2＇－滷代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的製備方法

2023-04-26 16:54:16

專利名稱：2＇－滷代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的製備方法
技術領域：
本發明涉及合成2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的領域，具體涉及合成和製備1-(2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)的有效方法。
本申請要求於2001年3月30日申請的美國專利臨時申請第60/280,307號的優先權。
背景技術：
B型肝炎病毒感染是一個極其重大的問題。作為一種世界範圍的流行病，估計全球約有3億5千萬人已持續感染上HBV，這些人中許多還同時出現相關性病變，如慢性肝機能不全、肝硬化和肝細胞癌。經過兩至三個月的潛伏期(在此期間宿主無法得知受感染)，HBV感染將導致急性肝炎和肝損害，這又將引起腹痛、黃疸和某些酶在血液中的濃度升高。這些人中大約1-2％會發生暴發性肝炎，通常為一種快速進行性的致死性疾病，其中大面積肝臟被破壞，死亡率達60-70％。
Epstein-Barr病毒是一種淋巴隱病毒，屬於皰疹病毒γ亞科。它具有明顯的親淋巴性。EBV具有皰疹病毒的典型結構，即是說，它的雙鏈DNA基因組包含在二十五面體(icosapentahedral)核衣殼中，而這種核衣殼反過來又被脂質包膜所圍繞，其上鑲嵌著病毒糖蛋白。現在已經認識到EBV是引起B-細胞淋巴組織增生性疾病的緣由，並且與各種其它急性和慢性疾病有關，包括AIDS患者中罕見的進行性單核細胞增多樣症候群和口腔多毛性黏膜白斑病(oral hairyleukoplakia)。EBV作為引起慢性疲勞的主因的假設還未經證實。EBV主要經唾液傳播，儘管有一些感染通過輸血傳播。多於85％的急性期傳染性單核細胞增多症患者分泌EBV。
已經發現某些L-核苷(天然DNA組分的對映體)可抑制DNA合成中三磷酸酯的濃度，這可能是在病毒DNA合成的第一階段通過與病毒聚合酶緊密結合來實現。
2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷具有以下通式 其中B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼。
已報導的L-FMAU的合成Yung Chi Cheng、Chung K.Chu及其它人在1994年首先報導了1-(2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)表現出優異的對抗B型肝炎病毒和Epstein Barr病毒的活性。參見美國專利號5,587,362、5,567,688、5,565,438和5,808,040，和國際專利申請公開號WO 95/20595。
L-FMAUCheng的專利描述了由L-木糖(式A)以及L-核糖(式B)合成L-FMAU的方法。
這些專利描述了通過將L-木糖轉化為重要的中間體1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖，再得到L-FMAU的合成方法(參見如′688專利，第4欄，第62行)。由L-木糖合成的重要中間體的總產率為20％(還可參見L.Vargha，Chem.Ber.，1954，87，1351；Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。這種合成方法在以下文獻中也有報導Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.C.；Chu，C.K.J.Med.Chez.1996，39，2835。L-木糖的羥基的轉化通過形成5-O-苯甲醯基-1，2-O-異亞丙基-α-L-呋喃核糖苷，接著在用NaBH4對環酮呋喃糖苷進行還原時，通過立體選擇氫負離子轉移來實現。隨後將所得的呋喃核糖苷轉化成合成L-FMAU的重要中間體1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖(參見方案A)。
方案A 1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖也可由更昂貴的原料L-核糖直接合成(參見如′688專利，第6欄，第30行，和Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。這種作為選擇的1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖的合成方法(產率53％)在Chu，C.K.等的Antimicrobial Agents Chemother.1995，39，979中也有報導。這種合成L-FMAU的路線見以下方案B。
方案B 所得的重要的中間體隨後在親核置換反應中在C2位上氟化得到1，3，5-三-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，該產物與所需的鹼，如胸腺嘧啶(5-甲基尿嘧啶)縮合，經溴代糖中間體得到各種產率的2′-脫氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基核苷。
Chu等後來研製出一種由L-阿拉伯糖經14步反應製備L-FMAU的合成方法，總產率為8％(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleosides 1999，18，187)。經5步反應將L-阿拉伯糖轉化為L-核糖(方案C)。隨後將L-核糖用於合成1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖，這在上面已有描述，最終形成了L-FMAU。
方案C 上述方法也可採用昂貴的糖(L-核糖或L-木糖)為原料，但反應步驟相當長，產率低。另外，它們將用到親核形式的氟化物，如KHF2或Et3N-3HF，這將難於處理且需要將活化的羥基置換出來。DAST的不穩定性限制了它在大規模範圍內的使用。雖然1-O-乙醯基-2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖(TBAR)轉化為1，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖的過程中產生了2，3，5-三-O-苯甲醯基-β-L-呋喃核糖副產物，但該副產物可被再轉化為TBAR。
已報導的1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-阿拉伯呋喃糖苷的合成Wright等已報導了1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷的合成方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem 1969，34，2632，及其中所引用的參考文獻)。在該報導中，使用D-木糖作為原料，在轉化成為相應的呋喃糖和一系列保護反應後，得到中間體環氧呋喃糖苷。將該化合物進一步轉化為5-O-苄基-1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷，除去苄基後得到1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷(方案D)。
方案D Marquez等報導了1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(上述化合物的端基異構體)的合成方法(Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis 1991，1005)。經幾步反應將D-核糖轉化為1，3，5-三-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖，在HBr/AcOH條件下得到相應的溴代糖衍生物，該產物在甲醇中與碳酸鉀反應得到所需化合物(方案E)。
方案E 已報導的2-脫氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖的合成如方案F所示，由D-阿拉伯糖經D-阿拉伯糖醛(arabinal)預先製得2-脫氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖(Albano，E.L等，Carbohyd Res.1971，19，63)。
方案F 由D-阿拉伯糖得到的D-阿拉伯糖醛(ARABINAL)如以下方案G所示，由D-核糖製得相同的物質(Bols，M.；Lundt，I.；Acta Chem.Scand.1990，44，252)。
方案G 已報導的2-脫氧-2-氟-3，4-二-O-乙醯基-D-阿拉伯吡喃糖的合成題述化合物通過selectfluor在D-阿拉伯糖醛上的親電加成反應預先製得(Albert，M.等，Tetrahedron.1998，54，4839；方案H)。
方案H 由於L-FMAU具有重要的商業價值，且其可用於治療受B型肝炎病毒和Epstein Barr病毒感染的患者，因此本發明的一個目的是提供L-FMAU和相關核苷的改進的合成方法。
本發明的另一個目的是提供由價格便宜的原料、以相對高的產率合成2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法。
發明概述本發明是一種由L-阿拉伯糖製備2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具體地講，製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可從商業渠道獲得，並比L-核糖或L-木糖便宜。該方法包括首先通過親電滷化劑、尤其是氟化劑合成2-脫氧-2-滷代-3，4-二-O-保護的-L-阿拉伯吡喃糖。經脫保護和異構化得到該合成中重要的中間體2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖苷。隨後可將3-和5-羥基保護，優選通過苯甲醯基化，接著可將1-位活化，優選滷化，甚至更優選溴化。隨後可將該化合物與保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼縮合得到所需的2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
這種製備2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，具體為L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成這種類型的核苷的十步反應的第一步。所有的試劑和原料均不昂貴，且實施該反應不需要特殊的設備。所述合成中重要的步驟是將吡喃糖苷(2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖)轉化為呋喃糖苷(2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
具體地講，本發明的一個實施方案提供了一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法 其中X為滷素(F、Cl、Br或I)，優選氟；B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法包括(a)得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2各自獨立為氫或合適的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)將所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖；(c)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br，取代OR1；(d)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(e)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本發明的另一個實施方案提供了一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X為滷素(F、Cl、Br或I)，優選氟；B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法包括(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)將式(V)的化合物還原形成式(III)的化合物 (d)將式(III)的化合物滷化，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中X為滷素(F、Br、Cl或I)，優選F；(e)將2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖；(f)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br取代OR1；(g)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(h)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本發明的一個具體實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸來實現。在本發明的另一個實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化在無水甲醇中完成。在一個優選的實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸的無水甲醇溶液來實現。
本發明的另一個實施方案提供了一種製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括(a)得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；(c)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br，取代OR1；(d)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸苷偶合；和(e)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本發明的另一個實施方案提供了製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)、優選Br取代OR1，得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物，如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖 (f)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；(g)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素更優選Br取代OR1；(h)將阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸腺嘧啶偶合；和(i)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本發明的一個具體實施方案中，式(II)化合物的滷化，具體是氟化在硝基甲烷∶水中完成。在一個作為選擇的實施方案中，式(III)化合物的滷化，具體是氟化在丙酮∶水中完成。
在本發明的一個具體實施方案中，2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸來實現。在本發明的另一個實施方案中，2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化在無水甲醇中完成。在一個優選的實施方案中，2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸的無水甲醇溶液來實現。
在本發明的一個實施方案中，2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，尤其是2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶可進一步官能化，如磷酸化或醯化得到藥學上可接受的鹽或前藥。
附圖簡述

圖1為依照本發明製備2′-脫氧2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶的方法的非限制性實例。
發明詳述本發明是一種由L-阿拉伯糖製備2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具體地講，製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可從商業渠道獲得，並比L-核糖或L-木糖便宜。該方法包括首先通過親電滷化劑、尤其是氟化劑合成2-脫氧-2-滷代-3，4-二-O-保護的-L-阿拉伯吡喃糖，具體是2-脫氧-2-氟-3，4-二-O-乙醯基-L-阿拉伯吡喃糖。經脫保護和異構化得到該合成中重要的中間體2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖苷，具體是1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷。隨後可將3-和5-羥基保護，優選通過苯甲醯基化，接著可將1-位活化，優選滷化，甚至更優選溴化，形成例如1-溴-3，5-二-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖。隨後可將該化合物與保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼縮合得到所需的2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷。
這種製備2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷，具體為L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成這種類型的核苷的十步反應的第一步。所有的試劑和原料均不昂貴，且實施該反應不需要特殊的設備。所述合成中重要的步驟是將吡喃糖苷(2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖)轉化為呋喃糖苷(2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
本文所用的術語″L-FMAU類似物″或″相關的核苷″是指由與2-氟-阿拉伯呋喃糖基部分偶合的嘧啶或嘌呤鹼所形成的核苷。
具體地講，本發明的一個實施方案提供了一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X為滷素(F、Cl、Br或I)，優選氟；B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法包括(a)得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2各自獨立為氫或合適的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)將所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖；(c)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br，取代OR1；(d)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(e)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本發明的一個具體實施方案提供了式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定義，所述化合物通過以下方法製得(a)得到任選保護的式(III)的L-阿拉伯糖醛 其中R3各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)滷化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖。
本發明一個更具體的實施方案提供了式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2如上定義，所述化合物通過以下方法製得(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br取代OR1得到式(V)的化合物；
其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)滷化式(III)的化合物並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖。
本發明的另一個實施方案提供了一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法 其中X為滷素(F、Cl、Br或I)，優選氟；B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法包括(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)將式(V)的化合物還原形成式(III)的化合物 (d)將式(III)的化合物滷化，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中X為滷素(F、Br、Cl或I)，優選F；(e)將所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖；(f)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br取代OR1；(g)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(h)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本發明的一個具體實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸來實現。在本發明的另一個實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化在無水甲醇中完成。在一個優選的實施方案中，2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸的無水甲醇溶液來實現。
本發明的另一個實施方案提供了一種製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括(a)得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；(c)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br，取代OR1；(d)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸苷偶合；和(e)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本發明的一個具體的實施方案提供了式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定義，所述化合物通過以下方法製得(a)得到任選保護的式(III)的L-阿拉伯糖醛 其中R3各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)氟化式(III)的化合物，如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本發明一個更具體的實施方案提供了式(II-a)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2如上定義，所述化合物通過以下方法製得(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基，如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)氟化式(III)的化合物並如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本發明的一個實施方案提供了一種製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫或合適的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)，優選Br；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)氟化式(III)的化合物，如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖 (f)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；(g)任選用合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br取代OR1；(h)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸腺嘧啶偶合；和(i)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本發明的一個具體實施方案中，式(III)化合物的滷化，具體是氟化在硝基甲烷∶水中完成。在一個作為選擇的實施方案中，式(III)化合物的滷化，具體是氟化在丙酮∶水中完成。
在本發明的一個具體實施方案中，2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸來實現。在本發明的另一個實施方案中，2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化在無水甲醇中完成。在一個優選的實施方案中，2-脫氧-2-氟L-阿拉伯吡喃糖成為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸的無水甲醇溶液來實現。
可用於將氟親電加成至L-阿拉伯糖醛的氟化劑的非限制性實例包括次氟酸(hypofluorite)三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙醯基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、單質氟(F2)。在一個優選的實施方案中，氟化劑為selectfluorTM(F-TEDA-BF4)。
I.可按照本發明合成的核苷此處公開的本發明可用於製備式(C)的化合物 其中R和R′各自獨立為氫、烷基、醯基、芳基、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、胺基酸或氧保護基；X為滷素(F、Cl、Br或I)，優選氟；和B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼。
這些具有潛在抗病毒(即是抗B型肝炎病毒或抗Epstein-Barr病毒)活性的化合物經代謝得到具有這些活性的化合物，或可在製備方法中使用以製得具有這些活性的化合物。
II.定義本文所用的術語″基本不含″或″基本不存在″是指一種核苷組合物，所述組合物包含至少95％至98％，或更優選99％至100％該核苷的指定對映異構體。在一個優選的實施方案中，製備的所述化合物基本不含其相應的β-D異構體。
在整篇說明書中使用術語″富含對映異構體的″來描述這樣一種核苷，所述核苷包括至少大約95％、優選至少96％、更優選至少97％、甚至更優選至少98％、甚至更優選至少大約99％或更多的該核苷的單一對映異構體。當本發明中指出具體構型(D或L)的核苷時，則是假定所述核苷為富含對映異構體的核苷，除非另有說明。
除非另有說明，否則本文所用的術語烷基是指飽和的直鏈、支鏈或環狀的伯、仲或叔烴，一般為C1-C18，包括低級烷基，具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。如本領域技術人員所知，所述烷基可按需要任選被官能團取代，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所描述，所述文獻通過引用結合導本文中。除非另有說明，否則本文所用的術語低級烷基是指C1-C4飽和直鏈、支鏈或如果合適，環狀的烷基(例如環丙基)，包括取代和未取代兩種形式。
除非另有說明，否則本文所用的術語″保護的″是指加到氧、氮或磷原子上以阻止其進一步反應或用於其它目的的基團。各種各樣的氧和氮保護基是本領域或有機合成領域的技術人員已知的。合適的保護基在例如Greene等″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley and Sons，第二版，1991中有介紹，所述文獻通過引用結合到本文中。
除非另有說明，否則本文所用的術語芳基是指苯基、聯苯基或萘基，優選苯基。如本領域技術人員所知，所述芳基可任選被取代，如Greene等在「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley andSons，第二版，1991中所描述的。
術語醯基是指式-C(O)R′部分，其中R′為烷基；芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)；芳基烷基(包括苄基)；芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；芳基，包括任選被滷基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或胺基酸殘基取代的苯基。
術語甲矽烷基是指式-SiR′3部分，其中R′各自獨立為此中定義的烷基或芳基。如本領域技術人員所知，所述烷基或芳基可任選被取代，如Greene等在「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wileyand Sons，第二版，1991中所描述的。
本文所用的術語″滷素″包括氟、氯、溴和碘。
術語嘌呤或嘧啶鹼包括(但不限於)腺嘌呤、6-烷基嘌呤、6-醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、6-苄基嘌呤、6-滷代嘌呤、N6-醯基嘌呤、6-羥基烷基嘌呤、6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-滷代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基-嘧啶、C5-滷代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基烷基嘧啶、C5-醯氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基-嘧啶、C5-氨基嘧啶、5-氮雜環丁基(azacytidinyl)、5-氮雜尿嘧啶基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並嘧啶基和吡唑並嘧啶基。嘌呤鹼包括(但不限於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。如需要或必須，可對鹼上的官能氧和氮基團進行保護。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的，包括三甲基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基、三苯甲基、烷基、醯基(如乙醯基和丙醯基)、甲磺醯基和對甲苯磺醯基。雜芳基可任選如以上對芳基所述進行取代。
本文所用的術語雜芳基是指在芳環上包括至少一個硫、氧、氮或磷的芳基。術語雜環是指非芳族環，其中在環上包含至少一個雜原子，如氧、硫、氮或磷。雜芳基和雜環基團的非限制性實例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、異苯並呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、二氮雜萘基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗪以及蝶啶基、氮雜環丙烷、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧雜氮雜環丙烷、吩嗪、吩噻嗪、嗎啉基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜環丁基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-滷代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮雜嘧啶、2-巰基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-滷代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-醯基嘧啶、N5-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤和異噁唑基。所述雜芳基可任選如以上對芳基所述進行取代。所述雜環或雜芳基可任選被一個或多個選自以下的取代基取代滷素、滷代烷基、烷基、烷氧基、羥基、羧基衍生物、醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷氨基。所述雜芳族根據需要可被部分或全部氫化。作為一個非限定性的實例，二氫吡啶可代替吡啶使用。如需要或必須，可對所述雜環或雜芳基上的官能氧和氮基團進行保護。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的，包括三甲基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、醯基(如乙醯基、丙醯基)、甲磺醯基和對甲苯磺醯基。
這些嘌呤或嘧啶鹼、雜芳基和雜環基團可被烷基或芳環取代，通過單鍵或雙鍵鍵合，或與雜環體系稠合。所述嘌呤鹼、嘧啶鹼、雜芳基或雜環基團可通過任何可行的原子，包括環氮和環碳與糖部分鍵合(產生C-核苷)。
III.本發明方法各步驟的詳細描述原料-2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)的製備用於本發明方法的重要的原料為適當取代的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)可購買得到，或可通過任何已知的方法，包括標準的還原和親電加成技術製備得到。在一個實施方案中，所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)由L-阿拉伯糖醛經滷化得到。所述L-阿拉伯糖醛可購買得到，或可通過任何已知的方法，包括標準的還原技術製備得到。例如，所述L-阿拉伯糖醛可按照以下方案，由適當保護的L-阿拉伯糖，優選用醯基(如乙醯基)保護的L-阿拉伯糖製備得到 1L-阿拉伯糖L-阿拉伯糖(1)可按照本領域技術人員熟知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中描述的方法進行保護，得到適當保護的L-阿拉伯糖(2)，其中P各自獨立為氫或適當的氧保護基如烷基、醯基或甲矽烷基，優選醯基，如乙醯基。保護可在任何有利於得到所需結果的合適的溶劑中進行。在一個實施方案中，所述反應在中性鹼如吡啶中進行。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為0℃至室溫。
隨後可在任何合適的條件下，優選酸性條件下，使用合適的滷化物將適當取代的L-阿拉伯糖(2)滷化，優選溴化，得到1-α-滷代-2，3，4-三-O-保護的-L-阿拉伯吡喃糖(3)，如1-α-溴-2，3，4-三-O-乙醯基-L-阿拉伯吡喃糖。滷化可在任何有利於得到所需結果的合適溶劑中進行。在一個非限制性的實例中，可用H-X(其中X為F、Cl、Br或I，優選Br)，任選與合適的酸(優選羧酸，如乙酸)，任選羧酸酐(如乙酸酐)一起，將化合物(2)滷化。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為室溫至回流條件。
隨後可使用任何合適的還原劑將所述1-α-滷代-2，3，4-三-O-保護的-L-阿拉伯吡喃糖(3)還原，得到L-阿拉伯糖醛(4)。可用的還原劑為能促進還原的試劑，包括(但不限於)在五水硫酸銅存在下的鋅粉和在AcOH/H2O中的乙酸鈉。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為低於-5℃至室溫。所述L-阿拉伯糖醛可在任何適合於該溫度和所述試劑溶解度的溶劑中進行。溶劑可為任何質子溶劑，包括(但不限於)醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，羧酸如乙酸，水或它們的任何組合，優選溶劑為乙酸和水。
隨後可使用合適的親電滷化劑將所述L-阿拉伯糖醛(4)滷化，優選氟化得到化合物(5)。可用的親電滷化劑為可促進區域專一性滷化的試劑。在一個具體的實施方案中使用了親電氟化劑。可用於將氟親電加成至L-阿拉伯糖醛的氟化劑的非限制性實例包括(但不限於)次氟酸三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙醯基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、單質氟(F2)。在一個作為選擇的實施方案中，氟化劑為selectfluorTM。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為室溫至回流條件。所述滷化反應可在任何適合於該溫度和所述試劑溶解度的溶劑中進行。溶劑可為任何極性質子或非質子溶劑，包括(但不限於)醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、水或它們的任何組合，優選所述溶劑為水/硝基甲烷和水/丙酮(1/2)。
隨後如需要可採用本領域技術人員熟知的方法(如在Greene等，Protective Croups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，將任選保護的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(5)脫保護，得到2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述脫保護可在任何有利於得到所需結果的合適溶劑中進行。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。例如可在室溫下，用甲醇鈉的甲醇溶液將醯基保護基，具體為乙醯基脫保護。
在本發明一個優選的實施方案中，該方法可經修改用於製備合成L-FMAU或L-FMAU類似物中重要的中間體化合物。
2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的製備 2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖(II)與任何合適的酸(氣態或液態，例如(但不限於)硫酸或氫氯酸，催化量或過量)反應，得到2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(7)。在本發明的一個實施方案中，在該反應中使用1摩爾當量的硫酸。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為室溫至回流條件。該反應可在任何適合於該溫度和所述試劑溶解度的溶劑中進行。溶劑可為任何極性質子或非質子溶劑，包括但不限於醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、水或它們的任何組合，優選所述溶劑為甲醇。
所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(7)可按照本領域技術人員熟知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第二版，1991中描述的方法任選進行保護，得到適當保護的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(8)，其中P各自獨立為氫或適當的氧保護基團，如烷基、醯基或甲矽烷基，雖然優選醯基，如苯甲醯基。保護可在任何有利於得到所需結果的合適溶劑中進行。在一個實施方案中，所述反應在中性鹼如吡啶中進行。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為0℃至室溫。
2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的製備 任選將適當保護的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(8)活化得到經活化的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(9)，其中LG為合適的離去基團，如O-醯基(包括OAc)或滷素(F、Br、Cl或I)，優選滷素，更優選Br。在一個非限制性的實例中，可用H-X(其中X為F、Cl、Br或I，優選Br)，任選與合適的酸(優選羧酸，如乙酸)，將化合物(8)滷化得到化合物(9)。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為室溫。所述反應可在任何適合於該溫度和所述試劑溶解度的溶劑中進行。溶劑可為任何極性質子或非質子溶劑，包括(但不限於)醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、水或它們的任何組合，優選所述溶劑為二氯甲烷。
隨後可將所述經活化的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖(9)與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合得到任選保護的2′-脫氧-2′-滷代-L-阿拉伯核苷(11)。可往所述嘌呤鹼、嘧啶鹼、雜芳環或雜環上加入增溶取代基以促進在所需溶劑體系中的溶解度。還應理解可能需要對所述嘌呤鹼、嘧啶鹼、雜芳環或雜環的某些官能團進行保護以阻止發生不符合需要的副反應。可採用為本領域技術人員所熟知的常規方法和合適的保護基團將活性部位保護，在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中有描述。例如，胞嘧啶上的游離胺可通過與苯甲醯氯或任何其它合適的醯基化合物反應進行保護，以阻止在N4位上發生不需要的偶合，活化胞嘧啶鹼和/或有助於增加化合物在有機溶劑中的溶解度。或者，在嘌呤鹼、嘧啶鹼、雜芳環或雜環(如胸腺嘧啶)上的游離胺和/或游離羥基可用甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基氯保護以阻止發生不符合需要的副反應，活化所述嘌呤鹼、嘧啶鹼、雜芳環或雜環，如胸腺嘧啶，和/或有助於增加化合物在有機溶劑中的溶解度。任何能夠與缺電中心反應的含氮化合物均可用於所述縮合反應中。在一個實施方案中，使O-保護的胸腺嘧啶鹼，例如甲矽烷基化的胸腺嘧啶如三甲基甲矽烷基-胸腺嘧啶與化合物(9)偶合。在一個優選的實施方案中，用合適的甲矽烷基化試劑將嘧啶或嘌呤鹼甲矽烷基化得到甲矽烷基化的鹼。可用的甲矽烷基化試劑為能促進甲矽烷基化試劑，包括(但不限於)1，1，1，3，3，3-六甲基二甲矽烷基胺，任選還採用催化量的硫酸銨。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為回流條件。
該偶合反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。優選的溫度為室溫。所述反應可在任何適合於該溫度和所述試劑溶解度的溶劑中進行。溶劑的實例包括任何非質子溶劑如烷基溶劑如己烷和環己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、1，1，1，3，3，3-六甲基二甲矽烷基胺或它們的任何組合，優選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲矽烷基胺的組合。
隨後如需要可採用本領域技術人員熟知的方法(如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，將任選保護的2′-脫氧-2′-滷代-L-阿拉伯核苷(11)脫保護，得到2′-脫氧-2′-滷代-L-阿拉伯核苷(I)。所述脫保護可在任何有利於得到所需結果的合適溶劑中進行。該反應可在任何使得反應以可接受的速度進行，而沒有導致分解或產生過量的副產物的溫度下完成。例如可用正丁胺的甲醇溶液在回流下將醯基保護基，具體為苯甲醯基脫保護。
當化合物具有足夠的鹼性或酸性形成穩定的無毒性酸或鹼鹽時，可合成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括那些衍生自藥學上可接受的無機或有機鹼和酸的鹽。合適的鹽包括那些衍生自鹼金屬如鉀和鈉、鹼土金屬如鈣和鎂，以及各種其它藥學領域熟知的酸的鹽。具體地講，藥學上可接受的鹽的實例有與酸(形成生理學上可接受的陰離子)形成的有機酸加成鹽，如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-氧代戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可形成合適的無機酸鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學上可接受的鹽可通過使用本領域熟知的標準方法得到，例如通過使具有足夠鹼性的化合物(如胺)與合適的酸(提供生理學上可接受的陰離子)反應得到。可製得羧酸的鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
本文所描述的任何核苷可被衍生為其核苷或核苷酸前藥。許多核苷酸前藥配體是已知的。通常核苷的一、二或三磷酸酯的烷基化、醯基化或其它親脂性改性是本領域所熟知的。可取代磷酸酯部分上的一個或多個氫的取代基的實例有烷基、芳基、類固醇、碳水化合物包括糖、1，2-二醯基甘油和醇。在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中描述了許多這類化合物。它們中任何一種均可用於官能化所公開的核苷以得到所需的前藥。
如以下文獻(通過引用結合到本文中)所公開，所述活性核苷還可以5′-磷酸醚類脂(phosphoether lipid)或5′-醚類脂的形式提供Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.″Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibitinfectious HIV-1 production and induce defective virus formation(可抑制傳染性HIV-1產生和誘導形成缺陷病毒的新型膜-相互作用醚類脂類似物)″AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501；Piantadosi C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.″Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleosideconjugates for anti-HIV activity(抗HIV活性的新型醚類脂核苷共軛物的合成和評價)″J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.vanden Bosch.1992.″Greatly enhanced inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3′-deoxythymidine(通過3′-脫氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻醯甘油(一種3′-脫氧胸苷的類脂前藥)對1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C細胞中複製的極大增強的抑制作用)″Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990.″Synthesis and antiretroviral activity ofphospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides(疊氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂類似物的合成和抗逆轉錄病毒活性).″J.Biol.Chem.26561127。
公開了可通過共價鍵結合到核苷上，優選在核苷的5′-OH位上的合適親脂性取代基或親脂性製劑的美國專利的非限制性實例包括美國專利號5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，所有這些專利均通過引用結合到本文中。公開了可結合到本發明的核苷上的親脂性取代基或親脂性製劑的外國專利申請包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
2′-脫氧-2′氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷(L-FMAU)的製備可按照文獻提供的方法製得L-阿拉伯糖的過乙醯化溴代糖(15，圖1)的固體物，從乙醚中結晶後產率57％(Balog，A.；Yu，M.S.；Curran，D.P.Synthetic Comm.1996，26，935)。該物質在室溫下非常不穩定，必須立即使用或在冷凍器中貯存。
任選保護的L-阿拉伯糖醛還可按照文獻(Smiatacz，Z.；Myszka，H.Carbohydr.Res.1988，172，171)中描述的方法製備，經柱層析純化後的產率60％。
隨後可按照文獻(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron1998，54，4839)中描述的改進方法，通過加入selectfluorTM將所述任選保護的L-阿拉伯糖醛氟化，得到任選保護的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的糖漿狀物，產率42％。經19F-NMR測定，其中可能存在痕量的L-核糖異構體(L-阿拉伯糖∶L-核糖之比為30∶1)。2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的D-異構體按照類似的方法製得(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron 1998，54，4839)。在該參考文獻中，使用硝基甲烷∶水作為溶劑，這樣據說可得到更高的產率(68％D-阿拉伯糖和7％D-核糖異構體)。或者可使用丙酮∶水，這樣據說可得到更好的選擇性。
隨後如需要可將任選保護的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖脫保護。例如，在室溫下使用NaOMe的甲醇溶液可將3，4-二-O-乙醯基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖在1小時內脫乙醯基化(17，圖1)。得到所需的未保護的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18)的油狀物，產率100％。1H-NMR和13C-NMR與文獻中D-異構體的一致(Bols，M.；Lundt，I.Acta Claim.Scared.1990，44，252)。已有三個不同的研究小組得到18的D-異構體，但他們採用較為低效的方法。
在室溫下採用1當量的硫酸或氫氯酸處理所述未保護的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖不能得到所需的呋喃糖苷。僅檢測到未反應的原料。採用9當量的氫氯酸得到所需產物2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，該產物夾雜有原料(比率2∶1)。迄今為止最好的結果通過將2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖與1當量的硫酸的無水甲醇一起回流得到。6小時後，所有的原料消失，得到2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的油狀物，產率80％。1H-、13C-和19F-NMR表明得到3∶1的α∶β端基異構體的混合物，還含有少量雜質。雜質可能是L-吡喃核糖苷和L-阿拉伯吡喃糖苷以及L-呋喃核糖苷。已有兩個不同的研究小組得到2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的D-異構體，但他們採用較為低效的方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem 1969，34，2632.和Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis 1991，1005)。
可任選將2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖保護。例如將粗製的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苯甲醯基化得到混合物，經快速柱層析解析得到呋喃糖苷形式的1-O-甲基-2-脫氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲醯基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20)的油狀物，產率44％。分離出其它流分，進行表徵並測定相應的β-L-阿拉伯呋喃糖苷衍生物為主要的雜質。在J.Med.Chem.1970，13，269中描述了相同的反應可用於製備D-異構體。它們還有一部分描述了20的D-異構體的旋光性和CHN，但沒有提供光譜數據。旋光性的絕對值與所述D-異構體所描述的相似[α]D20＝-98(c1.0 EtOH)(文獻值[α]D20＝+108(c1.8EtOH，D-異構體)。
隨後可將任選保護的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖活化，優選通過溴化，並與任選保護的胸腺嘧啶(如三甲基甲矽烷基胸腺嘧啶)偶合，得到任選保護的2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶。例如可在HBr/AcOH條件下，可將所述甲基糖苷(20)轉化為中間體溴代糖(21)，該產物又與甲矽烷基化的胸腺嘧啶(22)在標準條件下偶合得到已知的二-O-苯甲醯基-L-FMAU(23)，粗產率42％(從EtOH中結晶後產率30％)。1H-NMR與文獻所報導的L-和D-異構體的一致(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)，並且與參比樣品的一致(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。然而，熔點(160℃)雖與參比樣品的一致，但與文獻公開的數值不同D-異構體120-122℃和L-異構體118-120℃(Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187)。
隨後如需要可將任選保護的2′-脫氧-2′-氟-L-阿拉伯-呋喃糖基-胸腺嘧啶脫保護。例如，可在回流的甲醇中，採用正丁胺將二-O-苯甲醯基-L-FMAU(23)脫苯甲醯化，反應時間減少至3小時，如在室溫下使用氨水時需要24或48小時(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)。L-FMAU(24)的產率為77％。熔點D-異構體188℃(文獻值mp 185-187℃，184-185℃，187-188℃)；[α]D20＝-93(c0.25MeOH)(文獻值[α]D20＝-111(c 0.23MeOH)，[α]D20＝-112(c 0.23MeOH))；1H-NMR與文獻所描述的和與參比樣品的相同(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。
實施例熔點在Gallenkamp MFB-595-010 M裝置中，使用開口毛細管測定，結果未作校正。紫外吸收光譜在Uvikon 931(KONTRON)分光光度計上記錄，使用乙醇為溶劑。1H-NMR波譜採用Bruker AC 250或400分光計，在室溫下、在DMSO-d6中測定。化學位移值單位ppm，DMSO-d5設置在2.49ppm作為參比。進行氘置換、去偶合實驗或2D-COSY以確保質子的歸屬。信號的多重性由s(單峰)，d(雙峰)，dd(雙雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(寬峰)，m(多重峰)表示。所有的J-值單位為Hz。FAB質譜在JEOL DX 300質譜儀上記錄為正-(FAB＞0)或負(FAB＜0)離子模式。基體為3-硝基苄基醇(NBA)或甘油和硫代甘油的混合物(50∶50，體積比)(GT)。在Perkin-Elmer 241旋光分光計(光程長度1cm)上測定比旋光，給出結果的單位為10-1deg cm2g-1。按照″Service de Microanalyses du CNRS，Division de Venaison″(法國)的方法進行元素分析。元素或官能團符號的分析值在理論值的±0.4％範圍內。薄層層析在Silica Gel 60 F254(Merck，Art.5554)的預塗鋁板上進行，經紫外吸收目視確定產物形成完全，接著用10％硫酸的乙醇溶液炭化並加熱。在Silica Gel 60(Merck，Art.9385)上，在常壓下進行柱層析。
實施例11，2，3，4-四-O-乙醯基-L-阿拉伯吡喃糖(14)0℃下，往良好攪拌的L-阿拉伯糖(13)(100g，0.67mol)在無水吡啶(270mL)中的懸浮液中緩慢加入乙酸酐(360mL，388g，3.8mol.)。隨後將所得懸浮液在室溫下攪拌4小時，此後，該懸浮液變為淺棕色溶液。通過與甲苯共沸蒸發除去過量的吡啶和乙酸酐。得到透明油狀的粗產物(14)，該產物未經任何進一步純化直接用於下一步驟中。
實施例21-α-溴-2，3，4-三-O-乙醯基-L-阿拉伯吡喃糖(15)將粗製的四-O-乙醯基-L-阿拉伯吡喃糖(14)溶解在30％重量HBr的AcOH溶液(400mL，2.0mol)和乙酸酐(8.0mL)的混合液中。室溫下攪拌所述溶液36小時。將反應混合液用二氯甲烷(400mL)稀釋，並依次用水(3×600mL)、飽和碳酸氫鈉(2×500mL)和水(3×600mL)洗滌，乾燥，過濾並蒸發至糖漿狀，隨後在乙醚中結晶得到白色固體狀的(14)(129g，0.380mol，從13計算產率為57％)1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，d，J＝3.8，H-1)，5.37(2H，m)和5.06(1H，m)(H-2，H-3和H-4)，4.18(1H，d，J＝13.3，H-5)，3.91(1H，dd，J＝13.3和J＝1.7，H-5』)，2.13(3H，s，CH3COO)，2.09(3H，s，CH3COO)，2.01(3H，s，CH3COO).
實施例33，4-二-O-乙醯基-L-阿拉伯糖醛(16)-5℃下，往良好攪拌的NaOAc(35g，0.43mol)和AcOH(115mL)在水中的溶液(200mL)內緩慢加入五水硫酸銅(7g，28mmol)的水溶液(23mL)，隨後分批加入鋅粉(70g，0.11mol)，保持溫度在或低於-5℃。往該懸浮液中分批加入溴代糖15(34g，0.10mol)，在-5℃下劇烈攪拌所得混合液3小時，接著在室溫下攪拌過夜。過濾混合液並用水(250mL)和二氯甲烷(250mL)洗滌。分離各相，水層用二氯甲烷(2×125mL)洗滌。合併的有機層依次用水(2×250mL)、飽和碳酸氫鈉(2×1250mL)和水(2×250mL)洗滌、乾燥、過濾並蒸發得到無色糖漿(～20g)。將所得糖漿經快速柱層析純化(300g矽膠，己烷∶EtOAc 4∶1)得到無色糖漿狀的16(12.0g，60mmol，60％)1H-NMR(CDCl3)δ6.48(1H，d，J＝6.0H-1)，5.44(1H，m，H-3)，5.19(1H，dt，J＝4，J＝4，J＝4，J＝9，H-4)，4.83(1H，dd，J＝5，J＝6，H-4)，4.00(2H，m，H-5和H-5』)，2.08(3H，s，CH3COO)，2.07(3H，s CH3COO).
實施例43，4-二-O-乙醯基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(17)往良好攪拌的烯糖(glycal)(16)(12.0g，60mmol)在丙酮∶水(4∶2體積比，120mL)的溶液內加入selectfluorTM(26g，73mmol)。室溫下攪拌所述溶液過夜。隨後將溶液加熱回流1小時以使反應完全。冷至室溫後，真空除去丙酮。加入水(150mL)，用EtOAc(3×150mL)萃取。將合併的有機流分依次用1N HCl(2×200mL)和水(2×200mL)洗滌、乾燥、過濾並蒸發得到糖漿狀的17(6.0g，25mmol，42％)13C-NMR(CDCl3δ170.35(CH3COO)，170.27(CH3COO)，95.01(C-1α，d，JC- 1，F＝24.5)，90.81(C-1β，d，JC-1，F＝21.5)89.10(C-2α，d，JC-3，F＝184.3)，85.85(C-2βd，JC- 2，F＝188.0)，70.61(C-3α，d，JC-3，F＝19.5)；69.57(C-4β，d，JC-4，F＝7.7)，68.66(C-4α，d，JC- 4，F＝8.3)，67.53(C-3β，d，JC-3，F＝17.8)，63.90(C-5α)，60.26(C-5β)，20.73(CH3COO)，20.67(CH3COO)，20.62(CHC3COO)，20.56(CH3COO).
C9H13O6F的分析計算值C，45.77；H，5.55。實測值C，45.64；H，5.51。
實施例52-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18)用0.1N NaOMe的甲醇溶液(114mL，11.4mmol)處理17(5.7g，24.1mmol)在無水甲醇中的溶液(220mL)，並在室溫下攪拌1小時。隨後將所得溶液用DOWEX 50W X8-100中和，過濾並蒸發得到黃色糖漿狀的18(3.7g，24mmol，100％)13C-NMR(D2O)δ94.19(C-1α，d，JC-1，F＝23.0)，92.24(C-2α，d，JC-2，F＝179.6)，90.10(C-1β，d，JC-1，F＝20.3)，88.60(C-2β，d，JC-2，F＝182.3)，70.77(C-3α，d，JC-3，F＝18.2)，69.03(C-4β，d，JC-4，F＝8.0)，68.90(C-4α，d，JC-4，F＝10.2)，66.85(C-3β，d，JC-3，F＝18.2)，66.32(C-5α)，62.21(C-5β).
實施例61-O-甲基-2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷(19)將18(790mg，5.2mmol)和硫酸(60.1μL，1.1mmol)在無水甲醇中的溶液(12.2mL)回流處理6小時。將所述反應物冷卻至室溫，用DOWEX SBR中和，過濾並蒸發得到糖漿狀的19(700mg，4.21mmol，80％)13C-NMR(CD3OD)δ107.48(C-1α，d，JC-1，F＝ 35.6)，103.20(C-2α，d，JC-2，F＝178.8)，101.98(C-1β，d，JC-1，F＝16.8)，96.80(C-2β，d，JC-2，F＝199.3)，85.15(C-4α，d，JC-3，F＝5.0)，83.69(C-4β，d，JC-4，F＝10.7)，76.70(C-3α，d，JC-4，F＝27.0)，74.54(C-3β，d，JC-3，F＝21.5)，65.00(C-5β)，62.52(C-5α).55.58(OCH3β)，54.94(OCH3α).
實施例71-O-甲基-2-脫氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲醯基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20)0℃下，往良好攪拌的19(664mg，4mmol)在無水吡啶(10mL)的溶液內緩慢加入苯甲醯氯(2.5mL，3.0g，21.5mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，使其在室溫下靜置3小時。用水(10mL)和飽和碳酸氫鈉(30mL)猝滅反應物，並攪拌30分鐘。隨後用二氯甲烷(50mL)和更多的飽和碳酸氫鈉(30mL)稀釋。分離出有機層，並依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)、水(2×50mL)、1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)和水(2×50mL)洗滌，乾燥，過濾並蒸發得到棕色糖漿(1.9g)，產物經快速柱層析純化(50g矽膠，己烷∶EtOAc 95∶5)。分離得到主要的流分為糖漿狀物，經表徵為20(一種端基異構體，670mg，1.79mmol，44％)[α]D20＝-98(c 1.0 EtOH)(文獻值D異構體[α]D20＝+108(c1.8 EtOH))；1H-NMR(CDCl3)δ8.20-7.40(15H，m，ArH)，5.48(1H，dd，J＝23.1，H-3)，5.21(1H，d，J＝10.6，H-1)，5.11(1H，d，J＝49.2，H-2)，4.76(1H，dd，J＝3.6和J＝12.0，H-5)，4.63(1H，dd，J＝4.4和J＝12.0，H-5』)，3.45(3H，s，OCH3)；13C-NMR(DCl3)δ166.20(C＝O)，165.67(C＝O)，133.57(Ar)，133.07(Ar)，129.87(Ar)，129.76(Ar)，128.49(Ar)，128.31(Ar)，106.22(C-1，d，JC-3，F＝35.1)，98.20(C-2，d，JC-2，F＝182.7)，80.85(C-4)，77.58(C-3，d，JC-3，F＝30.44)，63.62(C-5)，54.86(OCH3).
C20H19O6F的分析計算值C，64.17，H，5.12。實測值C，64.14；H，5.08。
實施例81-(3，5-二-O-苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(23)0℃下，往良好攪拌的20(289mg，0.75mmol)的無水二氯甲烷溶液(0.56mL)中緩慢加入30％重量HBr的AcOH溶液(0.8mL，1.08g，0.32g HBr，4.0mmol)。隨後將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在40℃或低於40℃下將所述棕紅色溶液真空蒸發。隨後與無水苯(3×3mL)一起共蒸發，接著與無水氯仿(3mL)共蒸發一次。再次將糖漿狀的溴代糖21溶解在無水氯仿(2mL)中溶液A。同時，將胸腺嘧啶(25，208mg，1.65mmol)、硫酸銨(19mg)和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲矽烷基胺(798mg，1.04mL，4.95mmol)在無水氯仿(7.12mL)中的混合液加熱回流過夜。將所得的透明溶液(表明所有的胸腺嘧啶已被甲矽烷基化得到化合物22)冷至室溫溶液B。將溶液A加入溶液B中，並加熱回流4小時。加入水(10mL)，將所得混合液攪拌20分鐘。加入氯仿(10mL)，分離出有機相，用水(2×10mL)洗滌，乾燥，過濾並蒸發至糖漿狀，產物經快速柱層析純化(己烷∶EtOAc 1∶1)。得到固體狀的粗產物23(150mg，0.32mmol，42％)。所得產物在EtOH中結晶得到白色固體狀的純產物23(100mg，0.22mmol，30％)mp 160℃，與23的原樣品一致(文獻值D-異構體mp 120-122℃，L-異構體118-120℃)；1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，bs，N-H)，8.13-7.43(10H，m，ArH)，7.36(1H，q，J＝1)，C-H胸腺嘧啶，6.35(1H，dd，J＝3.0和J＝22.2，H-1)，5.64(1H，dd，J＝3.0和J＝18.0，H-3)，5.32(1H，dd，J＝3.0和J＝50.0，H-2)，4.86-4.77(2H，m，H-5和H-5』)，4.49(1H，q，H-4)，1.76(3H，d，J＝1.0，胸腺嘧啶，CH3).
實施例91-(2-脫氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(24)將23(47mg，0.1mmol)和正丁胺(0.74g，1.0mL，10mmol)的甲醇(2mL)溶液加熱回流3小時。將所述溶液蒸發至乾燥，並在乙醚中研磨得到固體物，將所得固體物過濾、用乙醚洗滌並乾燥得到白色固體狀的24(20mg，0.077mmol，77％)mp 188℃(文獻值D-異構體mp185-187℃、184-185℃、187-188℃)；[α]D20＝-93(c0.25MeOH)；(文獻值[α]D＝-111(c0.23MeOH)，[α]D20＝-122(c.023MeOH))；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(1H，bs，N-H，7.58(1H，s，C-H胸腺嘧啶)，6.09(1H，dd，J＝4.2和J＝15.6，H-1)，5.85(1H，bs，OH)，5.10(1H，bs，OH)，5.02(1H，dt，J-4.0，J-3.8和J-52.8，H-2)，4.22(1H，dt，J-3.8，J-4.0和J＝203，H-3)，3.76(1H，q，J＝4.0和J-9.5，H-4)，3.69-3.57(2H，m，H-5和H-5』)，1.77(3H，s，胸腺嘧啶CH3).
在前面的說明書和附圖的教導下，本發明的許多修改和其它實施方案對於本發明所屬領域的技術人員來說將是顯而易見的。因此，應理解本發明並不受所公開的具體實施方案的限制，其還包括其它的修改和實施方案。雖然本文中應用了各種特定的術語，但它們以廣泛的描述性的含義使用，而並非是為了限定的目的。
權利要求
1.一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法 其中X為滷素(F、Cl、Br或I)；且B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法通過製備2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖來實現，包括以下步驟(a)得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；和(b)將所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖。
2.權利要求1的方法，其中所述方法還包括以下步驟(a)任選用O-醯基或滷素(F、Br、Cl或I)取代所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖的OR1；(b)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(c)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
3.權利要求1的方法，其中所述方法還包括製備式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步驟(a)得到任選保護的式(III)的L-阿拉伯糖醛 其中R3各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)滷化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖。
4.權利要求1的方法，其中所述方法還包括製備式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步驟(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R3和R4各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)滷化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖。
5.一種製備式(I)的2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法 其中X為滷素(F、Cl、Br或I)；且B為嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼；所述方法包括以下步驟(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)；(c)將式(V)的化合物還原形成式(III)的化合物 (d)將式(III)的化合物滷化，並如果需要脫保護得到式(II)的2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖 其中X為滷素(F、Br、Cl或I)；(e)將所述2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-滷代-L-阿拉伯呋喃糖；(f)任選用O-醯基或滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1；(g)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的嘧啶、嘌呤、雜環或雜芳族鹼偶合；和(h)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-滷代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
6.一種製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法通過製備2-脫氧-2-滷代-阿拉伯呋喃糖來實現，包括以下步驟(a)得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖 其中R1和R2各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；和(b)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖。
7.權利要求6的方法，其中所述方法還包括以下步驟(a)任選用O-醯基或滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1；(b)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸苷偶合；和(c)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
8.權利要求6的方法，其中所述方法還包括製備式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步驟(a)得到任選保護的式(III)的L-阿拉伯糖醛 其中R3各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)氟化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
9.權利要求6的方法，其中所述方法還包括製備式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，該方法包括以下步驟(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R3和R4各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)氟化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
10.一種製備2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括(a)得到任選保護的式(IV)的L-阿拉伯糖 其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫、烷基、醯基或甲矽烷基；(b)用滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物 其中X1為滷素(F、Br、Cl或I)；(c)還原式(V)的化合物得到式(III)的化合物 (d)氟化式(III)的化合物，並如果需要脫保護得到式(II-a)的2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖 (e)將所述2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖轉化為2-脫氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；(f)任選用O-醯基或滷素(F、Br、Cl或I)取代OR1；(g)將所述阿拉伯呋喃糖與任選保護的胸腺嘧啶偶合；和(h)如果需要脫保護得到2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
11.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述式(III)化合物的滷化在硝基甲烷∶水中完成。
12.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述式(III)化合物的滷化在丙酮∶水中完成。
13.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成為L-阿拉伯呋喃糖的轉化通過使用1當量的硫酸來實現。
14.權利要求1-10中任一項的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成為L-阿拉伯呋喃糖的轉化在無水甲醇中完成。
15.權利要求6-10中任一項的方法，其中所述式(III)化合物的氟化通過使用selectfluorTM(F-TEDA-BP4)來實現。
全文摘要
本發明涉及由L－阿拉伯糖通過10步反應製備2′－脫氧－2′－滷代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具體地講，製備2′－脫氧－2′－氟－β－L－阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L－FMAU)的方法，L－阿拉伯糖可從商業渠道獲得，並比L－核糖或L－木糖便宜。所有的試劑和原料均不昂貴，且實施該反應不需要特殊的設備。
文檔編號C07H19/09GK1571792SQ02810644
公開日2005年1月26日 申請日期2002年3月29日 優先權日2001年3月30日
發明者M·斯茲奈德曼 申請人:三角藥品公司