一種含磷取代基的喹啉類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-04-26 07:42:46

專利名稱：一種含磷取代基的喹啉類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學及藥物化學領域，具體涉及含磷取代基的喹啉類化合物及其 製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用。
背景技術：
蛋白質激酶是一類磷酸轉移酶，其作用是將ATP的Y-磷酸基轉移到底物特定的 胺基酸殘基上，使蛋白質磷酸化，發揮其生理生化功能。蛋白激酶是一類重要的激酶，在信 號轉導中主要作用有兩個方面其一是通過磷酸化調節蛋白質的活性；其二是通過蛋白質 的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列信號 傳導通路中某個環節的異常密切相關，同時也是導致一系列其他與炎症或增殖反應有關的 人類疾病，例如類風溼性關節炎、心血管和神經系統疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前 已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶 聯受體之後的另一大類重要藥物靶標。蛋白激酶大家庭由500多個成員組成，通常可分為蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinases or PTKs)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinases)兩類。 按照激酶在細胞中所處的位置，又可分為受體激酶(rec印tor kinases)及非受體激酶，又 稱細胞內激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，這類受體激酶由細胞膜外部分、跨膜區及細胞質內部分組成，具有催化 活性的激酶部分位於細胞質內。絲氨酸-蘇氨酸激酶絕大多數位於細胞內，屬非受體激酶 或稱細胞質激酶(cytosolic kinases)。RTKs家族中的典型代表為生長因子受體(growth factor rec印tors)，至少存在 19個亞家族，以下是幾個主要的亞家族(a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括EGFRkpithelial growth factor receptor) > HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細胞肺癌的合成小分子藥Tarceva 、Tykerb 及單克 隆抗體Erbitux 的靶標。(b)由胰島素受體(insulin receptor or IR)、像胰島素的生長因子I型受 體(insulin-like growthfactor I receptor or IGF-1R)及與胰島素受體相關的受體 (insulin receptor-related receptor or IRR)組成。其中的 IGF—1R是公認的抗癌革巴標， 但由於它與頂太相似，尤其是細胞內的激酶部分，其胺基酸序列為100%相同，抑制IGF-IR 的活性，通常也會抑制頂的活性。有證據顯示頂也是有效的抗癌靶標，但因為抑制頂有 導致血糖升高的風險，頂抑制劑用於抗癌需要找到效益與安全風險的平衡。(c)血小板源生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括 PDGFR-α、PDGFR- β、CSF1R、c-KIT 及 c-fms。其中 c_KIT 也是白血病 治療藥物Gleevec 的分子靶標，用於治療胃腸間質瘤。
(d)血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括 FLTl (Fms-like tyrosine kinase 1 或 VEGFR1)、KDR (或 VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成員為Sutent 和Naxavar 的分子靶標。(e)成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括 FGFRl、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4 及 個配體 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、 FGF6及FGF7。其中的成員作為分子靶標的藥物還在臨床實驗階段。(f)MET家族，包括C-Met或稱人類肝細胞生長因子受體(human hepatocyte growth factorreceptor or hHGFR)及RON。其中c_Met在初始腫瘤的生長及轉移中扮演 重要的角色。其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。(g) RET 家族，RET 是⑶NF 家族成員的受體，存在 RET51、RET43 和 RET9isoforms。 其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。(h) Eph家族是酪氨酸受體激酶中最大的家族，由16個受體(EPHA1、EPHA2、EPHA3， EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHBU EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)和 9 個配體(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB!3)組成。這些 成員在動物的發育中起重要作用，有些成員在腫瘤中扮演角色。非受體激酶不存在細胞膜外部分及跨膜區部分，整個激酶處於細胞漿中。現在已 知至少有24種非受體激酶分為11個亞家族，它們是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps, Fak、Jak 及 AcK 亞家族。其中 Src 亞家族為最大，包括 Src、Yes、Fyn, Lyn, Lck、Blk、 Hck、Fgr、AUR1、AUR2 及 Yrk 激酶。更詳細的資料見 Neet，K. ；Hunter, Τ. Genes to Cells 1996，1，147-169及該文引用的文獻。雖然有幾個非受體激酶屬酪氨酸激酶，但絕大多數非 受體激酶屬於絲氨酸-蘇氨酸激酶。其中的幾個成員是白血病治療藥物Gleevee 及Sprycel 的分子靶標。如上所述，受體激酶及非受體激酶作為抗腫瘤靶標已經在臨床上及實際應用中得 到充分的證明，幾個抗腫瘤藥已經批准上市治療病人。除了腫瘤治療以外，抑制受體激酶及 非受體激酶的異常活性還可用於治療包括但不限於以下疾病銀屑病或稱牛皮癬、肝硬化、 糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病、與年齡有關的黃斑退化、風溼 性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟 疾病等。因此繼續研發這些激酶的抑制劑是非常必要的。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有蛋白激酶抑制活性的含磷取代基的喹啉類化合物 及其製備方法。本發明的另一個目的是提供上述含磷取代基的喹啉類化合物用於製備治療蛋白 激酶異常活性引起的疾病的藥物的應用。本發明還有一個目的是提供一種包含上述含磷取代基的喹啉類化合物的能夠治 療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病的藥物組合物。本發明的技術方案一種含磷取代基的喹啉類化合物分子結構式如式(I)所示
權利要求
1. 一種含磷取代基的喹啉類化合物，該化合物分子結構式如式(I)所示
2.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I a)所示
3.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I b)所示
4.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I c)所示
5.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I d)所示式中所述，
6.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I e)所示
7.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結 構如式(I f)所示
8.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物選自 下列化合物中的任意一個或任意幾個m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4- [ [7- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl-[4- [ [7- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3_(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；附』-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl'-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(N，N』 - 二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧 基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺； ΝΓ _[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl'-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl'-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(N，N』 - 二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧 基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺； ΝΓ-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl'-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl-[4- [ [6- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl-[4- [ [6- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；m-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl'-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ - [4- [ [6- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(N，N』 - 二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧 基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺； ΝΓ _[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N] - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl'-[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ - [4- [ [6- [3- ( 二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧 基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；ΝΓ _[4-[[6-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基)(N，N』 - 二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧 基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺； ΝΓ-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl'-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-Ni-(4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl- W- [ [7- [ [ 1- (二乙氧基磷醯基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基] 氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[7-[[l-(2- 二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；Nl- W- [ W- [ [ 1- ( 二乙氧基磷醯基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基] 氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[6-[[l-(2- 二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺。
9.如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物選自 下列化合物中的任意一個或任意幾個m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺；m-[4-[[7-[3-( 二乙氧基磷醯基(N-甲基)甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；W-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉 基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl-[4-[[7-[[l-(2- 二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹 啉基]氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ - (4-氟苯基)環丙烷-1，1- 二甲醯胺；Nl- W- [ [7- [ [ 1- ( 二乙氧基磷醯基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基] 氧基]-3-氟苯基]-ΝΓ -(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺。
10.如權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的 消旋體或對映異構體。
11.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟kheme 1組成
12.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的制 備方法，該方法由所示的步驟SCheme2組成
13.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的制 備方法，該方法由所示的步驟SCheme3組成
14.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的制 備方法，該方法由所示的步驟SCheme4組成
15.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme5組成
16.權利要求1 9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物組成 的藥物組合物的應用，其特徵在於用於治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病。
17.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的蛋白激酶為c-Met、KDR或VEGFR2、 RET、PDGFR- β、c_KIT、Flt3、MEK5、DDRl、LOK, CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK, HIPK4、HCK、Flt4。
18.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的蛋白激酶為RON、ALK(或 AnaplasticLymphoma Kinase) > EGF1R> HER2> HER3> HER4> PDGFR- α 、c_fms、FLTl、Src、Frk、 Btk、CsK、Abl、Fes、Fps> Fak> AcK、Yes、Fyn> Lyn> Lck、Hck、Fgr> Yrk> PDKl、TAKl、Tie_2、 Tie-1、YSK4、TRK A、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4K、DDR2。
19.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的疾病是銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉 及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病。
20.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的疾病是腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。
21.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的腫瘤包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚 癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、 輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、 甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱 癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統(CNQ贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間 質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤或 上述腫瘤的任意組合。
22.—種治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物，該藥物包含權利要求1 9 任意一項中所述的任意一種化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或權利要求 1 9任意一項中所述的任意一種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、前藥。
23.如權利要求22所述的藥物，其特徵在於所述藥物還包含一種或一種以上藥學上可 接受的載體。
24.如權利要求22所述的藥物，其特徵在於所述藥物製劑形式如下(1) 口服劑；⑵注射劑；⑶肛塞劑；⑷鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
全文摘要
本發明提供了一類如式(I)所示的含磷取代基的喹啉類化合物，同時還公開了該化合物的製備方法及應用和含所述含磷取代基的喹啉類化合物的藥劑。這類化合物是蛋白激酶的抑制劑，可用於治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病，例如腫瘤等。
文檔編號A61P35/00GK102093421SQ20111003662
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月28日 優先權日2011年1月28日
發明者雲子威, 王洪濤 申請人:廣州盈升生物科技有限公司