1-氨基-2-環丙基乙硼酸衍生物的製作方法

2023-04-26 11:40:26 2

專利名稱：1-氨基-2-環丙基乙硼酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物。本發明還提供包含本發明化合物的醫藥組合物以及使用所述組合物治療多種疾病的方法。
背景技術：
硼酸和硼酸酯化合物呈現多種在醫藥學上有用的生物活性。夏恩韋(Shenvi)等人的美國專利第4，499，082號(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制劑。科特納·(Kettner)和夏恩韋的美國專利第5，187，157號(1993)、美國專利第5，242，904號(1993)和美國專利第5，250，720號(1993)描述一類抑制胰蛋白酶樣蛋白酶的肽硼酸。克裡曼(Kleeman)等人的美國專利第5，169，841號(1992)揭示抑制腎素作用的N末端經修飾的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美國專利第5，106，948號(1992)揭示抑制癌細胞生長的某些硼酸化合物。巴寇弗金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制纖維母細胞活化蛋白的肽硼酸化合物。科特納等人的WO 01/02424揭示抑制C型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特別有希望成為蛋白酶體抑制劑，蛋白酶體是一種負責大部分細胞內蛋白質周轉的多催化性蛋白酶。亞當斯(Adams)等人的美國專利第5，780，454號(1998)描述可用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯和硼酸化合物。此參考文獻還描述使用硼酸酯和硼酸化合物來降低肌肉蛋白降解速率、降低細胞中NF-κ B的活性、降低細胞內p53蛋白的降解速率、抑制細胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌細胞生長以及抑制NF-K B依賴性細胞粘附。弗雷特(Furet)等人的WO 02/096933、卡特傑(Chatterjee)等人的WO05/016859以及伯納迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示據報導具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。切哈諾沃(Ciechanover),細胞(Cell), 79 :13-21 (1994)揭示蛋白酶體是泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質通過與多個泛素分子結合而成為降解目標。切哈諾沃也揭示泛素-蛋白酶體路徑在多個重要生理過程中起關鍵作用。雷維特(Rivett)等人，生物化學雜誌(Biochem. J) · 291 1 (1993)揭示蛋白酶體呈現胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基穀氨醯肽酶活性。構成26S蛋白酶體催化核心的是20S蛋白酶體。麥克康馬克(McCormack)等人,生物化學(Biochemistry) 37 :7792(1998)教示20S蛋白酶體可裂解多種妝底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc為N- 丁二醯基，AMC為7-氨基-4-甲基香豆素，且2NA為
2-萘胺。蛋白酶體抑制是癌症治療的一個重要新策略。金(King)等人，科學(Science) 274 :1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調控細胞周期、贅生性生長和轉移中的必要作用。作者教示在細胞周期過程中，泛素-蛋白酶體途徑暫時性降解許多關鍵調控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依賴性激酶P21和p27KIP1。細胞需要有序地降解這些蛋白質以進展通過細胞周期進展並經歷有絲分裂。此外，轉錄調控需要泛素-蛋白酶體途徑。帕羅貝拉(Palombella)等人，細胞(Cell), 78 =773(1994)教示轉錄因子NF-κ B的活化是通過蛋白酶體介導的抑制劑蛋白質IkB的降解來調控。NF-κ B又對參與免疫和發炎反應的基因的調控起重要作用。瑞德(Read)等人，免疫(Immunity)2 :493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑是表達例如E-選擇素、ICAM-I和VCAM-I等細胞粘附分子所需的。澤特(Zetter)，癌症生物學研究文輯(Seminars inCancer Biology) 4 :219-229 (1993)教示細胞粘附分子通過導引腫瘤細胞粘附和外滲到血管結構以及白血管結構外滲到體內遠端組織位點來參與體內腫瘤轉移和血管生成。此外，貝格(Beg)和巴爾蒂莫(Baltimore),科學(Science) 274 :782(1996)教示NF- K B是一種抗細胞凋亡控制因子，並且抑制NF- K B活化使細胞對環境壓力和細胞毒性劑更加敏感。 蛋白酶體抑制劑V「I.CAD「.0 (硼替佐米(bortezomib) ;N_2-卩比嗪羰基_L_苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是獲得管理機構批准的第一種蛋白酶體抑制劑。米薩德斯(Mitsiades)等人，藥祀研究最新進展(Current Drug Targets), 7 :1341 (2006)評述促成硼替佐米獲準用於治療已接受至少一種先前療法的多發性骨髓瘤患者的臨床研究。費舍爾(Fisher)等人，臨床腫瘤學雜誌(J. Clin. Oncol.), 30 :4867描述一項國際多中心II期研究，其證實硼替佐米在復發性或難治性套細胞淋巴瘤患者中的活性。石井(Ishii)等人，醫藥化學中的抗癌劑(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry), 7 :359 (2007)和羅卡洛(Roccaro)等人，當代藥物生物技術(Curr. Pharm. Biotech.) ,7 :1341 (2006)討論了可能有助於硼替佐米的抗腫瘤活性的許多分子機制。沃格斯(Voges)等人，生物化學年鑑(Annu.Rev. Biochem. ), 68 1015 (1999)所報導的結構分析披露，20S蛋白酶體包含28個亞單位，其中催化亞單位β I、β 2和β 5分別負責肽基穀氨醯肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷維特等人，蛋白質和肽科學現狀(Curr. Protein Pept. Sci.), 5 153 (2004)揭示當蛋白酶體暴露於某些細胞因子(包括IFN- Y和TNF- α)時，β 、β2和β5亞單位被替代性催化亞單位β 、β 2i和β 5i置換而形成蛋白酶體的變體形式，稱為免疫蛋白酶體。奧洛斯基(Orlowski),血液學(Hematology)(美國血液學會教育計劃(Am. Soc.Hematol. Educ. Program)) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶體也在源自造血前體的一些細胞中組成性表達。作者提出，免疫蛋白酶體特異性抑制劑可允許針對源於血液來源的癌症進行靶向治療，由此可能使例如胃腸組織和神經組織等正常組織免受副作用影響。如上述參考文獻所證明，蛋白酶體是治療性幹預的重要目標。因此，不斷需要新穎和/或改良的蛋白酶體抑制劑。

發明內容
本發明提供作為蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的有效抑制劑的化合物。這些化合物適用於在體外和體內抑制蛋白酶體活性，並且尤其適用於治療各種細胞增殖性疾病。本發明化合物是通式⑴化合物
權利要求
1.一種式⑴化合物，
2.根據權利要求I所述的化合物，其中P為Re-C(O)'Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-,Rc-S (O) 2-或 Rc-N (R4c) -S (O) 2-； K選自由以下組成的群組=CV6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、-Rd、-T1-Rd及-T1-R2e ； T1為經O到2個獨立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； Rd為經取代或未經取代的單環、雙環或三環系統；R2c 為滷基、-0R5、-SR6、-S (O) R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2^-NR4C(O) R5、-NR4C(O) -N(R4)2、-NR4CO2R6、-N (R4) SO2R6、-N (R4) SO2N (R4) 2、-O-C (O) R5、-OC (O) N (R4) 2、-C (O) R5、-CO2R5 或-C (O)N(R4)2 ； 各R3a獨立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) -NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨立地為經R3a或R7取代或未經取代的CV3脂肪族基； 各R7為經取代或未經取代的芳香族基；且 R4c為氫、CV4烷基、CV4氟烷基或C6,芳(C1J烷基，其中所述芳基部分經取代或未經取代。
3.根據權利要求2所述的化合物，其特徵為式(I-B)
4.根據權利要求3所述的化合物，其中A為O。
5.根據權利要求3所述的化合物，其中各Ra2獨立地為CV6脂肪族基、CV6氟脂肪族基或-(CH2) m-CH2-RB,且 m 為 O 或 I。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中Rb為經取代或未經取代的苯基。
7.根據權利要求3所述的化合物，其中Rd在可取代的環碳原子上經O到2個Rd和O到2個R8d取代； 各Rd獨立地選自由以下組成的群組(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、滷基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ； T2為經O到2個獨立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld獨立地為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或環脂肪族環；各 R2d 獨立地為-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a獨立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨立地為經R3a或R7取代或未經取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的兩個取代基R3b連同其所連接的碳原子一起形成3到6元環脂肪族環； 各R7獨立地為經取代或未經取代的芳基或雜芳基環； 各R8d獨立地選自由以下組成的群組Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、滷基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代環氮原子未經取代或經以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、經取代或未經取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分經取代或未經取代。
8.根據權利要求3所述的化合物，其中 Rd中的各飽和環碳原子未經取代或經=O、Rd或R8d取代； Rd中的各不飽和環碳原子未經取代或經Rd或R8d取代； 各Rd獨立地選自由以下組成的群組(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、滷基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ；T2為經O到2個獨立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld獨立地為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或環脂肪族環；各 R2d 獨立地為-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a獨立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨立地為經R3a或R7取代或未經取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的兩個取代基R3b連同其所連接的碳原子一起形成3到6元環脂肪族環； 各R7獨立地為經取代或未經取代的芳基或雜芳基環； 各R8d獨立地選自由以下組成的群組Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、滷基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代環氮原子未經取代或經以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、經取代或未經取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分經取代或未經取代。
9.根據權利要求3所述的化合物，其中Rd為經取代或未經取代的單環、雙環或三環系統，其選自由以下組成的群組苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、氧代~■氫!噴噪基、氧代~■氫!苯並卩惡嚷基、~■氫!苯並卩惡嚷基、苯並咲喃並批唳基、批唳並噴噪基及苯並呋喃並吡嗪基。
10.根據權利要求3所述的化合物，其特徵為式(II)
11.根據權利要求10所述的化合物，其中Rd具有式-Q-Re；Q 為 _0-、-NH-> -S (O) -、-S (O) 2-、-C (O)-或-CH2-, 1=1. Re為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或環脂肪族環。
12.根據權利要求10所述的化合物，其中Rd為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經式-O-Re的取代基取代，且Re為經取代或未經取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻唑基、苯並咪唑基或吲哚基。
13.根據權利要求10所述的化合物，其中 Rd為經O到I個Rd取代的苯基，且 Rd為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或環脂肪族環。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經I個Rd取代的苯基； Rd為經取代或未經取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基； 其中如果經取代，那麼Rd經I個Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
15.根據權利要求10所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經-O-Re取代的苯基， Re為經取代或未經取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯並噻唑基、苯並咪唑基或口引噪基； 其中如果經取代，那麼Re經出現的I到2個的Rdd取代；且 各Rdd獨立地為Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中 Re為經取代或未經取代的吡啶基； 其中如果經取代，那麼Re經出現的I個Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
17.根據權利要求10所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經-O-Re取代的苯基， Re為經取代或未經取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； 其中如果經取代，那麼Re經出現的I到2個的Rdd取代；且 各Rdd獨立地為Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中Re為經取代或未經取代的吡啶基； 其中如果經取代，那麼Re經出現的I個Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
19.一種醫藥組合物，其包含根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物和醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
20.根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物，其是用於治療有需要的患者的癌症。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中所述癌症選自由以下組成的群組多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、澱粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及前列腺癌。
22.一種用於治療有需要的患者的癌症的醫藥組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物，和醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
23.根據權利要求22所述的醫藥組合物，其中所述癌症選自由以下組成的群組多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、澱粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及前列腺癌。
24.一種根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用於製備供治療癌症用的醫藥組合物。
25.根據權利要求24所述的用途，其中所述癌症選自由以下組成的群組多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、澱粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及前列腺癌。
26.—種有效量的根據權利要求I到18中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用於治療有需要的患者的癌症。
27.根據權利要求26所述的用途，其中所述癌症選自由以下組成的群組多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、澱粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及前列腺癌。
全文摘要
本發明提供可用作蛋白酶體抑制劑的新穎化合物。本發明還提供包含本發明化合物的醫藥組合物以及使用所述組合物治療多種疾病的方法。
文檔編號A01N55/08GK102892291SQ201180024056
公開日2013年1月23日 申請日期2011年3月30日 優先權日2010年3月31日
發明者保羅·E·弗萊明, 李菁 申請人:米倫紐姆醫藥公司