某些取代醇的選定立體異構體的合成的製作方法

2023-04-26 07:18:56 2

專利名稱：某些取代醇的選定立體異構體的合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些取代醇的選定立體異構體的合成。具體而言，本發明涉及基本上不含其他立體異構體的某些取代醇的一種立體異構體的選擇性合成。

背景技術：
人體和其環境之間的交界面大，因此存在許多環境中有毒力病原體入侵的潛在機會。眼睛的在外組織組成部分交界面，由此，眼睛和其周圍組織對有毒力的微生物也是脆弱的，這些微生物的入侵和不受控制的生長導致各種類型的眼感染如目瘍、結膜炎、角膜炎或沙眼，若未經處理可引起嚴重的視力損害。導致眼感染的常見類型的微生物是病毒、細菌和真菌。這些微生物可直接侵入眼睛表面、或通過外傷或外科手術滲入眼球、或者作為全身性疾病的結果通過血流或淋巴系統傳送到眼睛。所述微生物可攻擊眼睛結構的任何部分，包括結膜、角膜、葡萄膜、玻璃體、視網膜和視神經。眼感染可以導致眼睛或眼睛周圍嚴重的疼痛、腫脹和組織發紅(redtissues)，並且模糊和降低視力。
外來病原體的侵入開始後不久身體固有的級聯反應(cascade)激活。白細胞(嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞)被吸引到感染位點試圖通過吞噬作用除去外來的病原體。白細胞和某些受影響的組織細胞通過病原體激活合成和釋放促炎細胞因子，如IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)、和MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)。然後這些釋放的細胞因子進一步誘使更多的免疫細胞至被感染的位點，增強免疫系統的反應以護衛主體抵抗外來的病原體。例如，IL-8和MCP-1分別是嗜中性粒細胞和單核細胞的有效的化學引誘物和活化劑，而GM-CSF延長這些細胞的存活並增加它們對其它促炎激動劑(proinflammatory agonists)的反應。TNF-α可以激活這兩種類型的細胞並且可以刺激更多地從它們釋放IL-8和MCP-1。IL-1和TNF-α是有效的被激活以產生抗外來病原體抗體的T和B淋巴細胞的化學引誘物。
雖然炎性反應對將病原體從感染位點清除必不可少，但是持續很久的或過度的炎性反應可破壞周圍的組織。例如，炎症導致受感染位點的血管膨脹以增加至所述位點的血流。結果是，這些膨脹的血管變得滲漏。長期的炎症後，滲漏的血管可在周圍組織產生嚴重的水腫，並損害周圍組織的正常功能(參見如V.W.M.van Hinsbergh，Arteriosclerosis，Thrombosis，andVascular Biology，Vol.17，1018(1997))。此外，在受損傷位點繼續佔優勢存在的巨噬細胞使得這些細胞持續生成毒素(如活性氧)和基質-降解酶(如基質金屬蛋白酶)，而這對病原體和主體組織都有害。因此，對長期的或過度的炎症應加以控制以限制對身體無意的損害並促進身體的恢復過程。
糖皮質激素類(此處還可稱為「皮質激素類」)代表一系列包括急性炎症的炎性病症的最有效臨床治療之一。然而，甾族藥物可能有威脅患者總體健康的副作用。
已知某些糖皮質激素類相對其它這類化合物具有升高眼內壓的更大潛力(「IOP」)。例如，眾所周知極有效的眼部抗炎劑潑尼松龍相對具有中等眼部抗炎活性的氟米龍具有更大的升高IOP的趨向。還已知與眼局部應用糖皮質激素類有關的IOP升高的危險隨時間增加。換而言之，慢性(即長期)應用這些藥物增加顯著的IOP升高的危險。與眼睛前部的外表面的物理外傷或感染有關的急性眼部炎症要求約幾周的短期治療，眼睛後部的感染和炎症與之不同，可能需要通常若干月或更多的延長時間周期的治療。皮質激素類的慢性應用顯著地增加IOP升高的危險。此外，還已知皮質激素類的應用以劑量和持續時間依賴性方式增加白內障形成的危險。一旦白內障產生，儘管停止皮質類固醇的治療它們仍可發展。
慢性給藥糖皮質激素類通過阻礙腸內的鈣吸收和抑制骨形成還可以導致藥物誘導的骨質疏鬆症。由於這些藥物對身體代謝過程的作用，慢性給藥糖皮質激素類的其它不良副作用包括高血壓、高血糖、高脂血症(三酸甘油酯水平增加)和高膽固醇血症(膽固醇水平增加)。
因此，繼續需要提供藥物學化合物和組合物以治療、控制、減輕、改善、或者預防炎症或感染和它們炎性的後遺症，相對於包含至少一種用於治療、減輕或改善相同病症的現有技術的糖皮質激素的組合物，這些化合物和組合物導致至少一種更低水平不良副作用。已公開某些取代醇具有類似於那些糖皮質激素類的抗炎性質卻僅具有更低水平的一些副作用(參見例如美國專利號6,897,224和7,109,212和美國專利申請公開號2006/0116396)。常常發現這些取代醇的立體異構體之一比其它立體異構體更有效。然而，這些取代醇的現有技術合成法(如這些專利和專利申請所公開)通常產出需要精心分離和增加生產造價的外消旋混合物。因此，極需提供用於僅產生所需的取代醇的選定的立體異構體的方法。


發明內容
總而言之，本發明提供選擇性地製備式I a或I b的取代醇的立體異構體的方法，
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基(或者C3-C6、或C3-C5、或C3環烷基)；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基。所述方法包括將式IVa或IVb的化合物
在鹼催化條件下(如在叔胺、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物的存在下)或在過渡金屬催化下(如鈀或鉑催化)與式Q-X的化合物反應，其中X是滷素(如溴、氯、氟或碘)或者甲苯磺酸酯基(tosylate group)。上述反應被稱作為Buchwald-Hartwig反應(參見如，J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，和S.L.Buchwald，Acc.Chem.Res.，Vol.31，805(1998)；J.F.Hartwig，Acc.Chem.Res.，Vol.31，852(1998))。
或者，所述方法包括將式Va或Vb化合物
與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應，其中R6是氫、C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、滷素或氨基；以及R′具有如上所公開的意義。上述反應被稱為還原胺化。
在一個方面，本發明的方法產生基本上純的式Ia或Ib的異構體。
在本發明的另一個方面，獲得式IVa或IVb化合物的方法包括(a)轉化式VIa或VIb的手性環氧酯或環氧甲醯胺至式VIIa或VIIb的手性伯胺；以及(b)還原式VIIa或VIIb的手性伯胺以形成式IVa或IVb的化合物。

其中Y是OR*、NHR*、或NH2，且R*代表手性助劑。
在另一個方面，獲得式Va或Vb化合物的方法包括(a)轉化式VIa或VIb的手性甲醯胺至式VIIa或VIIb的手性伯胺；以及(b)在酸性條件下轉化式VIIa或VIIb的手性伯胺至式Va或Vb的手性醛或酮。
下列詳細說明和權利要求書將闡明本發明的其它特徵和優點。

具體實施例方式 糖皮質激素類(「GCs」)是用於治療過敏性和慢性的炎性疾病或者感染導致的炎症的最有效的藥物之一。然而如上所述，用GCs的長期治療通常與眾多的不良副作用有關，例如糖尿病、骨質疏鬆症、高血壓、青光眼或白內障。這些副作用如同其它生理表現，都是導致上述疾病的基因異常表達的結果。最近十年的研究已經提供對GC-應答基因表達的GC介導作用的分子基礎的重要見解。GCs通過結合至胞質的GC受體(「GR」)施加它們的大部分基因組作用。GC至GR的結合誘導GC-GR複合物易位至細胞核，在細胞核中通過正的(反式激活)或負的(反式阻抑)調節方式之一調節基因轉錄。逐漸證實GC治療的有利和不良作用是這兩種機制的無差別水平表達的結果；換言之，它們在相似的效應水平下進行。雖然還沒能做到確定GCs在慢性炎性疾病作用的最關鍵方面，但已經證明GCs對細胞因子合成的抑制作用很可能特別重要。GCs通過反式阻抑機制抑制炎性疾病相關的包括IL-1β(白細胞介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)的若干細胞因子和誘使炎性細胞至炎症位點的包括IL-8、RANTES、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬細胞-炎性蛋白-1α)及嗜酸粒細胞趨化蛋白的趨化因子的轉錄。P.J.Barnes，Clin.Sci.，Vol.94，557-572(1998)。另一方面，令人信服的證據表明GCs增加對NF-κB促炎轉錄因子有抑制作用的蛋白質IκBα的合成。這些促炎轉錄因子調節對許多如細胞因子、炎性酶(inflammatory enzymes)、粘附分子和炎性受體的炎性蛋白編碼的基因的表達。S.Wissink等，Mol.Endocrinol，Vol.12，No.3，354-363(1998)；P.J.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。由此，涉及不同基因的GCs的反式阻抑和反式激活功能都產生對炎性抑制有利的作用。另一方面，甾簇化合物-誘導的糖尿病和青光眼似乎是通過GCs對導致這些疾病的基因的反式激活作用產生的。H.

等，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，儘管某些基因通過GCs反式激活產生有利作用，其它基因通過相同的GCs反式激活可產生包括青光眼的不期望的副作用。因此，不應使用GCs治療或預防青光眼或其發展。因此，迫切需要提供對GC-應答基因的反式激活和反式阻抑活性產生區別水平從而不產生或至少最小化非期望的副作用的藥物學化合物和組合物。
在某些方面，產生GC-應答基因的反式激活和反式阻抑活性的區別水平從而不產生或至少最小化非期望的副作用的化合物可以滿足一些之前依賴糖皮質激素類的療法未實現的需要。上述化合物，此處稱為分離的(dissociated)糖皮質激素受體激動劑(「DIGRA」)能夠結合糖皮質激素受體(其為多肽)，並且結合後能夠產生基因表達的反式阻抑和反式激活的區別水平。結合至多肽的化合物此處有時稱為配體。
此處所使用的術語「烷基」或「烷基基團」是指可以未被取代的或被取代的直鏈或支鏈的飽和脂族烴一價基團。所述基團可以部分地或完全地用滷素原子(氟、氯、溴或碘)取代。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可縮寫作為「Alk」。
此處所使用的術語「烯基」或「烯基基團」是指含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基。該術語的實例是如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等的基團。
此處所使用的術語「炔基」或「炔基基團」是指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價基。該術語的實例是如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等的基團。
此處所使用的術語「亞烷基」或「亞烷基基團」是指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈的飽和脂族烴二價基。該術語的實例是如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基(n-butylene)等的基團，並且可在此處可選擇地和等同地表示為「-(烷基)-」。
此處所使用的術語「亞烯基」或「亞烯基基團」是指具有指定碳原子數和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價基。該術語的實例是如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基(n-butenylene)等的基團，並且可在此處可選擇地和等同地表示為「-(烯基)-」。
此處所使用的術語「亞炔基」或「亞炔基基團」是指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價基。該術語的實例是如亞乙炔基、亞丙炔基、正亞丁炔基(n-butynylene)、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正亞戊炔基(n-pentynylene)、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等的基團，並且可在此處可選擇地和等同地表示為「-(炔基)-」。
此處所使用的術語「芳基」或「芳基基團」是指具有單環(例如苯基或亞苯基)、多稠環(例如萘基或蒽基)、或多橋連的環(例如聯苯基)的5至16個碳原子的芳族碳環的一價或二價基。除非另作說明，所述芳基環可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上被取代。在一些實施方案中，所述芳基基團包含5至14個碳原子。在其它實施方案中，所述芳基基團包含5至10個碳原子。芳基基團的非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、2，3-二氫化茚基、茚基、聯苯基等。其可縮寫作為「Ar」。
術語「雜芳基」或「雜芳基基團」是指可包含一個或多個稠合或橋連的環的穩定的芳族5-至16-元單環或多環一價或二價基，優選5-至7-元單環或7-至10-元雙環基團，在其環上有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選地被氧化，而任何氮雜原子可任選地被氧化或季銨化。除非另作說明，雜芳基環可以在任何產生穩定結構的適合的雜原子或碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基(azaindolizinyl)、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮吲哚基(diazaindolyl)、二氫吲哚基(dihydroindolyl)、二氫氮雜吲哚基(dihydroazaindoyl)、異吲哚基、氮雜異吲哚基(azaisoindolyl)、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃並嘧啶基、呋喃並吡嗪基、呋喃並噠嗪基、二氫苯並呋喃基、二氫呋喃並吡啶基、二氫呋喃並嘧啶基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、噻吩並吡嗪基、噻吩並噠嗪基、二氫苯並噻吩基、二氫噻吩並吡啶基、二氫噻吩並嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基(azaindazolyl)、二氮吲唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、苯並噻唑基(benzthiazolyl)、噻唑並吡啶基、噻唑並嘧啶基、苯並噁唑基、苯並噁嗪基、苯並噁嗪酮基、噁唑並吡啶基、噁唑並嘧啶基、苯並異噁唑基(benzisoxazolyl)、嘌呤基、苯並二氫吡喃基、氮雜苯並二氫吡喃基(azachromanyl)、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基(azacinolinyl)、2，3-二氮雜萘基、氮雜2，3-二氮雜萘基(azaphthalazinyl)、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基(azaquinazolinyl)、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基(azaquinoxalinyl)、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等。
術語「雜環」、「雜環基團」、「雜環基」、「雜環基基團」、「雜環的」或「雜環的基團」是指可包含一個或多個稠合或橋連的環的穩定的非芳族5-至16-元單環或多環的一價或二價環，優選5-至7-元單環或7-至10-元雙環，在至少一個環上有一至三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選地被氧化，而任何氮雜原子可任選地被氧化或季銨化。此處使用的雜環基不含雜環烷基、雜環烯基和雜環炔基。除非另作說明，雜環基環可以在任何產生穩定結構的適合的雜原子或碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的雜原子或碳原子上被取代。雜環的非限制性實例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。
術語「環烷基」或「環烷基基團」是指只由碳和氫原子組成的穩定的脂肪族飽和的3-至15-元單環或多環一價基團，其可包含一個或多個稠合的或橋連的環，優選5-至7-元的單環或7-至10-元的雙環。除非另作說明，所述環烷基環可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上被取代。示例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片基、金剛烷基、四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)、1-十氫萘基、雙環[2.2.2]辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等。
術語「環烯基」或「環烯基基團」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的只由碳和氫原子組成的穩定的脂肪族5-至15-元單環或多環一價基團，其可包含一個或多個稠合的或橋連的環，優選5-至7-元的單環或7-至10-元的雙環。除非另作說明，所述環烯基環可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上被取代。示例性環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環戊烯基、2-甲基環辛烯基等。
術語「環炔基」或「環炔基基團」是指具有至少一個碳-碳三鍵的只由碳和氫原子組成的穩定的脂肪族8-至15-元單環或多環一價基團，其可包含一個或多個稠合的或橋連的環，優選8-至10-元的單環或12-至15-元的雙環。除非另作說明，所述環炔基環可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上被取代。示例性環炔基包括環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基、2-甲基環辛炔基等。
術語「碳環」或「碳環基團」是指只由碳和氫原子組成的穩定的脂肪族3-至15-元單環或多環一價或二價基團，其可包含一個或多個稠合的或橋連的環，優選5-至7-元的單環或7-至10-元的雙環。除非另作說明，所述碳環可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上連接，並且若被取代的話可以在任何產生穩定結構的適合的碳原子上被取代。所述術語包含環烷基(包括螺環烷基)、環亞烷基、環烯基、環亞烯基、環炔基和環亞炔基等。
所述術語「雜環烷基」、「雜環烯基」和「雜環炔基」分別指分別在至少一個環上具有至少一個雜原子的環烷基、環烯基和環炔基。
此處所使用的短語「基本上不含其它立體異構體」是指含有低於5摩爾百分比的其它立體異構體；優選地低於3、更優選地低於1摩爾百分比的其它立體異構體。
概括地說，本發明提供選擇性地製備式Ia或Ib的立體異構化合物的方法，
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5、或C3)環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基獨立地是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基。所述方法包括將式IVa或IVb的手性伯胺
在鹼催化條件下(如在叔胺、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物的存在下)或在過渡金屬催化下(如鈀或鉑催化)與式Q-X的化合物反應，其中X是如溴、氯、氟或碘的滷素或者甲苯磺酸酯基。
或者，所述方法包括將式Va或Vb的化合物
與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應，其中R4是氫、C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；以及R′具有如上所公開的意義。
在一個實施方案中，B是亞甲基。
在另一個實施方案中，A和Q獨立地選自被至少一個滷素原子、氰基、羥基或C1-C10烷氧基(或者C1-C5烷氧基或C1-C3烷氧基)取代的芳基或雜芳基；R1、R2和R3獨立地選自未被取代的和被取代的C1-C5烷基(優選C1-C3烷基)；B是亞甲基；D是-NH-或-NR′-基團，其中R′是C1-C5烷基(優選C1-C3烷基)；以及E是羥基。
在另一個實施方案中，A包含被滷素原子取代的二氫苯並呋喃基；Q包含被C1-C10烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨立地選自未被取代的和被取代的C1-C5烷基(優選C1-C3烷基)；B是亞甲基；D是-NH-基團；E是羥基；以及R3包含全滷化的C1-C10烷基(優選全滷化的C1-C5烷基；更優選全滷化的C1-C3烷基)。
在另一個實施方案中，A包含被氟原子取代的二氫苯並呋喃基；Q包含被甲基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨立地選自未被取代的和被取代的C1-C5烷基；B是亞甲基；D是-NH-基團；E是羥基；以及R3包含三氟甲基。
式Ia或Ib的化合物可用作分離的糖皮質激素受體激動劑(「DIGRA」)。
在本發明的一個方面中，選定的式Ia或Ib立體異構體化合物的製備方法包含將式IVa或IVb的手性伯胺
在鹼催化條件下(如在叔胺、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物的存在下)或在過渡金屬催化下(如鈀或鉑催化)與式Q-X的化合物反應，其中X是如溴、氯、氟或碘的滷素；以及A、Q、B、R1、R2和R3具有如上所公開的各種意義。上述反應被稱作為Buchwald-Hartwig反應。
或者，所述方法包括將式Va或Vb的化合物
與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應，其中R6是氫、C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；以及R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；以及R″是氫或C1-C5烷基(優選C1-C3烷基)；A、Q、R1、R2和R3具有如上所公開的各種意義。上述反應被稱為還原胺化。
在本發明的一個方面中，製備式IVa或IVb化合物的方法包括(a)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽；優選次溴酸鈉或次氯酸鈉)處理下通過Hoffman重排將式VIa或VIb的手性環氧酯或環氧甲醯胺轉化成式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺(參見；例如T.Shioiri，Comp.Org.Syn.，Vol.6，800(1991))；以及(b)還原式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺以形成式IVa或IVb的手性伯胺。


可用路線1描述上述方法。
路線1

上述剛剛公開的方法的步驟(b)可以使用如LiAlH4、NaBH4、二異丁基氫化鋁(「DIBAL」)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的65％(按重量計算)的甲苯溶液、或者三氟乙酸酐和碘化鈉的混合物(P.Bravo等，J.Org.Chem.，Vol.57，2726(1992))、三氟乙酸酐和2，4，6-三甲基吡啶的混合物(P.Bravo等，J.Org Chem.，Vol.55，4216(1990))、或者在乙醇中的氯化氫(J.L.Garcia Ruano等，J.Org.Chem.，Vol.59，533(1994))的還原劑進行。或者，所述還原可在過渡金屬催化劑如Pd或Pt催化劑存在下在氫氣下進行。
在本發明的另一個方面，當還原步驟(b)使用如上列的氫化鋁試劑的還原劑進行時，合適的溶劑是乙醚、甲苯、四氫呋喃(「THF」)、叔丁基甲醚(「MTBE」)、己烷或其混合物。否則，步驟(b)合適的溶劑是乙醚、甲苯、THF、MTBE、己烷、苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。
在本發明的一個可選的實施方案中，製備式IVa或IVb化合物的方法包括(a)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下通過Hoffman重排將式VIa或VIb的手性環氧酯或環氧甲醯胺轉化為式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺；以及(b)在酸性條件下例如在水性介質中將式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺轉化成式Va或Vb的手性醛或酮。
可用路線2描述上述方法。
路線2

其中Y是OR*、NH2或NHR*，以及R*是手性助劑。當Y是OR*時，Hoffman重排反應前化合物VIa或VIb與氨或胺先反應；
在另一個方面，式VIa或VIb的手性甲醯胺可以經醛或酮與α-滷代酸的手性酯Darzens縮合(或也稱作Darzens-Claisen反應或縮水甘油酯縮合)(參見；例如T.Rosen，Comp.Org.Syn.，Vol.2，409(1991))來製備。上述縮合反應的實施方案如路線3所示。通常，該反應在惰性氣氛下的溶劑中(如無水的THF)、低溫(如從-10℃至室溫)以及在如金屬醇化物、氨基鈉或金屬鈉的鹼性縮合劑存在下進行。參見；例如C.Kimura等，Ind.Eng.Chem.Prod.Res.Dev.，Vol.22，118(1983)。
路線3
其中Y是OR*、NH2或NHR*，以及R*是手性助劑，並且A、R1、R2和R3具有如上所公開的意義。
在本發明的一個方面中，基本上不含其它立體異構體的式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式VIa或VIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式VIa或VIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下通過Hoffman重排轉化式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺至式VIIa或VIIb的手性伯胺
(d)還原式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺以形成式IVa或IVb的手性羥胺

以及 (e)將式IVa或IVb的手性羥胺與式Q-X的化合物在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下反應以產生式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基(或者C3-C6、或C3-C5、或C3環烷基)；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；以及X是滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在本發明的另一個方面中，基本上不含其它立體異構體的式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件、在手性催化劑存在下反應以形成式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺
(b)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下通過Hoffman重排將式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺轉化為式VIIa或VIIb的手性伯胺
(c)還原式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺以形成式IVa或IVb的手性羥胺

以及 (d)將式IVa或IVb的手性羥胺與式Q-X的化合物在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下反應以產生式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基(或者C3-C6、或C3-C5、或C3環烷基)；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；X是滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在本發明的另一個方面中，基本上不含其它立體異構體的式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式VIa或VIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式VIa或VIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺；
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式VIIa或VIIb的手性伯胺；
(d)在酸性條件下例如在水性介質中將式VIIa或VIIb的手性伯胺轉化成式Va或Vb的手性醛或酮；以及
(e)將式Va或Vb的手性醛或酮與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應以產生式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基(或者C3-C6、或C3-C5、或C3環烷基)；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；R6是氫、C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；以及X是滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在本發明的另一個方面中，基本上不含其它立體異構體的式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件、在手性催化劑存在下反應以形成式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺；
(b)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺；
(c)在酸性條件下例如在含水酸性介質中將式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺轉化成式Va或Vb的手性醛或酮；以及
(d)將式Va或Vb的手性醛或酮與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應以產生式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基(或者C3-C6、或C3-C5、或C3環烷基)；R3選自氫、未被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15(或者C3-C6、或C3-C5)環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；R6是氫、C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；以及X是滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在另一個方面，本發明提供用於產生式IIa、IIb、IIc或IId立體異構的DIGRA化合物的方法，

其中R4和R5獨立地選自氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)烷氧基、未被取代的C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C10(或者C3-C6或C3-C5)環烷基、以及被取代的C3-C10(或者C3-C6或C3-C5)環烷基。
在本發明的一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯(如BrCH2COOR*，其中R*是手性助劑)在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯

其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺；
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(d)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺

以及 (e)將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下反應以產生式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；以及X是連接在所述喹啉基5位的滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯(如BrCH2COOR*，其中R*是手性助劑)在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺；
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(d)在酸性條件下轉化式Xllla或Xlllb的手性伯環氧胺以形成式XVa或XVb的手性醛

以及 (e)將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2或Q-NR′-的化合物在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下反應以產生式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；以及R′是未被取代的或被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基。
在另一個實施方案中，可根據如上文剛剛所述的兩種方法之一通過用異喹啉基替代喹啉基製備式II c或II d的化合物。
在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺(如BrCH2CONH2或ClCH2CONH2)在鹼性條件在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺

(b)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(c)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺

以及 (d)將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下反應以產生式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；以及X是連接在所述喹啉基5位的滷素(如溴、氯、氟或碘)或甲苯磺酸酯基。
在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺(如BrCH2CONH2或ClCH2CONH2)在鹼性條件下在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺

(b)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(c)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化為式XVa或XVb的手性醛


以及 (d)將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反應以產生式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；以及R′是未被取代的或被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基。
在另一個實施方案中，根據如上文剛剛所述的兩種方法之一通過用異喹啉基替代喹啉基製備式IIc或IId的化合物。
在另一個方面，本發明提供用於產生式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的立體異構的DIGRA化合物的方法。

在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯(如BrCH2COOR*，其中R*是手性助劑)在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(d)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺

以及 (e)將式XIVa或XIVb的手性羥胺與2-甲基-5-滷代-喹啉在鹼催化條件或過渡金屬催化下反應以產生式IIIa或mb的單一的被取代醇立體異構體；

其中被取代喹啉的5位上的滷素取代基選自溴、氯、氟以及碘。
在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯(如BrCH2COOR*，其中R*是手性助劑)在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑； (b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(d)轉化式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XVa或XVb的手性醛


以及 (e)將式XVa或XVb的手性醛與2-甲基-5-氨基-喹啉反應產生式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體。

在另一個實施方案中，可根據如上文剛剛所述的兩種方法之一通過用異喹啉基替代喹啉基製備式IIIc或IIId的化合物。
在本發明的另一個實施方案中，基本上不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體的製備方法包括(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺(如BrCH2CONH2或ClCH2CONH2)在鹼性條件在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺
(b)在滷素(如溴、氯、氟或碘；優選溴)下和在鹼(如NaOH或KOH)的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽(如鹼金屬次溴酸鹽、次氯酸鹽、次氟酸鹽或次碘酸鹽)處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺通過Hoffman重排轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺
(c)轉化式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XVa或XVb的手性醛


以及 (d)將式XVa或XVb的手性醛與2-甲基-5-氨基-喹啉反應產生式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體。

在另一個實施方案中，可根據如上文剛剛所述的兩種方法之一通過用異喹啉基替代喹啉基製備式IIIc或IIId的化合物。
在另一個方面，本發明提供式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、或IIIb的立體異構的化合物以及它們的製備方法，據此可製備上述立體異構的化合物的前藥、藥物學可接受的鹽、或藥物學可接受的酯。
在本發明的另一個方面中，本發明的方法產出基本上純的形式的立體異構化合物(即基本上不含外消旋混合物的其它立體異構體)。
可通過本發明方法製備的式Ia或Ib的化合物的非限制性實例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基異喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉基-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯並呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異喹啉基-1-[2H]-酮及其對映異構體。
在另一個實施方案中，本發明提供製備式Ia或Ib立體異構的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A是任選地獨立地被一至三個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨立地為氫或C1-C5烷基； (c)R3是三氟甲基； (d)B是亞甲基或被取代的亞甲基，其中B的取代基獨立地是C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基或氧代； (e)D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)的直鏈或支鏈烷基； (f)E是羥基；以及 (g)Q是任選地獨立地被一至三個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基以及三氟甲基的取代基取代。
這些化合物的非限制性實例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((1H-吡略並[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-((1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；以及1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((3-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇。
在另一個實施方案中，本發明提供製備式Ia或Ib立體異構的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A是分別任選地獨立地被一至三個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地是氫或C1-C5烷基，或者R1和R2和它們共同連接的碳原子一同形成C3-C8螺環烷基環； (c)B是亞甲基或被取代的亞甲基，其中所述亞甲基上的一或二個取代基是C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、氨基或氧代； (d)R3是分別任選地獨立地被一至三個取代基取代的碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基； (e)D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)的直鏈或支鏈烷基； (f)E是羥基；以及 (g)Q包含甲基化的苯並噁嗪酮。
這些化合物的非限制性實例包括6-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪)；7-[2-苄基-4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪)；6-[2-環己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪)；6-[2-環己基甲基-4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪)；5-苄基-5-甲基-3-羥基-3-三氟甲基-己酸-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪-6-基)醯胺；以及5-(2-甲氧基苯基)-3-環己基甲基-3-羥基-5-甲基己酸-(4-甲基-1-氧代-1H-苯並[d][1，2]噁嗪-6-基)醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供製備式Ia或Ib立體異構的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A是分別任選地獨立地被一至三個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地是氫或C1-C5烷基，或者R1和R2和它們共同連接的碳原子一同形成C3-C8螺環烷基環； (c)R3是C1-C10烷基或被取代的C1-C10烷基(在某些實施方案中，R3是部分或全滷化的C1-C10烷基，並且在某些其它實施方案中，R3是三氟甲基)； (d)B是亞甲基或被取代的亞甲基，其中B的取代基獨立地是C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基或氧代； (e)D是-NH-或-NR′-，其中R′是C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)的直鏈或支鏈烷基； (f)E是羥基；以及 (g)Q是任選地獨立地被一至三個取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、醯基、C1-C3矽烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲以及三氟甲基的取代基取代。
這些化合物的非限制性實例包括2-(3，5-二氟苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-聯苯基-4-基甲基-2-羥基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷；2-(3，5-二甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-溴苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二氯苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-雙-三氟甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二溴苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇。
在另一個實施方案中，本發明提供製備式Ia或Ib立體異構的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A是分別任選地獨立地被一至三個取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地是氫、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2和它們共同連接的碳原子一同形成C3-C8螺環烷基環； (c)R3是三氟甲基； (d)B是亞甲基或被取代的亞甲基，其中所述亞甲基上的一或二個取代基獨立地為C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、氨基、滷素或氧代； (e)D是-NH-或-NR′-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)的直鏈或支鏈烷基； (f)E是羥基；以及 (g)Q包括喹啉、異喹啉、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜

、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉(quinnolin)-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮，或者四氫[b][1，4]二氮雜

酮基團，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、或者其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基。
這些化合物的非限制性實例包括2-((2，6-二甲基嗎啉-4-基)甲基氨基)甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(5-甲基哌啶-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；6-[(4-(4-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；7-[(4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮)；1-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(6-溴苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(4-羥基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基}-(1H-喹啉-4-酮)；2-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基}-(1H-喹啉-4-酮)；2-[(2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(4-甲氧基聯苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-乙醯基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯並二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥基丙基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；5-[(4-{3-[1-(苄基氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；6-[(4-(5-乙醯基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-[15]二氮雜萘-4-酮)；6-[(4-(3-[1，3]二氧六環-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；1-[(4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；1-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2-羥基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-羥基甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；以及7-[(2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)。
在另一個實施方案中，所述DIGRA化合物具有式Ia或者Ib，其中A、R1、R2、B、D、E以及Q具有前文剛剛公開的含義並且，並且R3為氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基、或者雜芳基-C2-C8烯基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中R3的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳氧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備式Ia或者Ib的立體異構DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基、雜芳基、或者C5-C15環烷基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c)R3為三氟甲基基團； (d)B為亞甲基基團； (e)D為-NH-或者-NR』-，其中R』包括未被取代或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5或者C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括以下式的任選地被取代的苯基基團
其中X1、X2、X3以及X4分別獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、芳基、以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述芳基任選地被一個或者多個羥基或者C1-C5烷氧基取代，並且其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代；或者Q為在環中具有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元單環，其任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、任選地被一個或者多個羥基或者C1-C5烷氧基取代的芳基、以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、並且其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代。
這些化合物的非限制性實例包括1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-(3，5-二氯苯)；1-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-(3-氯苯)；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2-氯苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯嘧啶-4-基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯吡啶-4-基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，3-二氯苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-己酸-(3，5-二甲基苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-雙-三氟甲基苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，5-二氯苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3-溴苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二氟苯基)醯胺；5-(5-氟-2-羥苯基)-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二溴苯基)-醯胺。
在另一個實施方案中，本發明提供用於製備式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基或者雜芳基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基； (c)R3為C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基、或者雜芳基-C2-C8烯基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中R3的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基； (d)B為亞甲基或者取代的亞甲基，其中B的一個或者兩個取代基獨立地為C1-C5烷基(或者C1-C3烷基)、羥基、滷素、氨基、或者氧代； (e)D為-NH-或者-NR』-，其中R』包括未被取代的或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括任選地獨立地被一至三個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個獨立地選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基、或者三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯-1-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；以及[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為環烷基、芳基、或者雜芳基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c)R3為三氟甲基基團； (d)B為亞甲基或者取代的亞甲基，其具有一個或者兩個獨立地選自C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基以及氧代的取代基； (e)D為-NH-或者-NR』-，其中R』包括未被取代的或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括任選地獨立地被一至三個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、醯基、C1-C3矽烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括4-環己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(2-甲基-喹啉-4-基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯-1-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯-1-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5，7-二甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[[(6-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯並[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩並[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯並[3，2-c]噠嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(2-甲基-5H-吡咯並[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(4，6-二甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯並[3，2-c]-噠嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5H-吡咯並[3，2-c]噠嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(5，7-二氯-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(5-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(7-氟-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(7-氟-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(5-二甲基氨基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-哌啶-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-嗎啉-4-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5-哌啶-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(5-乙氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；2-[(5-苄基氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5-苄基氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-氯-1H-吡咯並[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-(甲基氨基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-氨基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(6-氨基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-氨基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-甲基氨基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(苯並[b]噻吩-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(吲唑-1-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡唑並[1，5-a]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(噻吩並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸；2-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基醯胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基醯胺；2-[4-(5-氟-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸醯胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸醯胺；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基矽烷基乙基酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基醯胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸醯胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基醯胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基醯胺；2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-5-甲基-1，5-二氫吡咯並[3，2-c]吡啶-6-酮；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(6-甲氧基-5，6-二氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1，7-二氫吡咯並[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；以及6-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯並[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備具有式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基或者雜芳基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基； (c)R3為氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基、或者雜芳基-C2-C8烯基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中R3的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、其中R3不能為三氟甲基； (d)B為亞甲基或者取代的亞甲基，其具有一個或兩個獨立地選自C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基、以及氧代的取代基； (e)D為-NH-或者-NR』-，其中R』包括未被取代的或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括任選地獨立地被一至三個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、醯基、C1-C3矽烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括2-環丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-環丙基-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-環丙基-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，4-二甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-環戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-環丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟環丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟環丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-(1-喹啉-4-基氨基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-[(5-苯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(6-甲基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-[(5-苯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-甲磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；以及2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)氨基-1，1-二氟-4-(5-甲磺醯基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基或者雜芳基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為C1-C5烷基，其中之一或者兩者均獨立地被以下基團取代羥基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基； (c)R3為氫、C1-C8烷基(優選C1-C5烷基、更優選C1-C3烷基)、C2-C8烯基(優選C1-C5烯基、更優選C1-C3烯基)、C2-C8炔基(優選C1-C5炔基、更優選C1-C3炔基)、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基、或者雜芳基-C2-C8烯基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中R3的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (d)B為亞甲基； (e)D為-NH-基團； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括任選地獨立地被一至三個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、醯基、C1-C3矽烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者三氟甲基。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基、雜芳基、雜環基、或者C3-C8環烷基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基； (c)R3為三氟甲基基團； (d)B為C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基、或者C2-C5亞炔基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中B的每個取代基獨立地為C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基、或者氧代； (e)D為-NH-或者-NR』-，其中R』包括未被取代的或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括任選地被一至三個取代基取代的吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基、以及三氟甲基。
這些化合物的非限制性實例包括4-(5-溴-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基氨基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；4-(2，3-二氫-5-氰基苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-((1H-吲哚-2-基-甲基)氨基)]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯並呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；以及1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在另一個實施方案中，本發明提供了用於製備式Ia或者Ib的DIGRA化合物的方法，其中 (a)A為芳基或者雜芳基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷醯基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基或者芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2分別獨立地為氫或者C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環； (c)R3為碳環、雜環基、芳基、雜芳基、碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8滷代烷基、雜環基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環基-C2-C8烯基、或者雜芳基-C2-C8烯基，分別任選地獨立地被一至三個取代基取代，其中R3的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基； (d)B為亞甲基或者取代的亞甲基，其具有一個或兩個選自C1-C3烷基、羥基、滷素、氨基、以及氧代的取代基； (e)D為-NH-或者-NR』-基團，其中R』包括未被取代的或者被取代的C1-C15(或者C1-C10、或C1-C5、或C1-C3)直鏈或者支鏈烷基； (f)E為羥基基團；以及 (g)Q包括基團
這些化合物的非限制性實例包括2-苄基-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-甲基-2，4-二苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-甲基-2-苯乙基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-環己基甲基-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(4-叔-丁基苄基)-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-聯苯-5-基甲基-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3-羥基苄基)-4-甲基-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-環己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-苄基-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-環己基甲基-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基苄基)-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇4-(5-氟-3-羥苯基)-4-甲基-2-(3-甲基苄基)-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基苄基)-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-2-(2-甲基苄基)-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；2-(3-氯苄基)-4-(5-氟-2-羥苯基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇；以及4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苄基)-4-甲基-(1-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基)氨基-戊-2-醇。這些化合物的其他非限制性實例包括6-(2-苄基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2，4-二苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；6-(2-羥基-2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；6-(2-環己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-(4-叔-丁基苄基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-聯苯-4-基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；6-(2-羥基-2-(3-羥基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮；以及5-(2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊基氨基)異苯並呋喃-1(3H)-酮。
最優的反應條件和反應時間可隨所使用的特定的反應物而改變。除非另作說明，溶劑、溫度、壓力、及其他反應條件可以容易地通過本領域普通技術人員選定。此外，如果R1至R2上的取代基在所述方法的反應條件之下是不相容的，則可以根據需要使用易於由本領域普通技術人員選定的試劑和條件保護/脫保護這些基團(例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis，″John Wiley & Sons，New York(1999))以及其中引用的文獻。例如，羥基可以保護為甲醚，並在適當的階段用試劑如在二氯甲烷中的三溴化硼脫保護。通常，可以通過高效液相色譜法(「HPLC」)或薄層色譜法(「TLC」)監測反應進展，並且如果需要可以通過矽膠色譜法和/或通過重結晶純化中間體和產物。
在另一個方面，可以將通過本發明方法製備的式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、或IIIb的立體異構體包含在用於治療、控制、減輕、改善或者預防炎症或感染以及它們的炎性的後遺症的藥物組合物中。在一個實施方案中，這種藥物組合物是眼用藥物組合物。
通過此處公開的本發明任何方法製備的化合物(包括式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、或IIId的化合物)優選在給藥之前加以配製。合適的藥物學製劑通過已知的步驟使用其他眾所周知並易於獲得的成分製備。對於製備適用於治療、控制、減輕、改善或預防炎症或感染以及它們的炎性的後遺症的組合物，通常將所述活性成分與載體混合或通過載體稀釋，或將其包封在可以是膠囊、藥囊、紙或其它容器的形式的載體之內。當所述載體用作稀釋劑時，它可以是可用作所述活性成分的運載體、賦形劑、或介質的固體、半固體、液體材料。因而，所述組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、軟膠囊以及硬膠囊、栓劑、無菌注射液以及用於口服或局部施用的無菌包裝的散劑的形式。
合適的載體、賦形劑以及稀釋劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿(water syrup)、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂以及礦物油。所述製劑可以額外地包括潤滑劑、潤溼劑、乳化以及助懸劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。本發明的所述包括通過本發明方法製備的化合物的組合物可以配製為用於在給藥至患者之後提供活性成分的迅速的、持續的或者延遲的釋放。所述組合物優選配製為單位劑量形式，各劑量含有約0.005mg至約5g(或者約0.01mg至約1g、或者約0.1mg至約0.5g、或者約1mg至約0.1g)的活性成分。然而應當理解，所給藥的治療劑量將由醫師按照有關的情況包括要治療的病症、將要給藥的化合物的選擇以及所選擇的給藥途徑而確定。因此，上述劑量範圍無論如何不是意欲限制本發明的範圍。術語「單位劑量形式」是指適合作為用於人類對象及其他哺乳動物的物理離散的單位，各單位含有與合適的藥物學載體結合的意圖產生所需要的治療作用的預定量的活性物質。
除上述大多數可以口服給藥的劑型之外，用於此處公開的治療方法的化合物還可以局部給藥。局部劑型包括油膏、乳膏以及凝膠劑。
油膏通常使用(1)油性基質，即由不揮髮油或者碳氫化合物組成的基質如白礦脂或者礦物油，或者(2)吸收性基質，即由一種或多種可以吸水的無水物質組成的基質例如無水羊毛脂製備。習慣上，無論是油性或者吸收性的，繼形成所述基質之後，將活性成分(化合物)添加至用於提供所需要的濃度的量。
乳膏是水包油型乳劑。它們由通常包括不揮髮油、碳氫化合物等如蠟、礦脂、礦物油等的油相(內相)以及包括水以及任何水溶性物質如所添加的鹽的水相(連續相)組成。通過利用乳化劑例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、親水膠體如阿拉伯膠膠體粘粒(colloidal clays)、veegum等穩定化這兩相。在形成該乳劑時，通常以實現所需要的濃度的量添加所述活性成分(化合物)。
凝膠劑包括選自油性基質、水或者乳劑-混懸劑基質的基質。向所述基質中添加膠凝劑，膠凝劑在基質中形成骨架(matrix)，增加了其粘度。膠凝劑的實例是羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在添加膠凝劑之前向製劑中添加所需要濃度的活性成分(化合物)。
結合入局部製劑的化合物的量並非關鍵因素；濃度應在一定範圍內從而足以易於將製劑以將期望量的化合物傳遞至期望的治療位點的量施用於受感染組織區域。
局部製劑施用於受感染組織通常的量取決於受感染組織的大小以及製劑中化合物的濃度。通常，所述製劑以供給受感染組織每cm2約1至約500μg的化合物的量施用於受感染組織。優選地，所述化合物的施用量應在約30至約300μg/cm2、更優選在約50至約200μg/cm2、以及最優選在約60至約100μg/cm2範圍內。
雖然前面已描述本發明的具體實施方案，但本領域技術人員應理解，可以對其進行許多等同替換、修飾、取代以及變化而不偏離如所附權利要求書所定義的本發明的精神和範圍。
權利要求
1.選擇性地製備式Ia或者Ib的被取代醇立體異構體的方法，
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的一個或兩個取代基獨立地為C1-C5烷基、羥基、滷素、氨基或氧代基團；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；所述方法包括
(a)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式VIa或VIb的手性環氧酯或環氧甲醯胺轉化成式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺；
其中Y是OR*、NH2、或者NHR*以及R*是手性助劑；
(b)還原式VIIa或者VIIb手性伯環氧胺以形成相應的式IVa或者IVb的手性伯胺；以及
(c)將式IVa或者IVb的手性伯胺在鹼催化條件下或在過渡金屬催化下與其中X是滷素的式Q-X的化合物反應，以選擇性地製備式Ia或者Ib的化合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基、以及被取代的C3-C5環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C5環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基和雜環烷基、以及被取代的C3-C5環烷基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的一個或兩個取代基獨立地為C1-C3烷基；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基。
3.基本上不含其它立體異構體的式Ia或者Ib的單一的被取代醇立體異構體的製備方法，
所述方法包括
(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式VIa或VIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑；
(b)將式VIa或VIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下，將IXa或IXb的手性環氧甲醯胺轉化成式VIIa或VIIb的手性伯胺
(d)進行下述步驟(i)還原式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺以形成式IVa或IVb的手性羥胺
或者(ii)在酸性條件下將式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺轉化成式Va或Vb手性醛或酮；以及
(e)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式IVa或IVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式Va或Vb的手性醛或者酮與式Q-NH2或者Q-NHR′的化合物反應，以生成式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基、羥基、滷素、或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；以及X是滷素或者甲苯磺酸酯基。
4.如權利要求3所述的方法，其中R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基、以及被取代的C3-C5環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C5環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C5環烷基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的一個或兩個取代基獨立地為C1-C3烷基；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基。
5.製備基本上不含其它立體異構體的式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式VIII的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件下在手性催化劑存在下反應以形成式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺
(b)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下，將式IXa或IXb的手性環氧甲醯胺轉化成式VIIa或VIIb的手性伯胺
(c)進行下述步驟(i)還原式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺以形成式IVa或IVb的手性羥胺
或者(ii)在酸性條件下將式VIIa或VIIb的手性伯環氧胺轉化成式Va或Vb的手性醛或酮；以及
(d)(1)當步驟(c)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式IVa或IVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(c)(ii)進行時，將式Va或Vb的手性醛或者酮與式Q-NH2或者Q-NHR′的化合物反應，以生成式Ia或Ib的單一的被取代醇立體異構體；
其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、未被取代的和被取代的環烷基和雜環烷基、未被取代的和被取代的環烯基和雜環烯基、未被取代的和被取代的環炔基和雜環炔基、以及未被取代的和被取代的雜環基；R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基、以及被取代的C3-C15環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C15環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、被取代的C3-C15環烷基和雜環烷基、芳基、雜芳基和雜環基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的取代基是C1-C5烷基、羥基、滷素、或氨基；E是羥基；D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；以及X是滷素或者甲苯磺酸酯基。
6.如權利要求5所述的方法，其中R1和R2獨立地選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基、以及被取代的C3-C5環烷基；或者R1和R2一同形成未被取代的或被取代的C3-C5環烷基；R3選自氫、未被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基、未被取代的C3-C5環烷基和雜環烷基、以及被取代的C3-C5環烷基；B包括亞甲基或被取代的亞甲基，其中亞甲基上的一個或兩個取代基獨立地為C1-C3烷基；E是羥基；以及D是-NH-或-NR』-，其中R』包括未被取代的或被取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基。
7.如權利要求2所述的方法，其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基以及未被取代的和被取代的雜環基。
8.如權利要求2所述的方法，其中A是未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基或者被取代的雜芳基，以及Q是未被取代或被取代的氮雜吲哚基。
9.如權利要求2所述的方法，其中A是未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基或者被取代的雜芳基，以及Q是甲基化的苯並噁嗪酮基。
10.如權利要求2所述的方法，其中A是未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基或者被取代的雜芳基，以及Q包括分別未被取代或者獨立地被一至三個取代基取代的喹啉、異喹啉、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜
二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮、或者四氫[b][1，4]二氮雜
酮基團，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或者獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、或者其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基。
11.如權利要求2所述的方法，其中A是未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基或者被取代的雜芳基，以及Q包括下式的未被取代的或被取代的苯基
其中X1、X2、X3和X4分別獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、芳基、以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述芳基任選地被一個或者多個羥基或者C1-C5烷氧基取代，以及其中所述的脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代；或者Q為在環中具有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元單環，其任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、任選地被一個或者多個羥基或C1-C5烷氧基取代的芳基、以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代。
12.如權利要求2所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基或被取代的雜芳基，以及Q包括未被取代的或被一至三個取代基取代的吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
13.如權利要求2所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基；以及Q包括以下基團
14.如權利要求4所述的方法，其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基以及未被取代的和被取代的雜環基。
15.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q為未被取代的或者被取代的氮雜吲哚基。
16.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q是甲基化的苯並噁嗪酮基團。
17.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q包括分別未被取代或者獨立地被一至三個取代基取代的喹啉、異喹啉、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜
二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-e]吡啶-3-酮、或者四氫[b][1，4]二氮雜
酮基團，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子未被取代或者獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或者獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、或者其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲。
18.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q包括下式的未被取代的或者被取代的苯基
其中X1、X2、X3和X4分別獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、芳基和其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述芳基任選地被一個或者多個羥基或者C1-C5烷氧基取代以及其中所述脲基的任一氮原子可以任選地被C1-C5烷基取代；或者Q為在環中具有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元單環，其任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、任選地被一個或多個羥基或C1-C5烷氧基取代的芳基以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代。
19.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q包括未被取代的或者被一至三個取代基取代的吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述的氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
20.如權利要求4所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基；以及Q包括以下基團
21.如權利要求6所述的方法，其中A和Q獨立地選自未被取代的和被取代的芳基和雜芳基、以及未被取代的和被取代的雜環基。
22.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q為未被取代的或者被取代的氮雜吲哚基。
23.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q是甲基化的苯並噁嗪酮基團。
24.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q包括分別未被取代或者獨立地被一至三個取代基取代的喹啉、異喹啉、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環庚烷、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]二氮雜
二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、苯並二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪、4H-苯並[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯並[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]二氮雜萘-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]二氮雜萘-4-酮、1，2-二氫吡啶並[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯並[3，4-c]吡啶-3-酮、或者四氫[b][1，4]二氮雜
酮基團，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述氮原子未被取代或者獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或者獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自以下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、滷素、羥基、氧代、氰基、其中所述氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、或者其中所述任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基。
25.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基；以及Q包括具有下式的未被取代的或者被取代的苯基，
其中X1、X2、X3和X4分別獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、芳基以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述芳基任選地被一個或者多個羥基或者C1-C5烷氧基取代，以及其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代；或者Q為在環中具有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元單環，其任選地獨立地被一至三個選自以下組中的取代基取代氫、滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5醯基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5氨甲醯基氧基、脲、任選地被一個或多個羥基或者C1-C5烷氧基取代的芳基、以及其中所述氮原子可以獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基，並且其中所述脲基的任一氮原子可以獨立地被C1-C5烷基取代。
26.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基，以及Q包括未被取代的或者被一至三個取代基取代的吲哚基，其中Q的每個取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷醯基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中所述的氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基單取代或者二取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨立地被C1-C5烷基取代的脲基、或者其中所述硫原子任選地被氧化為亞碸或者碸的C1-C5烷硫基，其中Q的每個取代基未被取代或者獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
27.如權利要求6所述的方法，其中A為未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的雜芳基、或者被取代的雜芳基；以及Q包括以下基團
28.製備基本不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑；
(b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺；
(d)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(e)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2的化合物反應，以生成式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；X是連接在所述喹啉基5位的滷素或甲苯磺酸酯基；以及R4和R5獨立地選自下列基團氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未被取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C10直鏈或者支鏈烷基、未被取代的C3-C10環烷基和被取代的C3-C10環烷基。
29.製備基本不含其它立體異構體的式IIc或IId的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑；
(b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺
(c)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺；
(d)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(e)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2的化合物反應，以生成式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、5、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的異喹啉-4-基；X是連接在所述喹啉基4位的滷素或甲苯磺酸酯基；以及R4和R5獨立地選自氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未被取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C10直鏈或者支鏈烷基、未被取代的C3-C10環烷基和被取代的C3-C10環烷基。
30.製備基本不含其它立體異構體的式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺；
(b)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下，將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(c)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(d)(1)當步驟(c)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(c)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2的化合物反應，以生成式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、4、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的喹啉-5-基；X是連接在所述喹啉基5位的滷素或甲苯磺酸酯基；以及R4和R5獨立地選自氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未被取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C10直鏈或者支鏈烷基、未被取代的C3-C10環烷基和被取代的C3-C10環烷基。
31.製備基本不含其它立體異構體的式IIc或IId的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件下在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺；
(b)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(c)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(d)(1)當步驟(c)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式Q-X的化合物反應；或者(2)當步驟(c)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式Q-NH2的化合物反應，以生成式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；
其中Q是未被取代的或在2、3、5、6、7或8位中的一個或多個位置被取代的異喹啉-4-基；X是連接在所述喹啉基4位的滷素或甲苯磺酸酯基；以及R4和R5獨立地選自氫、滷素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未被取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、被取代的C1-C10直鏈或者支鏈烷基、未被取代的C3-C10環烷基和被取代的C3-C10環烷基。
32.製備基本不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯
其中Y是OR*以及R*是手性助劑；
(b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺；
(c)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(d)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(e)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式5-滷代-2-甲基-喹啉的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式XVa或XYb的手性醛與式5-氨基-2-甲基-喹啉的化合物反應以生成IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體；其中在被取代喹啉5位上的滷素取代基選自溴、氯、氟和碘。
33.製備基本不含其它立體異構體的式IIIc或IIId的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的手性酯在鹼性條件下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧酯；
其中Y是OR*以及R*是手性助劑；
(b)將式XIa或XIb的手性環氧酯與氨或胺反應以產生式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺；
(c)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(d)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(e)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式4-滷代-2-甲基-異喹啉的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式4-氨基-2-甲基-異喹啉的化合物反應，以生成式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體；其中X是被取代異喹啉4位上的滷素取代基且其選自溴、氯、氟和碘。
34.製備基本不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件下在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺；
(b)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(c)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(d)(1)當步驟(d)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式5-滷代-2-甲基-喹啉的化合物反應；或者(2)當步驟(d)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式5-氨基-喹啉的化合物反應，以生成式IIa或IIb的單一的被取代醇立體異構體；其中被取代喹啉5位上的滷素取代基選自溴、氯、氟和碘。
35.製備基本不含其它立體異構體的式IIIc或IIId的單一的被取代醇立體異構體的方法，
所述方法包括
(a)將式X的酮與α-滷代酸的醯胺在鹼性條件下在手性催化劑存在下反應以形成式XIa或XIb的手性環氧甲醯胺；
(b)在滷素下和在鹼的存在下或者在鹼金屬次滷酸鹽處理下將式XIIa或XIIb的手性環氧甲醯胺轉化成式XIIIa或XIIIb的手性伯胺；
(c)進行下述步驟(i)還原式XIIIa或XIHb的手性伯環氧胺以形成式XIVa或XIVb的手性羥胺；
或者(ii)在酸性條件下將式XIIIa或XIIIb的手性伯環氧胺轉化成式XVa或XVb的手性醛；
(d)(1)當步驟(c)(i)進行時，在鹼催化條件下或者在過渡金屬催化下將式XIVa或XIVb的手性羥胺與式4-滷代-2-甲基-異喹啉的化合物反應；或者(2)當步驟(c)(ii)進行時，將式XVa或XVb的手性醛與式4-氨基-異喹啉的化合物反應，以生成式IIIc或IIId單一的被取代醇立體異構體；其中被取代異喹啉4位上的滷素取代基選自溴、氯、氟和碘。
36.通過權利要求1所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
37.通過權利要求2所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
38.通過權利要求3所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
39.通過權利要求4所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
40.通過權利要求5所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
41.通過權利要求6所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式Ia或Ib的被取代醇立體異構體。
42.通過權利要求28所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIa或IIb的被取代醇立體異構體。
43.通過權利要求29所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIc或IId的被取代醇立體異構體。
44.通過權利要求30所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIa或IIb的被取代醇立體異構體。
45.通過權利要求31所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIc或IId的被取代醇立體異構體。
46.通過權利要求32所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的被取代醇立體異構體。
47.通過權利要求33所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIIc或IIId的被取代醇立體異構體。
48.通過權利要求34所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIIa或IIIb的被取代醇立體異構體。
49.通過權利要求35所述方法製備的、基本不含其它立體異構體的式IIIc或IIId的被取代醇立體異構體。
全文摘要
製備被取代醇的一種選定立體異構體的方法，所述方法包括將立體異構的胺與滷素取代的雜環化合物，或者立體異構的酮或醛與氨基取代的雜環化合物反應。所述方法避免了生成現有技術的立體異構體的外消旋混合物。上述立體異構的取代醇可用於抗炎症治療。
文檔編號C07D405/12GK101578281SQ200880001995
公開日2009年11月11日 申請日期2008年1月8日 優先權日2007年1月12日
發明者A·E·哈姆斯 申請人:博士倫公司