聚合物穩定的晶體陰陽離子膜及其製備方法和應用的製作方法
2023-04-26 10:49:36 1
專利名稱：聚合物穩定的晶體陰陽離子膜及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及聚合物穩定的晶體陰陽離子(catanionic)膜及其製備方法和應用，尤其作為運載(vectorizing)活性物質的藥物或通過吸附而保留揮發性分子的藥物。
陰離子和陽離子表面活性劑的混合物在水介質中很容易形成所謂″陰陽離子″溶液。
在離子配對以後，反離子形成過量的鹽並導致樣品的高導電性，掩蓋了靜電相互作用。一種無鹽陰陽離子的特定配方是僅用H+和OH-反離子得到的，因此混合兩種表面活性劑不會形成過量的鹽(Dubois M.et al.，C.R.Acad.Sci.Paris II C，1998，1(9)567-565)。該陰陽離子體系通常被稱為「真正的陰陽離子系統(true catanionic systems)」。
當這些陰陽離子溶液被加熱到鏈的熔點以上時，該陰離子和陽離子表面活性劑自組裝成各種形式的穩定的膠束(球形、圓柱形或摺疊的雙分子層(bilayer))。根據陽離子和陰離子成分之間的相對比例，在溶液的冷卻過程中可以得到各種形式的結構。
當陰陽離子溶液包含過量的陽離子表面活性劑時，可觀察到形成了晶體納米盤(nanodisks)，晶體納米盤由具有剛性外膜的三明治結構組成，該可調整的直徑的範圍可為幾微米至約三十納米，且其中正電荷主要位於該部分。在論文Zemb T.et al.，Science，1999，283，816-819中詳細描述了這些陰陽離子納米盤的結構和製備工藝。
相反地，當陰陽離子溶液包含過量的陰離子表面活性劑時，觀察到形成了中空多面體，中空多面體的形狀作為過量的陰離子表面活性劑的量的函數而隨之變化。在一定條件下，形成了中空的二十面體，該形狀使人想起病毒殼蛋白。在論文Dubois M.et al.，Nature，2001，411，672-675中詳細描述了它們的結構和製備工藝。這篇論文尤其描述重約1010道爾頓的微米級二十面體，它的結構通過多面體頂點的孔得到部分性穩定。根據該論文，形成二十面體要求滿足下列三個條件
1)在高溫等摩爾混合陰陽離子表面活性劑溶液時，形成穩定的單層囊，2)在高溫等摩爾混合陰陽離子表面活性劑溶液時，過量的陰離子表面活性劑必須不溶於水，且在得到的晶體雙分子層中，3)過量的表面活性劑的量必須能夠使得每個囊形成10-15個孔。
缺少條件3)會導致形成打開晶體的大雙分子層(open crystalline largebilayers)或有孔的納米盤。
根據上述論文的啟示和這些孔存在的優點，可以預見這樣的多面體的各種用途。它們可以作為藥物，用於控制活性成分的釋放或基因療法中DNA的釋放，或用於分離RNA鏈以使其免受破壞性酶的作用。然而，這些多面體的主要缺陷是對少量的鹽也特別敏感，而且容易聚集。這阻礙了它們在血液等生理介質中的應用，從而阻礙了用於靜脈注射。
另外，人們已經提出了用於遞送活性物質的各種結構，包括持續釋放形式，這些都是基於活性成分在囊內的包裹作用。因此，為了這個目的，大量現有技術的文章都描述了具有一種或多種脂類雙分子層的球形囊，通常指脂質體。然而，脂質體不能完全滿足穩定性的需要，而且由於它們的製備需要使用有機溶劑，因此脂質體與生理介質和特定物質不一定相容。
因此，本發明的目的就是為了克服上述所有缺陷並且提供一種新的、穩定的、可以抗高離子強度，而且應用簡便的傳輸活性分子的系統。
本發明的第一個主題是一種整齊的(organized)固體雙分子層形式的陰陽離子膜，包括橫向交替(lateral alternation)的帶H+反離子的陰離子表面活性劑和帶有共晶化的OH-反離子的陽離子表面活性劑，其中摩爾分數(MF)陰離子表面活性劑的摩爾量(QAS)/(陰離子表面活性劑的摩爾量(QAS)+陽離子表面活性劑的摩爾量(QCS))大於0.5(即QAS/(QAS+QCS)＞0.5)，所述膜形成至少一個局部平整的表面，其特徵在於所述雙分子層被至少一種聚合物穩定，該聚合物是中性而且疏水的，或者其總電荷與陰陽離子膜的有效電荷相反，該聚合物被吸附在所述表面上。
表面上吸附聚合物使得本發明的陰陽離子膜在布朗運動時被穩定，特別是使得兩個膜之間至少保持1nm的距離，避免了它們的沉積，而且使它們可以通過諸如海水或血液的等滲溶液進行稀釋。
本發明所用的陽離子和陰離子表面活性劑優選自熔點高於工作溫度的化合物，因而是晶體狀態。由於工作溫度可以在20-30℃之間，因此要特別選擇熔點大於30℃的表面活性劑。
本發明的形成雙分子層的陽離子表面活性劑優選選自具有化學式I和I』的單鏈(monocatenary)和雙鏈(bicatenary)季銨鹽，分別如下 其中R1，R2和R3可以相同或不同，代表C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或(C1-C4)烷基醚基，R』1和R』2可以相同或不同，代表C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或(C1-C4)烷基醚基，R』3和R』4可以相同或不同，代表飽和或不飽和的C8-C24烴鏈、苄基或(C4-C20)烷基苄基或(C4-C20)烷基酯基，R4代表飽和或不飽和的C8-C24烴鏈、苄基或(C4-C20)烷基苄基或(C4-C20)烷基酯基；及其混合物。
上述化學式(I)和(I』)的陽離子表面活性劑中的C1-C4烷基，特別優選甲基。
R』3，R』4和R4基團的C8-C24烴鏈可以特別地由烷基鏈組成，例如十八烷基鏈、十六烷基鏈、十二烷基鏈和十四烷基鏈。
R』3，R』4和R4基團提及的(C4-C20)烷基酯基可以特別地由(C16)烷基酯和(C12)烷基酯組成。
帶有OH-反離子的上述化學式(I)的化合物可以特別地由十六烷基三甲基氫氧化銨、十二烷基三甲基氫氧化銨、十八烷基三甲基氫氧化銨、十四烷基三甲基氫氧化銨、N-(2-羧乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氫氧化銨、N-(2-羥乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氫氧化銨、十六烷基三乙基氫氧化銨、十二烷基三乙基氫氧化銨、十八烷基三乙基氫氧化銨、十四烷基三乙基氫氧化銨、十六烷基三丙基氫氧化銨、十二烷基三丙基氫氧化銨、十八烷基三丙基氫氧化銨和十四烷基三丙基氫氧化銨組成。
上述化學式(I』)的化合物可以特別地由雙十二烷基二甲基氫氧化銨、雙十二烷基二乙基氫氧化銨、雙十二烷基二丙基氫氧化銨、雙十二烷基二丁基氫氧化銨和雙十六烷基二甲基三甲基氫氧化銨組成。
本發明的形成雙分子層的陰離子表面活性劑優選選自帶有H+反離子的C8-C24含碳疏水鏈的羧酸和帶有H+反離子、具有一個或兩個C12-C20烷基鏈的磷酸酯和磺酸酯。
上述陰離子表面活性劑可以特別地由豆蔻酸、月桂酸和棕櫚酸等脂肪酸，以及磷酸酯、磺酸酯、硫酸苯甲酯、單鏈甘油單酯組成，優選在與陽離子表面活性劑結合後，在高角度有精細的X射線衍射峰的陰離子表面活性劑，峰位於q＝1.52±0.15-1沒有峰肩，如Rank J.L.et al.，J.Mol.Biol.，1974，85(2)，249-277中所述。
本發明有可能將任何種類的H+反離子的陰離子表面活性劑與任何種類的OH-反離子的陽離子表面活性劑結合，特別是與任何具有化學式(I)和/或化學式(I』)的陽離子表面活性劑結合，因為可預見將單鏈和雙鏈陽離子表面活性劑進行混合。
前面已經提到，本發明的一個基本特徵是形成雙分子層的表面活性劑的MF QAS/(QAS+QCS)應大於0.5。根據本發明的一個優選的實施例，該MF在0.52-0.66之間，更優選在0.55-0.58之間。
根據本發明的一個特別而且優選的實施例，該雙分子層的組成如下a)任一具有上述定義的化學式(I)的陽離子表面活性劑，其中R1，R2和R3相同，都代表甲基，R4代表含X個碳原子的烴類鏈，X在8至24之間，該陽離子表面活性劑與上述定義的羧酸結合，該羧酸的C8-C24含碳疏水鏈包含X±4個碳原子；b)或一種具有上述定義的化學式(I』)的陽離子表面活性劑，其中R』1和R』2相同，都代表甲基，R』3和R』4相同，代表含X個碳原子的烴鏈，X在8至24之間，該陽離子表面活性劑與上述定義的羧酸結合，該羧酸的C8-C24含碳疏水鏈包含X±4個碳原子；c)或一種具有兩個相同的烷基鏈的磷酸酯或磺酸酯，該烷基鏈包含X個碳原子，X在8至24之間，其與具有上述定義的化學式(I)的陽離子表面活性劑結合，其中R1，R2和R3相同，都代表甲基，R4代表C8-C24烷基鏈；d)或一種僅包括一個烷基鏈的磷酸酯或磺酸酯，該烷基鏈包含X個碳原子，X在8至24之間，其與具有上述定義的化學式(I』)的陽離子表面活性劑結合，其中R』1和R』2相同，都代表甲基，R』3和R』4相同，都代表C8-C24烷基鏈。
根據本發明的一個更特別和優選的形式，該雙分子層由帶OH-反離子的十六烷基三甲基銨和帶H+反離子的豆蔻酸結合而成。
除了帶H+反離子的陰離子表面活性劑，本發明的雙分子層還可以包含少量摩爾量的帶金屬反離子的陰離子表面活性劑，特別是帶有鈉、鎂、鋰、鉻、釩或鎳反離子，例如所述表面活性劑選自前述陰離子表面活性劑，當然除去反離子。本發明中，術語「少量」是指使得最終MF為0.52-0.66的帶有金屬反離子的陰離子表面活性劑的必要量。
根據本發明的一個特別的實施例，形成陽離子和陰離子表面活性劑的極性端的離子對垂直地佔據六邊形網絡的一個區域，優選等於晶鏈的區域，在q＝1.52±0.15-1的位置檢測到第一個精細峰。
根據本發明的一個有利的實施例，本發明用於穩定雙分子層的聚合物是非脂質聚合物，其選自中性聚合物或總電荷與陰陽離子膜的有效電荷相反的聚合物，即聚合物具有「弱」的負總電荷。
本發明中，術語「有效電荷」是指考慮了晶體中的酸的pKa之後表現出的總電荷，例如，雙分子層向陽極運動產生的電泳遷移率。這個電荷與可測的結構電荷不同，是根據組合物在相圖中的位置推導出來的。
本發明中，術語「聚合物具有「弱」的負總電荷」是指聚合物每2nm的拉伸長度具有小於一個的基本電荷。
當聚合物是中性聚合物時，其優選選自多糖，例如葡聚糖和諸如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素的纖維素衍生物、諸如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及具有如下商品名的聚乙烯醇PVA、Ethenol、Poval、Acroflex、Airvol、Alcotex或Aquafilm的合成聚合物、諸如Degussa-Goldschmidt公司生產的商品名為Varonic的氧乙烯化的雙嵌段聚合物、諸如BASF公司生產的商品名為Pluronic和Lutrol的基於環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物，以及它們的水溶等價物，水溶性三嵌段共聚物，即由親水-疏水-親水嵌段組成的共聚物，例如商品名為Methyl oxirane，EOPO copolymer，Antarox，Arcol，Daltocel或Dowfax的產品，及它們的類似物，其包括作為疏水基團的聚苯乙烯。
當聚合物是帶有弱的負總電荷的聚合物時，其優選選自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯磺酸酯，大於75％的聚合物被中性水溶基團無規取代，例如聚氧乙烯基等。
本發明所用的聚合物，最特別優選弱吸附聚合物，例如聚氧乙烯、葡聚糖、PVP或商品名是Varonic、Pluronic和Lutrol、Methyl Oxirane、Pluronic、Antarox、Arcol、Daltocel和Dowfax的聚合物。
這些聚合物中，更特別優選分子量5000至50000Da之間的聚乙二醇，更優選10000至20000Da之間。
這些聚合物優選佔雙分子層總重的10-400wt％，尤其是100-200wt％。
根據本發明的一個特別的實施例，當MF QAS/(QAS+QCS)為0.55-0.58時，陰陽離子膜為多面中空微晶體形式。
這種情況下，這些微晶體可以具有中空多面體的形式(分子盒)，大約包括12-30個三角形面，尤其是內容積為0.1-10μ3的中空二十面體。
這些微晶體的每個面的整齊固體雙分子層中，橫向交替的共結晶的陰離子和陽離子表面活性劑是六邊形的，所述面的平坦部分僅包括化學計量的H+或OH-反離子，面的頂點為內半環面形式，主要由過量的陰離子表面活性劑形成，且其含量足以使得MF QAS/(QAS+QCS)為0.55-0.58。
根據這個結構，即當每個面的頂角都是內半環面形式時，微晶體的每個面的頂點和相鄰面的頂點在同一微晶體上就形成一個孔。這樣，每個微晶體可以包括10-15個孔。
由於吸附在表面的中性聚合物或具有弱負電荷的聚合物阻礙了絮凝和聚集，因而這些分子盒可以抵抗離子強度，即可以抵抗達到等滲點的鹽的離子強度。本發明的陰陽離子膜特別優選為分子盒形式。
本發明的陰陽離子膜還可以是中空多面體片斷的形式，即板堆(pile ofplates)形式的三維陰陽離子晶體的堆疊，這是由分子盒打開及多面片斷的密疊形成的。
陰陽離子膜形成以後，在特定的穩定聚合物吸附之前，膜溶液的pH可以被調節為2-6之間的任一pH值。這使得反應可以在酸性介質中進行，而且避免了肉眼可見的晶體的沉積。為此，優選帶親水性反離子的酸，例如鹽酸、乙酸和檸檬酸。
陰陽離子膜在生理介質中是穩定的，而且可以通過吸附和/或包裹而保留，可以控制藥物或化妝用活性分子的慢擴散，或例如細菌的細胞的慢擴散。該膜可以承受高滲透壓，甚至能承受水到冰的轉化，同時保持清楚獨立的聚集體形式，且具有剛性且局部平坦的壁。
本發明的目的還包括製備上述陰陽離子膜的方法，該方法特徵在於包括以下步驟1)第一步通過在低導電性的水溶劑中混合，形成單層囊a)摩爾量為QCS的帶OH-反離子的陽離子表面活性劑(CS)和b)一種或多種陰離子表面活性劑，其摩爾量為QAS，嚴格地大於QCS，相應於下列方程(1)-(3)QAS＝QAS1+QAS2(1)QAS1＝QCS(2)和QAS2＜2(QCS) (3)其中QAS1是帶有H+反離子的陰離子表面活性劑的摩爾量。
QAS2是帶有H+反離子或金屬反離子的陰離子表面活性劑的摩爾量，該表面活性劑具有與CS相同或與摩爾量為QAS1的帶有H+反離子的陰離子表面活性劑相同的含碳鏈，所述陽離子和陰離子表面活性劑的混合物是在所述表面活性劑的鏈的熔點以上製備的；2)第二步通過將第一步得到的混合物冷卻到混合物中存在的表面活性劑的鏈的熔點以下，得到一個相互交叉或不交叉的晶體分子雙分子層形成的平坦的聚集體；
3)第三步通過加入溶解在低導電性的水溶劑中的至少一個中性疏水聚合物或弱負總電荷聚合物穩定第二步得到的晶體分子雙分子層，這一步在混合物中存在的表面活性劑的鏈的熔點以下進行。
在第一步中，表面活性劑在水溶劑中的溶解優選緩慢進行，尤其是在最小的機械攪拌和不加熱的條件下，溶解可以進行1小時至1周時間。
根據本方法的第一個具體實施例，而且當第一步用到的陰離子表面活性劑僅包括帶有H+反離子的AS時，這就是所謂真正的陰陽離子混合物，也就是僅包括OH-反離子(由CS提供)和H+反離子。這種情況下，AS和CS的混合物可以任選溶解於溶劑之前就已提前製成粉末狀。
根據本方法的第二個具體實施例，當過量的AS包括帶有金屬反離子的AS時，本發明的方法的第一步包括在第一分步中，先將帶有OH-反離子的CS與帶有H+反離子的AS混合，QAS1等於QCS，然後在第二分步中，加入摩爾量為QAS2的帶有金屬反離子的AS。
這種情況下，金屬反離子的性質可以根據其能為本發明陽離子膜提供的功能而使膜具有所需性質進行選擇。實施例中，尤其提到具有抗腐蝕性的鈉反離子，還有具有抑制鐵合金的電化學腐蝕的鉻、釩和鎳離子。
一旦表面活性劑溶液在光學上是均質的，加熱步驟使得與緩慢溶解過程中形成的離子對相關的表面活性劑鏈完全熔化。在這一步驟中，形成本發明雙分子層的化合物以帶高靜電斥力的囊的形式分散。每個囊構成一個由流體雙分子層(液體鏈)形成的微反應器，在冷卻步驟後，流體雙分子層轉化成剛性雙分子層(凝膠化的鏈)。
本方法所用的水溶劑優選具有小於等於1MOhm的導電性。優選選自水和甘油，及其混合物。
在第一步中，溶液中表面活性劑(AS+CS)的總濃度優選為溶液總重的0.01-3wt％。
在第一步中，混合物的加熱溫度很明顯要根據所用的陽離子和陰離子表面活性劑的性質而定。然而，一般來說，溫度一般大於30℃小於80℃，更優選為30-70℃。為了用差示掃描量熱儀(DSC)檢測到吸熱峰，每個表面活性劑溶液的加熱溫度可以被調節到表面活性劑混合物溫度的5℃以上。
這個溫度更優選為55-70℃。因此，在第二步中，混合物優選被冷卻到30℃以下，更優選20-25℃。
根據本發明方法的一個具體實施例，在第一步的混合物中還可以加入至少一種活性物質，該活性物質被吸附在陰陽離子膜的表面上和/或包裹在囊(分子盒)內。在這些活性物質中，尤其包括藥物活性組分、化妝用活性物質，尤其是揮發性有氣味的分子、細胞，如整個細菌、和DNA或RNA片斷。
這時，本領域的技術人員最好選擇電荷足夠低的活性物質，以避免破壞本發明的陰陽離子膜的穩定性。
根據本發明方法的一個具體實施例，在第二步中，可以將混合物的pH調節到2-6，正如前面所述。
根據本發明的一個有利的實施例，當陰陽離子膜為中空多面體(分子盒)形式時，該方法一般包括一個附加步驟，除去未包裹在多面體內或被吸附在表面上的活性物質。這個除去步驟可以通過漂洗進行，尤其是用與製備膜所用的溶劑相同的水溶劑，或通過透析或過濾進行。
根據本發明，在第三步加入混合物中的聚合物的體積分數優選為陽離子和陰離子表面活性劑總質量的1至2倍，從而可以得到空間的或靜電的保護膜，使得加入的鹽不會破壞二十面體類型的有面多面體，或使得陰陽離子沉澱形成三維晶體。
最後，本發明的目的還包括將上述陰陽離子膜用於定向活性物質的藥物，或通過吸附和慢擴散而保留揮發性分子的藥物。
根據本發明的一個有利的實施例，陰陽離子膜為有小平面的中空多面體，而且用於包裹藥物，以運載藥物，包裹整個細菌或DNA或RNA片段，使其不能達到免疫系統，保留在多面體內進行的化學反應的試劑，在多面體內進行沉澱或晶化反應，試劑通過多面體的孔慢擴散到內部，作為用於製造化妝霜、通過絮凝成多面體束得到的化妝品成分，可使活性分子在多面體被吸附到具有相反表面電位的表面之後而進行有效擴散。
除了前述內容，本發明還包括下述內容，其涉及製備基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體的實施例和製備基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+和Li+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體的實施例，而且還涉及附
圖1-4，其中圖1是基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體在用中性聚合物(PEG20000)穩定前的低溫破碎(cryofracture)顯微圖，其中表面活性劑在水中的總濃度為1wt％，摩爾分數AS/(AS+CS)等於0.56；圖2是基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體在用中性聚合物(PEG20000)穩定後的低溫破碎顯微圖，其中表面活性劑在水中的總濃度為1wt％，摩爾分數AS/(AS+CS)等於0.56；圖3表示在25℃(晶體結構)和在65℃(非晶體結構)時的十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸的陰陽離子混合物的X射線衍射圖譜，其中散射強度(cm-1)表示為波矢Q(-1)的函數。
圖4是基於等摩爾量十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸及過量帶Li+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體的低溫破碎顯微圖。
很容易理解，這些實施例僅是對本發明主題的示例性說明而不是對本發明的限制。
實施例1基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體的製備本實施例說明製備本發明的雙分子層的兩種方法之一，也就是用帶OH-反離子的CS與過量的帶H+反離子的AS直接混合，得到真正的陰陽離子混合物，沒有將等摩爾量AS和CS進行預混合的在先分步驟。
為此，將0.023g十六烷基三甲基氫氧化銨(CTAOH)和0.022g帶H+反離子的豆蔻酸以凍乾粉的形式混合。所得混合物的摩爾分數，帶H+反離子的豆蔻酸/(帶H+反離子的豆蔻酸+CTAOH)等於0.56。向粉末混合物中加入4.46g超純水(Millipore water)(＜1MOhm/cm)，得到表面活性劑總重量濃度為1％的溶液，其摩爾分數AS/(AS+CS)等於0.56。溫和攪拌一周使得化合物在室溫下溶解。表面活性劑完全溶解後(豆蔻酸的固體顆粒消失)，將溶液加熱到略高於65℃(該溫度對應表面活性劑鏈的熔點)的均一溫度下，保持1分鐘。然後將溶液冷卻到室溫。
分別地，製備含有1.5wt％的名為PEG20000(中性聚合物)的聚乙二醇的溶液。以體積對體積(volume-for-volume basis)的方式，將表面活性劑溶液和聚合物溶液在溫和攪拌下混合。得到的最終分散液可以通過簡單過濾而濃縮，這是由於最終分散液的鏈的晶化結合、物體的大小、溶液的低粘度以及低滲透壓(＜1000Pa)。
所得到的溶液在濃縮前略微散射，呈藍色，而且包含微米級中空多面體的分散物，它們的特徵散射在小角度(光或中子)時隨與散射角的平方呈正比降低，而且在高角度X射線散射中0.150nm-1-0.156nm-1間有精細的布拉格峰(＜0.002nm)。
而且，本發明的膜在達到等滲克分子濃度的鹽溶液中的穩定性通過與濃縮的氯化鈉溶液相混合直到最終鹽濃度達到0.15M而得到證明。
然後通過低溫破碎顯微圖可以直接觀察到得到的二十面體盒。圖1和圖2給出用中性聚合物穩定前後的圖像。面的晶體性質通過對具有相同化學性質和更高濃度的樣品進行X射線散射來確定(在圖3上可以看到在q＝1.52±0.01-1的帶，圖3示出在25℃(晶體結構)和在65℃(非晶體結構)時，散射強度(cm-1)為波矢量Q(-1)的函數)。
實施例2基於十六烷基三甲基氫氧化銨和帶H+反離子的豆蔻酸及過量的帶Li+反離子的豆蔻酸的晶體中空多面體的製備本實施例說明了本發明製備中空多面體的第二種方法，其中過量的陰離子表面活性劑由帶有鋰反離子的陰離子表面活性劑組成，該方法將前述方法的第一步驟分成兩個分步驟。
如實施例1中，將0.023g凍幹的CTAOH和0.0174g帶H+反離子的豆蔻酸先混合在一起，然後加入足量的超純水(Millipore water)(＞1MOhm/cm)，得到含有1wt％的總表面活性劑的溶液。在溶液中，CTAOH的摩爾量QC與帶H+反離子的豆蔻酸的摩爾量QA1相同。緩慢攪拌使得表面活性劑混合物在室溫下溶解，直到溶液中沒有肉眼可看到的相應於豆蔻酸晶體的異質。然後，將溶液加熱到50℃以上保持1分鐘；溶液應該是透明的而且不含聚集體。然後將溶液冷卻到室溫。再將0.0051g粉末狀豆蔻酸鋰加入溶液中。然後得到陰陽離子表面活性劑溶液，其中摩爾分數豆蔻酸鹽(H++Li+)/(豆蔻酸鹽(H++Li+)+CTAOH)等於0.56。將混合物在室溫下攪拌一周，直到豆蔻酸鋰完全溶解。將溶液加熱到高於65℃，保持1分鐘，然後冷卻溶液到室溫。這種方法得到的物質和實施例1的物質具有相同的結構，在圖4中示出了所得物質的低溫破碎顯微圖。
分別地，製備含有1.5wt％的中性聚合物聚乙二醇(PEG20000)的溶液。以體積對體積的方式，將陰陽離子溶液和中性聚合物溶液在溫和攪拌下混合。如實施例1，得到的最終分散液可以通過簡單過濾而濃縮。
其結構信息(未示出)與實施例1的相似，都是通過低溫破碎和X射線得到。
權利要求
1.整齊的固體雙分子層形式的陰陽離子膜，其包括橫向交替的帶H+反離子的陰離子表面活性劑和帶共晶化的OH-反離子的陽離子表面活性劑，其中摩爾分數(MF)陰離子表面活性劑的摩爾量(QAS)/(陰離子表面活性劑的摩爾量(QAS)+陽離子表面活性劑的摩爾量(QCS))大於0.5，所述膜形成至少局部平整的表面，其特徵在於所述雙分子層被至少一種聚合物穩定，該聚合物是中性而且疏水的，或者聚合物總電荷與陰陽離子膜的有效電荷相反，該聚合物被吸附在上述表面上。
2.權利要求1所述的膜，其特徵在於陽離子和陰離子表面活性劑選自熔點大於30℃的表面活性劑。
3.權利要求1或2所述的膜，其特徵在於陽離子表面活性劑選自具有化學式I和I』的單鏈和雙鏈季銨鹽，分別如下 其中R1，R2和R3可以相同或不同，代表C1-C4烷基、C1-C4羥烷基或(C1-C4)烷基醚基，R』1和R』2可以相同或不同，代表C1-C4烷基、C1-C4羥烷基或(C1-C4)烷基醚基，R』3和R』4可以相同或不同，代表飽和或不飽和的C8-C24烴鏈、苄基或(C4-C20)烷基苄基或(C4-C20)烷基酯基，R4代表飽和或不飽和的C8-C24烴鏈、苄基或(C4-C20)烷基苄基或(C4-C20)烷基酯基；及其混合物。
4.權利要求3所述的膜，其特徵在於所述C1-C4烷基為甲基。
5.權利要求3或4所述的膜，其特徵在於化學式(I)的化合物選自十六烷基三甲基氫氧化銨、十二烷基三甲基氫氧化銨、十八烷基三甲基氫氧化銨、十四烷基三甲基氫氧化銨、N-(2-羧乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氫氧化銨、N-(2-羥乙基)-N，N-二甲基-1-十六烷基氫氧化銨、十六烷基三乙基氫氧化銨、十二烷基三乙基氫氧化銨、十八烷基三乙基氫氧化銨、十四烷基三乙基氫氧化銨、十六烷基三丙基氫氧化銨、十二烷基三丙基氫氧化銨、十八烷基三丙基氫氧化銨和十四烷基三丙基氫氧化銨。
6.權利要求3或4所述的膜，其特徵在於化學式(I』)的化合物選自雙十二烷基二甲基氫氧化銨、雙十二烷基二乙基氫氧化銨、雙十二烷基二丙基氫氧化銨、雙十二烷基二丁基氫氧化銨和雙十六烷基二甲基三甲基氫氧化銨。
7.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於陰離子表面活性劑選自帶有H+反離子、具有C8-C24含碳疏水鏈的羧酸和帶有H+反離子、具有一個或兩個C12-C20烷基鏈的磷酸酯和磺酸酯。
8.權利要求7所述的膜，其特徵在於陰離子表面活性劑選自豆蔻酸、月桂酸和棕櫚酸、磷酸酯、硫酸酯、硫酸苯甲酯和單鏈甘油單酯。
9.權利要求3-8中任一項所述的膜，其特徵在於該雙分子層包括a)任一具有權利要求3定義的化學式(I)的陽離子表面活性劑，其中R1，R2和R3相同，都代表甲基，R4代表含X個碳原子的烴鏈，X在8至24之間，該陽離子表面活性劑與權利要求6定義的羧酸結合，其中所述羧酸的C8-C24含碳疏水鏈包含X±4個碳原子；b)或一種具有權利要求3定義的化學式(I』)的陽離子表面活性劑，其中R』1和R』2相同，都代表甲基，R』3和R』4相同，代表含X個碳原子的烴鏈，X在8至24之間，該陽離子表面活性劑與權利要求6定義的羧酸結合，其中該羧酸的C8-C24含碳疏水鏈包含X±4個碳原子；c)或一種具有兩個相同的烷基鏈的磷酸酯或磺酸酯，該烷基鏈包含X個碳原子，X在8至24之間，其與權利要求3定義的化學式(I)的陽離子表面活性劑結合，其中R1，R2和R3相同，都代表甲基，R4代表C8-C24烷基鏈；d)或一種僅包括一個烷基鏈的磷酸酯或磺酸酯，該烷基鏈包含X個碳原子，X在8至24之間，其與權利要求3定義的化學式(I』)的陽離子表面活性劑結合，其中R』1和R』2相同，都代表甲基，R』3和R』4相同，都代表C8-C24烷基鏈。
10.權利要求9所述的膜，其特徵在於雙分子層由帶OH-反離子的十六烷基三甲基銨和帶H+反離子的豆蔻酸結合而成。
11.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於摩爾分數QAS/(QAS+QCS)為0.52-0.66。
12.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於雙分子層還包含少量摩爾量的帶有金屬反離子的陰離子表面活性劑。
13.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於中性聚合物是非脂質聚合物，其選自多糖、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氧乙烯化的雙嵌段聚合物、基於環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物，以及具有親水—疏水—親水嵌段的三嵌段共聚物。
14.權利要求1-12中任一項所述的膜，其特徵在於其總電荷與陰陽離子膜的有效電荷相反的聚合物是帶有弱的負電荷的聚合物，其選自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚苯乙烯磺酸酯，所述聚合物的75％以上被中性水溶基團無規取代。
15.權利要求14所述的膜，其特徵在於所述聚合物是分子量為5000至50000Da的聚乙二醇。
16.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於聚合物為雙分子層總重的10-400wt％。
17.上述任一權利要求所述的膜，其特徵在於其摩爾分數QAS/(QAS+QCS)為0.55-0.58，而且該膜為多面中空微晶體形式。
18.權利要求17所述的膜，其特徵在於膜的形式是具有約12-30個三角形面的中空多面體。
19.權利要求18所述的膜，其特徵在於膜的形式是內容積為0.1-10μ3的中空二十面體。
20.權利要求18或19所述的膜，其特徵在於在所述微晶體的每個面的整齊固體雙分子層中，橫向交替的共結晶的陰離子和陽離子表面活性劑是六邊形的，所述面的平坦部分僅包括化學計量的H+或OH-反離子，面的頂點為內半環面形式，主要由過量的陰離子表面活性劑形成，且其含量足以使得MFQAS/(QAS+QCS)為0.55-0.58。
21.權利要求20所述的膜，其特徵在於微晶體的每個面的頂點與同一微晶上的相鄰面的頂點形成一個孔。
22.權利要求17所述的膜，其特徵在於膜的形式是中空多面體片斷的形式，其由「板堆」形式的三維陰陽離子晶體堆而構成。
23.製備權利要求1-22中任一項所述的陰陽離子膜的方法，所述方法的特徵在於包括以下步驟1)第一步通過在低導電性的水溶劑中混合，形成單層囊a)摩爾量為QCS的帶OH-反離子的陽離子表面活性劑(CS)和b)一種或多種陰離子表面活性劑，其摩爾量為QAS，嚴格地大於QCS，相應於下列方程(1)-(3)QAS＝QAS1+QAS2(1)QAS1＝QCS(2)和QAS2＜2(QCS) (3)其中QAS1是帶有H+反離子的陰離子表面活性劑的摩爾量，QAS2是帶有H+反離子或金屬反離子的陰離子表面活性劑的摩爾量，該表面活性劑具有與CS相同或與摩爾量為QAS1的帶有H+反離子的陰離子表面活性劑相同的含碳鏈，所述陽離子和陰離子表面活性劑的混合物是在所述表面活性劑的鏈的熔點以上製備的；2)第二步通過將第一步得到的混合物冷卻到混合物中存在的表面活性劑的鏈的熔點以下，得到相互交叉或不交叉的晶體分子雙分子層形成的平坦的聚集體；3)第三步通過加入溶解在低導電性的水溶劑中的至少一種中性疏水聚合物或弱負總電荷聚合物穩定第二步得到的晶體分子雙分子層，這一步在混合物中存在的表面活性劑的鏈的熔點以下進行。
24.權利要求23所述的方法，其特徵在於當過量的陰離子表面活性劑是由帶有金屬反離子的陰離子表面活性劑組成時，所述方法的第一步包括在第一分步中，先將帶有OH-反離子的陰離子表面活性劑與帶有H+反離子的陽離子表面活性劑混合，QAS1等於QCS，然後在第二分步中，加入摩爾量為QAS2的金屬反離子的陰離子表面活性劑。
25.權利要求23或24所述的方法，其特徵在於水溶劑具有小於等於1MOhm的導電性。
26.權利要求23-25中任一項所述的方法，其特徵在於水溶劑選自水和甘油，及其混合物。
27.權利要求23-26中任一項所述的方法，其特徵在於在第一步中，溶液中表面活性劑的總濃度為溶液總重的0.01-3wt％。
28.權利要求23-27中任一項所述的方法，其特徵在於在第一步中，混合物的加熱溫度大於30℃且小於80℃。
29.權利要求23-28中任一項所述的方法，其特徵在於在第一步中，至少一種活性物質被加入到混合物中。
30.權利要求29所述的方法，其特徵在於該活性物質選自藥物活性成分、化妝用活性物質、細胞和DNA或RNA片斷。
31.權利要求23-30中任一項所述的方法，其特徵在於在第三步加入混合物的聚合物的體積分數是陽離子和陰離子表面活性劑總重量的1至2倍。
32.權利要求1-22中任一項所述的陰陽離子膜，其被用作運載活性物質的藥物，或通過吸附和慢擴散而保留揮發性分子的藥物。
33.權利要求32所述的陰陽離子膜，其特徵在於該膜的形式為有小平面的中空多面體，而且用於包裹藥物，以運載藥物，包裹整個細菌或DNA或RNA片段，保留在多面體內進行的化學反應的試劑，在多面體內進行沉澱或晶化反應，試劑通過多面體的孔慢擴散到內部，作為用於製造化妝霜、通過絮凝成多面體束得到的化妝品成分，可使活性分子在多面體被吸附到具有相反表面電位的表面之後而進行有效擴散。
全文摘要
本發明涉及整齊的固體雙分子層形式的晶化陰陽離子膜，包括橫向交替的帶H
文檔編號A61K9/127GK1938079SQ200580005206
公開日2007年3月28日 申請日期2005年2月14日 優先權日2004年2月17日
發明者莫妮克·迪布瓦, 託馬·澤比 申請人:原子能總署