2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯及其製造方法

2023-04-26 07:17:21

專利名稱：2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯及其製造方法
技術領域：
本發明涉及2- (4-甲氧基羰基曱基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯及其 製造方法。
背景技術：
作為抗過敏藥有用的醫藥品即奧備他定(olopatadine)的製造方法， 在特開平6 - 9609號公報中，公開了由二苯並氧雜萆乙酸 (dibenzoxepinacetic acid)製造奧洛他定的用如下流禾呈圖表示的反應工 序。
二苯並氧雜萆乙酸通過使由苯並呋喃酮或2-曱基苯甲酸製造的2 —(4-甲氧基羰基甲基苯氧基曱基)苯甲酸或其的乙酯進行閉環反應 而製造，例如，在特開平6-9609號公才艮和美國專利第4082850號說明 書中公開了其的製造方法。
在特開平6 - 9609號公報中記載的2 - ( 4 -羧基曱基苯氧基甲基) 苯曱酸的酯的製法是用如下流程圖表示的方法，使用相對於4 -羥基苯基 乙酸甲酯為1.62倍摩爾量的苯並呋喃酮，進而在150X:的高溫下反應6 小時。
4然而，在該方法中，2- (4-羧基甲基苯氧基曱基)苯曱酸的收率 未必充分，從而要過量地使用苯並呋喃酮，因此不是經濟的方法。此外， 由於必需150"C的高溫，因此考慮到工業性生產時難以利用蒸氣生產線 作為熱源，是不利的。
另一方面，在美國專利第4082850號i兌明書中記載的2- (4-乙氧 基羰基甲基苯氧基曱基)苯曱酸乙酯的製法是用如下流程圖表示的方法， 是在四氯化碳中，以過氧化苯甲醯作為催化劑，用N-溴代琥珀醯亞胺將 2 —曱基苯曱酸乙酯溴化，使所得到的2 -溴曱基苯甲酸乙酯與4 —羥基苯 基乙酸乙酯的鈉鹽反應16小時，進而進行水解的方法。
然而，即使在該方法中，使用的溶劑、過氧化物、昂貴的卣化劑等 也成為工業上實施的限制，問題^f艮多。

發明內容
本發明提供作為醫藥品中間體有用的2 - ( 4 -甲氧基羰基曱基苯氧
基曱基)苯甲酸乙酯、其製造方法以及作為其用途的二苯並氧雜萆乙酸
的製造方法。
即，本發明涉及如下內容使苯並呋喃酮與亞硫醯氯反應來製造2-氯甲基苯甲醯氯 的工序；使2-氯甲基苯甲酸曱酯與式(3)表示的4-羥基苯基乙 酸甲酯或其鹽反應，
製造式(1)表示的2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯曱酸曱酯 的工序。
在該工序中，可以將在工序1中得到的2-氯甲基苯曱酸甲酯不精 制而是直接用於後續的反應。另一方面，4-羥基苯基乙酸曱酯可以在 疏酸、鹽酸、磷酸等酸催化劑的存在下使甲醇與4-羥基苯基乙酸反應 而得到。
本工序通常在鹼的存在下、在溶劑中、在50 120"C左右的加熱條 件下進行。作為所使用的鹼，可以列舉例如碳酸鉀、碳酸鈉等鹼金屬碳 酸鹽，氫氧化鉀、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物等，作為溶劑，可以列舉二曱基乙醯胺等醯胺、甲苯等芳香族烴、氯苯等卣代烴等。
具體地說，例如，可以如下進行在將2-氯曱基苯甲酸曱酯、碳
酸鉀和溶劑(例如二甲基乙醯胺)混合併加熱到5o-i2or;的溶液中，
添加4 -羥基苯基乙酸甲酯，在相同溫度下進行1 ~ 12小時左右的攪拌。 碳酸鉀通常以相對於2 —氯甲基苯曱酸甲酯1摩爾為0.5 ~ 1.5摩爾左右 的比例來使用，溶劑通常以相對於4-羥基苯基乙酸甲酯100重量份為 100~500重量份左右的比例來使用。4-鞋基苯基乙酸曱酯以與2-氯 甲基苯甲酸甲酯大致相等的摩爾數(例如相對於4-羥基苯基乙酸甲酯 l摩爾為0.95 ~ 1.05摩爾的比例)來使用，用例如0.5 ~ 2小時左右滴加 到上述加熱溶液中。另外，還可以預先使4-羥基苯基乙酸曱酯與碳酸 鉀、碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物等 鹼反應，轉化成鉀鹽、鈉鹽等，然後使2-氯甲基苯曱酸甲酯與4-羥 基苯基乙酸甲酯的鹽反應。
上述反應後，通過通常的方法將目的物分離即可。例如將反應液注 入到水中，加入有機溶劑(例如甲苯)並分離得到有機層後，進一步用 水洗滌，餾去有機溶劑，由此得到作為目標的式(1)表示的2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯。
此外，通過將該2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸曱酯 水解，可以製造式(4)表示的2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸，
接著將其環化，可以製造式(5)表示的二苯並氧雜萆乙酸。
2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基曱基)苯甲酸曱酯的水解根據酯的 利用酸或鹼的通常水解方法進行即可。例如，將2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基曱基)苯甲酸曱酯溶解於 甲醇、乙醇等醇溶劑中，用氫氧化鉀、氫氧化鈉等的鹼性水溶液、或鹽 酸、硫酸等的酸性水溶液進行處理。所使用的鹼或酸相對於2- U-甲 氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯l摩爾，通常為1摩爾~大量過 剩，優選為l摩爾~5摩爾左右的比例。反應溫度通常為20 80"C左右。
此外，2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯曱酸的環化反應在通常的 脫水縮合反應的條件下進行即可。
例如，可以通過使2- (4-羧基甲基苯氧基曱基)苯曱酸與三氟乙 酸酐、聚磷酸、五氧化磷等脫水劑反應，來進行環化反應。使用三氟乙 酸酐時，通常使用氯苯等卣代烴等溶劑，優選使用BF3-醚配合物等催 化劑。反應溫度通常為-20 50"C左右。
實施例
以下，用實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限於以下的實 施例。
實施例l:經過製造2-氯曱基苯曱酸曱酯的2- (4-甲氧基羰基甲基 苯氧基甲基)苯曱酸曱酯的製造
用1小時向工序1中得到的濃縮殘渣中滴加甲醇80.1g (2.5摩爾)。 期間，用水浴冷卻，使內溫保持在60X:以下。然後在50"C進行攪拌1 小時，冷卻到25"C。接著，用30分鐘，將在該反應液中加入甲苯300ml而成的液體滴 加到將碳酸鉀70.0g (0.51摩爾)溶解於水300ml而得的溶液中。將分 離得到的曱苯層用30。/。食鹽水130g洗滌後，在減壓下進行濃縮，得到 2-氯甲基苯甲酸甲酯189.2g。表觀收率為102.5%。
MS (m/z) 18 4 (M+)
在500ml容量的四口燒瓶中裝入4 一羥基苯基乙酸30.4g( 0.20摩爾) 和曱醇300ml，加入硫酸0.1g，在加熱回流下攪拌l小時後，在減壓下 餾去大部分的甲醇。接著，再次加入甲醇100ml，餾去甲醇，得到4-羥基苯基乙酸甲酯。
在1L容量的四口燒瓶中裝入在上述工序2中得到的2 -氯甲基苯甲 酸甲酯38.8g (0.21摩爾)、碳酸鉀30.4g (0.22摩爾)和二曱基乙醯胺 100ml，加熱到卯^C。
用1小時向該溶液中滴加上述得到的全部量的4-羥基苯基乙酸甲 酯，然後在90X:進行7小時的攪拌。將反應液注入到水400ml中，接 著加入甲苯200ml，分離得到曱苯層。將得到的曱苯層用水200ml洗滌 後，餾去甲苯，得到2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯 64.3g ( 0.2045摩爾)。表觀收率為102.2 % 。
力頭R (4 0 0MHz, CDC13)
S3. 57(s,2H), 3. 68(s,3H)， 3. 90(s,3H), 5. 49 (s,.2H), 6. 95 (d, J = 8. 8Hz, 2H)， 7. 19 (d' J=8. 4Hz， 2H) , 7. 37 (t, J = 7. 6Hz, 1 H)' 7. 74 (d， J = 7. 6, 1H)' 8. 02 (d, J = 8. 0, 1H)
實施例2: (11-氧代-6, 11-二氫二苯並[b，e]氧雜萆-2-基)乙酸的 製造
將在實施例1中得到的全部量的2 - (4-甲氧基羰基曱基苯氧基甲 基)苯甲酸甲酯裝入到四口燒瓶中，加入將氫氧化鈉17.0g溶解於水 100ml而得的溶液和甲醇150ml，在65C進行2小時的攪拌。
12然後冷卻到室溫(約25匸)，接著用水200ml稀釋，接著加入活性 碳2.0g並在室溫攪拌1小時後，用布氏漏鬥過濾而將活性碳分離，進而 在布氏漏鬥上用水100ml洗滌該活性碳。用2小時向將過濾母液和洗滌 液合併並加熱到60C的液體中滴加將乙酸26.5g溶解於水50ml而得到 的溶液中，在相同溫度下使結晶析出。接著，冷卻到10匸後，用布氏漏 鬥過濾，獲取結晶，進而用水200ml洗滌。將洗滌後的結晶在減壓下幹 燥，得到2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸46.5g (0.1624摩爾)。 收率(由實施例l的4-羥基苯基乙酸得到的收率)為81.2%。
6.9 0 (d, J = 8. 2H) , 7. 4 7 (t， 4Hz， 1H) ， 7. 5 7. 6, 1H)
在500ml的四口燒瓶中裝入上述得到的全部量的2-(4 -羧基甲基 苯氧基甲基)苯甲酸和氯苯200ml，加入三氟乙酸酐75，0g (0.3753摩
爾)，在約2or;下攪拌4小時。接著，在-1o-oic下用io分鐘滴加bf3
-醚配合物2.3g ( 0.0162摩爾)後，進而攪拌30分鐘後進行分液，用 水200ml洗滌有機層。將有機層加入到將氫氧化鈉7.2g溶解於300ml 水而得的液體中，攪拌30分鐘後進行分液。在分液後得到的水層中加 入活性碳2.0g並攪拌30分鐘，用布氏漏鬥過濾將活性碳分離，進而在 布氏漏鬥上用水10ml洗滌該活性碳。將濾液和洗滌液合併，並保持在 約40"C,用30分鐘向其中滴加乙酸ll,3g ( 0.1876摩爾)和水50ml的 混合液。滴加結束後，冷卻到0 10"C,用布氏漏鬥過濾，獲取析出結 晶，進而用水200ml洗滌。將洗滌後的結晶在減壓下乾燥，得到標題化 合物42.0g。收率(由2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸得到的收 率)為96.4 % ，用HPLC測定的純度為99.9 % 。
(HPLC條件)
柱Inertsil ODS-5nm ( 4.6mmlD x 15cm)
流動相0.02%三氟乙酸水溶液/乙腈=5/5 — 3/7 (30分鐘)
力 NMR (4 0 OMH z, 53. 4 7 (s, 2H)， OHz, 2H), 7. 16 J = 7. 6Hz， 1H), 7 (d, J = 7. 2， 1H)
DMSO—d6) 5. 4 5 (s， 2H), (d, J = 8. 4Hz，
7. 3 6 (t， J = 7.
,.7. 8 6 (d, J =
13檢測波長UV254nm^ NMR (40 0MHz， DMSO—de)S3. 63", 2H)， 5. 30.(s，2H), 7. 0 7(d，J = 8. OHz， 2H), 7. 48 (t, J = 3. 6Hz， 1H), 7. 55 (d — d, J = 7. 9Hz, 2H), 7. 67 (t, J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 78 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 97 (d， J = 2. OHz, 1H)產業上的可利用性本發明提供作為醫藥品中間體有用的2 - ( 4 -甲氧基羰基甲基苯氧 基甲基)苯甲酸乙酯、其製造方法以及作為其用途的二苯並氧雜萆乙酸 的製造方法。該二苯並氧雜萆乙酸可以用於製造作為抗過敏藥有用的醫 藥品-奧洛他定。
權利要求
1、用式(1)表示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯，
2、用式(1)表示的2- (4-甲氧基羰基曱基苯氧基甲基)苯甲酸 甲酯的製造方法，其中，使式(2)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯與式(3)表示的4 -羥基苯基乙酸甲酯或其鹽反應，
3、 2- (4-甲氧基羰基曱基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的製造方法，其中，包括如下工序使苯並呋喃酮與亞硫醯氯反應來製造2 -氯甲基苯甲醯氯的工序； 使2-氯甲基苯甲醯氯與甲醇反應來製造式(2)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯的工序；以及使2-氯甲基苯甲酸甲酯與式(3)表示的4-羥基苯基乙酸甲 酯反應，製造式(1)表示的2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基曱基)苯 曱酸甲酯的工序，formula see original document page 3(1)
4、用式(5)表示的二苯並氧雜萆乙酸的製造方法， 0formula see original document page 3 (5)甲氧基羰基甲基苯氧基曱基)苯曱酸甲酯水解， U-羧基甲基苯氧基甲基)苯曱酸，接著將其其中，將2- (4 製造式(4)表示的2 環化，formula see original document page 3(4)
全文摘要
本發明通過經由使2-氯甲基苯甲酸甲酯與4-羥基苯基乙酸甲酯反應的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的製造方法，可以有利地製造作為醫藥品中間體有用的二苯並氧雜乙酸。
文檔編號C07D313/12GK101506141SQ20078003057
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月20日 優先權日2006年8月21日
發明者林健人, 正 桂, 田中正英 申請人:住友化學株式會社