硫酸或三氧化硫的那些。術語 超酸和Htl值在所引用的文獻中進行了定義。
催化劑以及一般地還有酸以催化量來使用，特別地以甚至小於所添加強酸的摩爾 量的用量。催化劑的優選用量是0. 01 2mol%，基於產物計；或者1 90mol%、優選5 25mol%，基於酸計。這些用量數據不應認為是限制性的。但是，添加過量或者甚至化學計 量量的催化劑和/或酸對於該方法而言可能是不利的，因為形成副產物。該方法優選地在氯化或氟化溶劑中進行，例如二氯甲烷、多氟代芳族化合物如 苯並三氟化物，或者氯化氟代烴。適宜的溶劑從超酸化學中獲知(參見G.A.01ah，div. publications)0該方法中反應溫度優選為20 _180°C，特別優選為0 _100°C且非常特別優選 為-30 -78°C。由於低工藝溫度，產生很少的副產物。也可以採用敏感性的起始材料。 通常在0. 1 4小時的反應時間之後獲得期望的產物。依據本發明的方法的獨特之處在於溫和的程序，異構化產物中極高的反式含量和 很少的副產物。可以毫無問題地分離掉所加的催化劑。用於依據本發明的方法的待異構化的具有順式含量的環己烷通過傳統方法來制 備。經過證實的起始化合物是4-取代的環己酮，例如4-(4_烷基環己基)環己酮。由這些 起始材料可獲得得到環己烷的兩種不同合成路徑通過Grignard或鋰化合物在羰基上的 加成反應，隨後在常規催化劑上進行所獲鏈烯烴的消除和氫化或者通過採用烷基磷鐺鹽的 Wittig反應和隨後的氫化。通常，從分別的氫化中獲得反式含量小於85% (通常顯著低於 該值)的順式/反式混合物。因此，優選的方法特徵在於，反應產物在每個1，4_取代的環 己烷環上的構型對應於94%或更高程度的反式構型。起始材料在至少一個1，4_取代的環 己烷環上的構型在此優選地對應於90%或更低程度的反式構型。反應產物在每個1，4_ 二 取代的環己烷環上的構型特別優選地對應於97%或更高，且非常特別優選地99%或更高 程度的反式構型。因此優選地，產物在1，4_環己烷殘基上具有97%或更高程度的全反式構 型。待異構化的環己烷化合物的另外的合成是相應的苯化合物，例如取代的環己基苯 的氫化。這類化合物可以容易地由基礎化學化合物獲得。適宜的氫化催化劑和工藝參數是 本領域技術人員所熟知的。因此，依據本發明的優選方法的特徵在於，作為在依據本發明使用酸來異構化之 前的另一工藝步驟，該方法包括苯環、環己烯環或環己二烯環上的氫化，其中這個環被轉化 為環己烷環；或者特徵在於，作為異構化之前的工藝步驟，該方法包括直接鍵合於環己烷環 上的亞烷基的氫化。精確地而言，這個環優選地在異構化中轉化為反式構型，只要其是以順 式構型從氫化中獲得的。該異構化優選地在氫化之後立即進行。依據本發明的方法是一種用於將1，4_環己烷衍生物的不期望的順式部分異構化 的有效方法。該方法可以用於直接地提高順式/反式混合物的反式含量，即使反式異構體 比例已是85%或更高。異構化之後的全反式含量優選為94%或更高、特別優選為97%或更 高且尤其是99%或更高。該方法同樣可以用於來自反式異構體的富集過程的具有增高的順 式含量的殘留物的異構化，例如來自結晶過程的母液。由此，可以通過異構化來回收順式構 型材料的不可用的殘留物。在本發明的一個優選實施方式中，m=l且n = 0(4，4' -二取代的雙環己烷)。 R1和R2優選為具有2 7個碳原子的正烷基或者異丙基，其中R1和R2中全部碳原子總和再度特別優選地不超過8個。兩個環己烷環之一可以在異構化之前已具有所期望的反式構 型，因為這在異構化期間得以保持。
依據本發明的方法同樣適用於式I包含有超過兩個的環己烷環的情形。在此，一 個或兩個環己烷環也可以已經具有所期望的反式構型，因為這得以保持。由於該異構化方 法的高反式選擇性，同樣還能夠同時在三個環上進行異構化。反-反_或者反-反-反式 產物(全反式產物)的比例通常高到足以使隨後的順式衍生物的分離是多餘的。如果期望 特別高純度的全反式產物，則通常單個結晶步驟足以分離掉副產物、催化劑殘留物和少量 順式部分。如果沒有有效的異構化方法，通常需要多個結晶步驟來分離掉順式異構體，且由 於存在的順式異構體和化合物的生成近晶狀(smectogenic)特徵使得反式產物的結晶更 困難。術語「烷基」優選地包括具有1 15個碳原子的非支化或支化的烷基，特別是非支 化基團甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基。通常優選具有2 10個碳原子的基團。 支化烷基優選為異丙基。該方法和反應混合物的隨後處理可以基本上以間歇反應或以連續反應的程序來 進行。連續反應程序包括，例如，在流動管中或微反應裝置中的反應。必要時，通過選擇經 由固體相的過濾、色譜法、不混溶相之間的分離(例如萃取)、固體載體上的吸附、通過蒸餾 除去溶劑和/或共沸混合物、選擇性蒸餾、升華、結晶、共結晶或者在膜上的納米過濾，對反 應混合物進行處理。圖表中，環
權利要求
1.用於製備具有全反式構型的通式I的1，4_取代的環己烷化合物的方法， R1-LA1-(CH2)n-Jm-A2-R2I其中，R1和R2彼此獨立地表示具有最高9個碳原子的未取代的直鏈烷基，或者-CH(CH3)CH3, m表示1或2,η每種情形下彼此獨立地表示O、1、2、3或4，和 A\ A2表示反式-1，4-環己基，該方法包括在形成碳陽離子的化合物(B)的存在下以及在使由(B)產生碳陽離子的酸 的存在下對應於式I化合物的1，4_順式環己烷化合物的反應。
2.權利要求1的方法，其特徵在於，該方法在碳陽離子-穩定化的酸或超酸的存在下進行。
3.權利要求1或2的方法，其特徵在於，該方法在磺酸或雙(磺基)醯亞胺的存在下進行。
4.權利要求1 3中一項或多項的方法，其特徵在於，該反應在一種或多種叔或仲烷基 滷化物或磺酸鹽、叔或仲醇或者這些醇的烷基醚或鏈烷酸酯形式的化合物(B)的存在下進 行，或者在具有新戊基結構的伯滷化物、磺酸鹽、醇或醚上進行。
5.權利要求1 4中一項或多項的方法，其特徵在於，所述形成陽離子的化合物是橋頭 取代的金剛烷。
6.權利要求1 5中一項或多項的方法，其特徵在於，製備式IA的反式/反式-雙環 己烷化合物，ΙΑ其中R1和R2如權利要求1中所定義。
7.權利要求1 6中一項或多項的方法，其特徵在於，該反應在小於或等於20°C的溫 度下進行。
8.權利要求1 7中一項或多項的方法，其特徵在於，所述反應在作為溶劑的氯化和/ 或氟化的烴中進行。
9.權利要求1 8中一項或多項的方法，其特徵在於，反應產物在每個1，4_取代的環 己烷上的構型對應於94%或更高程度的全反式構型。
10.權利要求1 9中一項或多項的方法，其特徵在於，作為在獲得式I化合物的異構 化之前的工藝步驟，該方法包括苯環、環己烯環或環己二烯環上的氫化，其中這些環轉化為 1，4_取代的環己烷環，或者作為在異構化之前的工藝步驟該方法包括在直接鍵合於環己烷 環的亞烷基上的氫化。
全文摘要
本發明涉及一種異構化方法，特別是用於製備全反式-4，4′-二取代的雙環己烷衍生物的方法，該方法包括組合地使用強酸和催化量的與該酸形成陽離子的物質而使一個或多個順式-1，4-構型的環己烷環轉化為全反式-1，4-構型的異構化步驟。
文檔編號C07C13/28GK102101813SQ201010600009
公開日2011年6月22日 申請日期2010年12月17日 優先權日2009年12月17日
發明者A·韋希特勒, H-B·施通普夫, P·克拉蒂格, R·謝弗 申請人:默克專利股份有限公司