檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法

2023-05-10 04:30:46 1

專利名稱：檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種天然產物鎮痛劑的製備工藝，尤其是一種刺烏頭鹼衍生物——檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法。
背景技術：
刺烏頭鹼[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物鹼來源於毛莨科植物高烏頭的根。刺烏頭鹼有明顯的止痛和局麻作用，其作用比古柯鹼和普盧卡因強於嗎啡和杜冷丁。藥理、毒性及代謝研究均證明它是一個好的藥物(引自《植物藥有效成分手冊》人民衛生出版社國家醫藥管理局中草藥情報中心站編1986年3月出版)。除此刺烏頭鹼對治療細菌性痢疾和腸炎也有良好的療效(見藥學通報16(9)567，1981)。它的衍生物鹽已經證明鎮痛強度是安替比林(Antipyrine)的七倍，與杜冷丁(Dolantin)鎮痛效果相同，而且維持時間長，並具有顯著的抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用。對患者肝腎功能、造血功能均無不良影響。其安全性高，無成癮性，無致畸變、致突變和致癌作用。適用於胃腸潰瘍、胃炎、肝炎、膽囊炎、風溼病、坐骨神經痛、牙痛、術後疼痛、癌痛等症。檸檬酸廣泛分布於植物界中，如檸檬、醋慄、覆盆子、葡萄汁等中。可從植物原料中提取，也可由果糖進行檸檬酸發酵製得。

發明內容
本發明的目的是以刺烏頭鹼和檸檬酸為原料，在常壓條件下進行反應，合成了一種刺烏頭鹼衍生物檸檬酸刺烏頭鹼，製備一種新的鎮痛藥物。
本發明的目的可通過如下措施來實現一種檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法，合成步驟為①在反應釜中，將檸檬酸和刺烏頭鹼按質量比1∶3.65混合；②加入去離子水，控溫50℃-65℃，反應4h後得到溶液A；③將溶液A用氯仿萃取；
④萃取後將水溶液減壓50-60mmHg，在65℃-75℃蒸出，得產物檸檬酸刺烏頭鹼 然後封罐包裝。
反應原理用檸檬酸和刺烏頭鹼為原料，在常壓條件下進行反應，合成了一種刺烏頭鹼衍生物檸檬酸刺烏頭鹼 李正化主編《藥物化學》(北京人民衛生出版社，1985；96)。通過對高烏甲素的化學結構分析，分子式中具有一個坦平的芳環結構和一個鹼性中心，其分子結構式如下
從上述結構式中可以看出，鹼性中心在生理pH條件下大部分電離為陽離子，和坦平結構在同一平面上；含有哌啶和類似於呱啶的空間結構，具有鎮痛藥特點。檸檬酸刺烏頭鹼與高烏甲素的化學結構相似，檸檬酸刺烏頭鹼分子式中具有一個坦平的芳環結構和一個鹼性中心，在生理pH條件下電離為陽離子，具有鎮痛作用。
檸檬酸刺烏頭鹼為淡黃色固體，易溶於水元素分析及波普數據鑑定Yield92.2％.Anal.Calcd.(％)forC38H52N2O15C，58.75；H，6.75；N，3.60.Found(％)C，58.66；H，6.92；N，3.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectrav＝3418，3325，3291，1724，1701，1588，1267，756.MS m/s585.3175(M+)。13C NMR(D2O)δ178.7，174.8，173.0，166.9，136.4，134.2，130.9，128.6，126.1，124.7，123.0，88.8，82.2，80.6，80.4，77.3，74.9，74.9，73.9，62.6，57.9，56.7，55.7，55.5，50.5，49.7，48.7，46.9，43.8，41.7，41.6，35.5，28.5，26.2，23.1，22.7，21.3，9.9.根據以上元素分析及波普數據鑑定，所得化合物為刺烏頭鹼檸檬酸鹽。
本發明具有的優點1、檸朦酸、刺烏頭鹼來自純天然產物，在常壓條件下進行反應，合成了檸檬酸刺烏頭鹼，製備一種新的鎮痛藥物；2、檸朦酸、刺烏頭鹼原料易得，廉價；3、合成工藝簡單，一般在常壓下進行反應，無特殊條件和設備；4、反應時間短；5、產率高，為止痛和局麻開闢了新的藥物。
具體實施例方式
本發明將結合實例作作進一步描述
實施例1在反應釜中加入刺烏頭鹼7.00克檸檬酸1.92克。加入去離子水100ml，以1000轉/分速率攪拌，並加熱控溫50℃，反應4h後得到溶液A，將溶液A用氯仿按體積比2∶1進行三次萃取，萃取完成後混合，取出上層水溶液，減壓至50mmHg，在65℃蒸出，取出產物，真空乾燥後封罐包裝。
實施例2在反應釜中加入刺烏頭鹼7.00克檸檬酸1.92克。加入去離子水100ml，以1000轉/分速率下攪拌，並加熱控溫到55℃，反應4h後得到溶液A，將溶液A用氯仿按體積比2∶1進行三次萃取，萃取完成後，取出上層水溶液，減壓至55mmHg，在70℃蒸出，取出產物，真空乾燥後封罐包裝。
實施例3在反應釜中加入刺烏頭鹼7.00克檸檬酸1.92克。加入去離子水100ml，以1000轉/分速率下攪拌，並加熱控溫65℃，反應4h後得到溶液，將溶液用氯仿按體積比2∶1進行三次萃取，萃取完成後，取出上層水溶液，減壓至60mmHg，在75℃蒸出，取出產物，真空乾燥後封罐包裝。
權利要求
1.一種檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法，其特徵在於合成步驟為①在反應釜中，將檸檬酸和刺烏頭鹼按質量比1∶3.65混合；②加入去離子水，控溫50℃-65℃，反應4h後得到溶液A；③將溶液A用氯仿萃取；④萃取後，將水溶液減壓至50-60mmHg，在65℃-75℃蒸出，，得產物檸檬酸刺烏頭鹼 然後封罐包裝。
全文摘要
本發明涉及一種刺烏頭鹼衍生物檸檬酸刺烏頭鹼的合成方法。其合成步驟為①在反應釜中，將檸檬酸和刺烏頭鹼按質量比1∶3.65混合；②加入去離子水，控溫50℃－65℃，反應4h後得到溶液A；③將溶液A用氯仿萃取；④萃取後將水溶液減壓50－60mmHg，在65℃－75℃蒸出，得產物檸檬酸刺烏頭鹼然後封罐包裝。本發明原料都為天然產物；原料易得，廉價；合成工藝簡單；反應時間短；產率高。
文檔編號C07D221/00GK1923814SQ20061010461
公開日2007年3月7日 申請日期2006年9月13日 優先權日2006年9月13日
發明者王雲普, 孫文秀, 張繼, 劉漢士, 溫慧慧, 王利平, 劉漢功 申請人:西北師範大學