L－天冬氨酸－β－苯甲酯的合成方法
2023-05-09 21:39:46 2
專利名稱：L－天冬氨酸－β－苯甲酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
背景技術：
在合成多肽時，為了避免副反應的發生，某些胺基酸的側鏈官能團需採用適當的保護基加以保護。L-天冬氨酸的側鏈羧基是活潑官能團，一般情況下，它的側鏈羧基常採用苯甲酯保護。L-天冬氨酸和苯甲醇是合成L-天冬氨酸-β-苯甲酯的重要原料，而L-天冬氨酸-β-苯甲酯是合成多肽藥物的重要原料。因此對L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成研究開發顯得尤為重要。
現有技術(1)日本專利昭37-13976(1962年)公開了一種L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，將L-天冬氨酸、濃硫酸、水和苯甲醇混合，在70℃反應30分鐘。然後真空濃縮。濃縮液中加入碳酸氫鈉溶液，固體析出，用水重結晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯。
此合成方法中，使用了強酸催化劑——濃硫酸。雖然濃硫酸具有酸性強、催化效果好、性質穩定、吸水性強及價廉等優點。但是因為它具有氧化性，因此會導致磺化、碳化或聚合等副反應。由於原料L-天冬氨酸和苯甲醇，碳鏈較長、分子量較大和反應溫度較高，酯化反應因而不宜使用濃硫酸作為催化劑。另外，使用濃硫酸在操作時比較麻煩。
現有技術(2)日本專利昭57-26658(1982年)、昭57-26659(1982年)和昭57-28090(1982年)公開了L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，將100克L-天冬氨酸中依次加入80％硫酸和250克苯甲醇，在70℃減壓條件下反應2小時30分鐘。反應液中加入飽和碳酸鈉溶液(140克無水碳酸鈉溶於500毫升水中)和300毫升乙醚。攪拌，固體析出，過濾，水洗，在水中重結晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯，收率52％，熔點222℃。
此合成方法中，第一.與現有技術(1)相比，同樣使用了強酸催化劑，即濃硫酸。雖然它具有諸多優點，但它具有氧化性因而導致諸多副反應。由於原料的碳鏈較長、分子量較大和反應溫度較高，因而酯化反應通常不宜使用濃硫酸作為催化劑。另外，使用濃硫酸在操作時比較麻煩。第二.所用結晶溶劑為乙醚。乙醚毒性大、易揮發、危險性大，對操作帶來了不便。
因此，從經濟性考慮，其工業化前景並不理想，為了克服以上缺陷從而導致本發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種能在工業大批量生產的、經濟合理的、副反應較少的、溶劑毒性較小的、操作容易的L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
本發明得化學反應方程式如下 本發明是這樣實現的，這種L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法包括以下步驟(1)將苯甲醇、L-天冬氨酸及催化劑對甲苯磺酸水合物加入反應釜中，在25～100℃攪拌反應1～3小時。
(2)反應結束後，反應液中加入無水乙醇，然後用飽和碳酸鈉溶液調節pH等於7，得粗產品沉澱，沉澱經過濾，水洗，在水中重結晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯產品。
本發明中，L-天冬氨酸和苯甲醇的摩爾比為1.0∶1.3～13.0，L-天冬氨酸和對甲苯磺酸水合物的摩爾比為1.0∶0.07～7.0，L-天冬氨酸和無水乙醇的摩爾比為1.0∶2.3～23.0。
本發明中，L-天冬氨酸和苯甲醇的摩爾較佳為1.0∶5.5～6.5，L-天冬氨酸和對甲苯磺酸水合物的摩爾較佳為1.0∶1.4～1.5。
本發明所使用的強酸型催化劑為芳香族磺酸系列化合物，其中以對甲苯磺酸水合物為較好。
本發明所使用結晶劑為低級醇類化合物，其中以無水乙醇最佳。
本發明所使用中和劑為無水碳酸鈉配成的飽和碳酸鈉溶液。
本發明與現有技術比較有如下優點一.本發明以對甲苯磺酸水合物為強酸型催化劑，它具有酸性強、催化效果好、性質穩定等優點，且無氧化性，碳化作用較弱，工藝簡單。克服了已有技術中以濃硫酸作催化劑導致磺化、碳化或聚合等副反應，使後處理操作比較麻煩的缺陷。二.本發明由於以無水乙醇為結晶溶劑，因此操作方便，毒性小，價格低廉，容易回收，並循環使用。克服了已有技術中以乙醚為結晶溶劑，毒性大、易揮發、危險性大，對操作帶來了不便的缺陷。三.本發明工藝簡單，操作方便，單耗低，產品質量和得率與現有技術相當，適宜於工業化生產。
具體實施例方式
為了更好地實施本發明的合成方法，特舉如下實施例作進一步說明，但本發明並不局限於實施例。
實施例135.5毫升(0.34摩爾)苯甲醇中依次加入3.6克(0.018摩爾)對甲苯磺酸水合物和35克(0.26摩爾)L-天冬氨酸。在25～100℃攪拌反應1～3小時。反應結束後，反應液中加入35～350毫升(0.59～5.94摩爾)無水乙醇，用飽和碳酸鈉溶液調節pH等於7，得粗產品沉澱，沉澱經過濾，水洗，在水中重結晶得產品L-天冬氨酸-β-苯甲酯23克，得率39.63％，熔點224℃(分解)，比旋光度[α]D20＝+27.7°(C＝1.2於1N鹽酸中)。
實施例2除了L-天冬氨酸為35克(0.26摩爾)、苯甲醇為150毫升(1.42摩爾)和對甲苯磺酸水合物為70克(0.36摩爾)外，其餘工藝步驟和反應參數均同實施例1，結果獲得L-天冬氨酸-β-苯甲酯25克，得率43.24％，熔點224℃(分解)，比旋光度[α]D20＝+28.11°(C＝1.2於1N鹽酸中)。
實施例3除了L-天冬氨酸為700克(5.18摩爾)、苯甲醇為3500毫升(33.15摩爾)、對甲苯磺酸水合物為1520克(7.75摩爾)和無水乙醇為700～7000毫升(11.88～118.83摩爾)外，其餘工藝步驟和反應參數均同實施例1，結果獲得L-天冬氨酸-β-苯甲酯550克，得率47.56％，熔點224℃(分解)，比旋光度[α]D20＝+27.19°(C＝1.2於1N鹽酸中)。
實施例4除了L-天冬氨酸為35克(0.26摩爾)、苯甲醇為355毫升(3.39摩爾)和對甲苯磺酸水合物為360克(1.84摩爾)外，其餘工藝步驟和反應參數均同實施例1，結果獲得L-天冬氨酸-β-苯甲酯24克，得率41.51％，熔點224℃(分解)，比旋光度[α]D20＝+26.95°(C＝1.2於1N鹽酸中)。
權利要求
1.一種L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，用L-天冬氨酸和苯甲醇為原料，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)將苯甲醇、L-天冬氨酸及催化劑對甲苯磺酸水合物加入反應釜中，在25～100℃攪拌反應1～3小時。(2)反應結束後，反應液中加入無水乙醇，然後用飽和碳酸鈉溶液調節pH等於7，得粗產品沉澱，沉澱經過濾，水洗，在水中重結晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯產品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於L-天冬氨酸和苯甲醇的摩爾比為1.0∶1.3～13.0，L-天冬氨酸和對甲苯磺酸水合物的摩爾比為1.0∶0.07～7.0，L-天冬氨酸和無水乙醇的摩爾比為1.0∶2.3～23.0。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於L-天冬氨酸和苯甲醇的摩爾較佳為1.0∶5.5～6.5，L-天冬氨酸和對甲苯磺酸水合物的摩爾較佳為1.0∶1.4～1.5。
全文摘要
本發明涉及L－天冬氨酸－β－苯甲酯的合成方法，該方法包括以下步驟(1)將苯甲醇、L－天冬氨酸及催化劑對甲苯磺酸水合物加入反應釜中，在25～100℃，攪拌反應1～3小時。(2)反應結束後，反應液中加入無水乙醇，然後用飽和碳酸鈉溶液調節pH等於7，得粗產品沉澱，沉澱經過濾，水洗，在水中重結晶得L－天冬氨酸－β－苯甲酯產品。L－天冬氨酸、苯甲醇和對甲苯磺酸水合物的摩爾比為1.0∶1.3～13.0∶0.07～7.0。該方法具有副反應較少，工藝簡單，操作方便，溶劑毒性較低，適宜於工業化生產。本發明產品是合成多肽藥物的重要原料。
文檔編號C07C227/18GK1631875SQ20031012269
公開日2005年6月29日 申請日期2003年12月24日 優先權日2003年12月24日
發明者王劭泓, 施華 申請人:上海中遠化工有限公司