4－烷基－2－滷代苯胺衍生物及其製備方法
2023-05-10 05:03:51 2
專利名稱：4－烷基－2－滷代苯胺衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及4-烷基-2-滷代苯胺衍生物及其製備方法。4-烷基-2-滷代苯胺衍生物是可用作藥物或農藥的化合物的合成中間體。
背景技術：
已知苯胺衍生物的弗瑞德-克來福特烷基化反應通常是用作催化劑的質子酸、路易斯酸與苯胺衍生物的氨基形成鹽或配位鍵，芳環上的電子密度降低，因而反應推進困難。特別是已知在2-滷代苯胺衍生物的烷基化中，由於芳環上位於氨基鄰位上的滷素原子的吸電子取代基作用，使得烷基化反應極難進行。
已知解決所述問題有兩個方法。
一個是用乙醯基等保護基保護2-滷代苯胺衍生物的氨基，使氨基與質子酸、路易斯酸的成鹽結合能力或成絡合物結合能力降低後，再進行弗瑞德-克來福特烷基化反應的方法。但據本發明人所知，尚未有通過該方法提高位置選擇性，得到產物的報導。
另一個是日本特開昭58-944號公報中所公開的方法。該方法是使2-滷代苯胺衍生物在175℃-250℃的高溫下施加5-50大氣壓的壓力，於密閉容器內進行烷基化反應的方法。通過該方法可選擇性製得在對位或鄰位導入了烷基的衍生物。
然而，該方法需要在酸性且高溫高壓的條件下進行烷基化反應。因此，實施反應時，需要具備耐壓性和耐酸性的密閉容器。這從工業規模上的可操作性考慮是不利的。此外，為達到這樣的反應條件，可用的基質限於熱穩定性高的化合物，而這也是個問題。並且，在近年來受到關注的Still偶聯、鈴木偶聯等芳環偶聯反應中，通常使用熱穩定性低的芳族碘化合物。因此，對於這樣的碘化合物難於適用需要高溫條件的日本特開昭58-944號公報中所記載的方法。
由此，希望開發出不需要過於嚴格的反應條件而以溫和反應條件進行的合成方法。
另一方面，例如在國際公布WO01/92231號公報中，公開了對稻瘟病具有優異防治效果的化合物組6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。4-烷基-2-滷代苯胺衍生物可用作這些藥物或農藥的中間體。為用於這些用途而合成4-烷基-2-滷代苯胺衍生物時，從最終製品的品質、產率等考慮，希望4-烷基-2-滷代苯胺衍生物通過位置選擇性高的烷基化反應製得。
發明概述本發明人發現通過將直接與2-滷代苯胺衍生物的芳環結合的氨基用烷氧基羰基等氨基甲酸酯型保護基預先保護起來，然後再進行弗瑞德-克來福特烷基化反應，可在比現有方法更溫和的反應條件下進行2-滷代苯胺衍生物的烷基化。還發現這種情況下烷基化反應具有高的位置選擇性，即可對2-滷代苯胺衍生物的芳環的4位進行高選擇性的烷基化。還可利用這種反應，通過以4-烷基-2-滷代苯胺衍生物為合成中間體的合成步驟，製備可用於防治稻瘟病的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。本發明基於這些認知而完成。
由此，本發明的目的在於通過對2-滷代苯胺衍生物進行烷基化，提供4-烷基-2-滷代苯胺衍生物的製備方法，該方法可在比現有方法更溫和的條件下實施，並且對氨基對位上進行烷基化的位置選擇性比現有方法更優異。本發明的目的還在於製備可用作藥物或農藥的化合物的合成中間體4-烷基-2-滷代苯胺衍生物。
本發明的化合物為下式(1)的化合物
[式中，R1表示支鏈C3-C10烷基或可被取代的C3-C10環烷基，R2表示滷素原子、可被取代的直鏈或支鏈的C1-C8烷基或者可被取代的C3-C8環烷基，R3表示可被取代的直鏈或支鏈的C1-C8烷基、可被取代的直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者可被取代的C3-C8環烷基，n表示0-3的整數，且X表示滷素原子]。
式(1)所示本發明化合物的製備方法包括下述步驟使下式(2)的2-滷代苯胺衍生物與烷基化劑在酸催化劑存在下，於有機溶劑或硫酸中反應，在上述衍生物的4位上導入R1基[R1與上述式(1)的定義相同]，從而得到式(1)的化合物。
[式中，R2、R3、n、X與上述式(1)的定義相同，但R2不在芳環的4位上]。
通過將本發明化合物用作合成中間體，可高效製得用作藥物或農藥例如稻瘟病防治藥物的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。通過本發明的方法，可對2-滷代苯胺衍生物芳環上氨基對位(4位)的位置高度選擇性地進行烷基化。由此可得到4-烷基-2-滷代烷氧基羰基苯胺衍生物，將其脫保護，可較容易且有效地製備通常難以得到的4-烷基-2-滷代苯胺衍生物。通過這樣的高度位置選擇性，減少了生成的不合需要副產物的量，工藝整體的操作效率得到改善，可以工業規模實施。而且，本發明的方法可在溫和的反應條件下實施，對熱穩定性低的2-碘代苯胺衍生物等化合物的烷基化也適用。
發明詳述式(1)的化合物本說明書中，作為基團或基團一部分的「烷基」只要沒有進行特殊定義，都是指直鏈狀或支鏈狀或環狀的烷基。例如「C1-C8烷基」中的「C1-C8」是指該烷基的碳原子數為1-8個。
「支鏈的C3-C8烷基」優選為支鏈的C3-C5烷基。
「支鏈的C3-C8烷基」的例子有異丙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、異己基等。
「C1-C8烷基」優選為C1-C4烷基，更優選為C1-C3烷基，進一步優選為C1-C2烷基。
「直鏈或支鏈的C1-C8烷基」的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
「C3-C10環烷基」優選為C4-C6環烷基，更優選為C5-C6環烷基。
「C3-C10環烷基」的例子有環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基等。
「C3-C8環烷基」優選為C4-C6環烷基，更優選為C5-C6環烷基。
「C3-C8環烷基」的例子有環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基等。
「C2-C6烯基」優選為C2-C4烯基，更優選為C2-C3烯基。
「直鏈或支鏈的C2-C6烯基」的例子有乙烯基、異丙烯基、異丁烯基等。
本說明書中，「滷素原子」(滷化物)是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，烷基「可被取代」是指烷基上的一個或多個氫原子可以被一個或多個(相同或不同的)取代基取代。根據烷基上可取代的氫原子數來確定取代基的最大數目，這是本領域人員都清楚的。這對於烯基和環烷基也是一樣的。
這裡所說的取代基可以選自滷素原子、硝基、酯基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基、烯丙基、硝基苯基和C1-C4烷基磺醯基。
此處的「酯基」是指碳原子數為1-4個的酯基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯和環丙基甲酸酯。
「C1-C4烷氧基」優選C1-C3烷氧基，更優選C1-C2烷氧基。「C1-C4烷氧基」的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
「C1-C4烷基磺醯基」優選C1-C3烷基磺醯基，更優選C1-C2烷基磺醯基。「C1-C4烷基磺醯基」的例子有甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、叔丁基磺醯基等。
R1優選表示支鏈C3-C5烷基或者可被取代的C3-C6環烷基，更優選表示異丙基、叔丁基、叔戊基或1-甲基環己基，進一步優選表示異丙基、叔丁基或1-甲基環己基，還更優選表示異丙基或叔丁基。
R2優選表示滷原子或者直鏈或支鏈的C1-C4烷基，更優選表示滷原子或甲基，進一步優選表示氟原子或甲基。
n優選表示0-2的整數，更優選表示0或1，進一步優選為0。
根據本發明的其它優選方案，式(1)中n為1時，R2為氟原子或甲基。
n為1時，R2相對於芳環上的氨基，優選存在於3位、5位或6位的任何位置上。更優選n為1、R2為氟原子時，R2相對於芳環上的氨基，存在於3位或6位的任何位置上。更優選n為1、R2為烷基時，R2相對於芳環上的氨基，存在於3位或5位的任何位置上。
R3優選表示可被取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基、乙烯基、異丙烯基或可被取代的C5-C6環烷基，更優選表示甲基、乙基、正丙基、4-硝基苄基、2-甲基磺醯基乙基、乙烯基或異丙烯基，進一步優選表示甲基或乙基。
X優選表示氟原子、氯原子或溴原子，更優選表示氟原子或氯原子，進一步優選表示氟原子。
根據本發明的優選方案，式(1)中，R1表示異丙基、叔丁基或1-甲基環己基，R3表示甲基或乙基，且n表示0。
根據本發明的更優選方案，式(1)中，R1表示異丙基或叔丁基，R3表示甲基或乙基，n表示0，且X表示氟原子。
根據本發明的進一步優選方案，式(1)中，R1表示叔丁基，R3表示甲基或乙基，n表示0，且X表示氟原子。
式(1)化合物的具體例子有2-氯-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-碘-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-4-異丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-4-異丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴4-異丙基-N-乙氧基羰基苯胺、2-碘-4-異丙基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴4-叔丁基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-溴-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-溴-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔戊基-2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-5-甲基-N-甲氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-5-甲基-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-乙氧基羰基苯胺、2-氯-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-4-(1-甲基環己基)-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺和2-溴-4-(1-甲基環己基)-N-乙氧基羰基苯胺等。
式(1)化合物的優選例子有2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-乙氧基羰基苯胺、4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺和4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺。
式(1)化合物的製備本發明的式(1)化合物可按照例如方案1製備。合成本發明化合物所需的起始物質或其原料可以是市售的，也可以根據常規方法製備。
方案1 [上述方案中，R1、R2、R3、n、X表示與上式(1)中定義相同的含意，但式(2)和式(4)中，R2不位於芳環的4位上]。
下面對上述方案1依次進行具體說明。
步驟(a)通過將式(4)化合物或其鹽的氨基在鹼性條件下用氯甲酸酯ClCOOR3[式中R3表示與上述式(1)中定義相同的含意]進行保護，可得到式(2)的2-滷代苯胺衍生物。
這裡，可用來創造鹼性條件的鹼的例子有吡啶、三乙胺、三甲胺、嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉等。
用作原料的式(4)化合物的具體例子有2-氟苯胺、2-氯苯胺、2-溴苯胺、2-碘苯胺、2，6-二氟苯胺、2，3-二氟苯胺和它們的鹽、2-氟-3-甲基苯胺、2-氟-5-甲基苯胺。
可用的氯甲酸酯的例子有氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯)、氯甲酸烯基酯(例如氯甲酸烯丙基酯)等。
上述式(4)化合物或其鹽用氯甲酸酯進行的保護反應可以在例如乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃等溶劑中，在例如-20℃至溶劑沸點，優選0-50℃的溫度條件下通過進行置換反應來實施。
通過這樣的反應，式(4)化合物的氨基被例如烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基或2-甲基磺醯基乙氧基羰基等保護基保護起來，可得到式(2)的2-滷代苯胺衍生物。
這樣採用烷氧基羰基等氨基甲酸酯型保護基，可以選擇性地僅在氨基的對位(4位)上導入烷基。而採用例如甲醯基、乙醯基、新戊醯基等醯胺型保護基，則作為2位取代滷素的對位取向性支配結果，通常主要生成在氨基的間位取代而成的5-烷基體。
式(2)的2-滷代苯胺衍生物的具體例子有2-氟-N-甲氧基羰基苯胺、2-氯-N-甲氧基羰基苯胺、2-溴-N-甲氧基羰基苯胺、2-碘-N-甲氧基羰基苯胺、2-氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-氯-N-乙氧基羰基苯胺、2-溴-N-乙氧基羰基苯胺、2-碘-N-乙氧基羰基苯胺、2，6-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、2，3-二氟-N-甲氧基羰基苯胺、2，6-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、2，3-二氟-N-乙氧基羰基苯胺、2-氟-3-甲基-N-甲氧基羰基苯胺和2-氟-5-甲基-N-甲氧基羰基苯胺等。
步驟(b)根據慣用的弗瑞德-克來福特烷基化反應條件，向式(2)的2-滷代苯胺衍生物中導入各種烷基，可得到式(1)的化合物。更具體地說，通過使式(2)的2-滷代苯胺衍生物與烷基化劑在催化劑存在下，於有機溶劑或硫酸中反應，向上述衍生物的4位上導入R1基[R1與上述式(1)的定義相同]，可得到式(1)的化合物。
這裡式(2)的2-滷代苯胺衍生物可以使用由上述步驟(a)得到的物質，也可以使用市售的物質。
可使用的烷基化劑的例子有正丙基氯、正丙醇、異丙基氯、異丙基溴、異丙醇、1-丙烯、異丁基氯、異丁基溴、叔丁醇、異丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、叔戊醇、叔戊基氯、叔戊基溴、1-氯-2-甲基丁烷、1-溴-2-甲基丁烷和4-丙基-4-庚醇等。
根據本發明的優選方案，烷基化劑可選自叔丁醇、異丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、異丁基溴和異丁基氯，更優選烷基化劑選自叔丁醇或異丁基溴。
例如，向式(2)的衍生物中導入叔丁基時，烷基化劑最好使用叔丁醇或異丁基溴。
烷基化劑的用量可根據式(2)的衍生物的結構和量以及所用烷基化劑的結構等適當變更，例如當使用叔丁醇作為烷基化劑時，該用量相對於1摩爾式(2)的衍生物，優選為1.0-5.0摩爾，更優選為1.0-4.0摩爾。
該酸催化劑可使用質子酸、路易斯酸等。
質子酸催化劑的代表例子有濃硫酸。路易斯酸催化劑的代表例子有無水氯化鋁。質子酸催化劑可以使用用水適當稀釋的硫酸(例如50-90％硫酸)。酸催化劑也可以使用上述以外的物質，例如濃鹽酸、濃硝酸、氯化錫、氯化鋅、氯化鐵或者強酸性離子交換樹脂或Nafion-H等樹脂之類的弗瑞德-克來福特反應中常用的質子酸、路易斯酸或樹脂催化劑。
例如，向式(2)的衍生物中導入叔丁基時，可以用無水氯化鋁作為酸催化劑並且用異丁基溴作為烷基化劑，或者用50％-90％硫酸作為酸催化劑並且用叔丁醇作為烷基化劑，任何一種組合都是優選的。向式(2)的衍生物中導入叔丁基時，更優選用70％-80％硫酸作為酸催化劑，並且用叔丁醇作為烷基化劑。
該步驟(b)可以在沒有溶劑的條件下進行，但優選在適當的溶劑中實施。
用路易斯酸—無水氯化鋁作為酸催化劑對，溶劑優選使用二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷等含氯類溶劑。通常弗瑞德-克來福特反應中常用的二硫化碳、硝基苯有時並不是適合的溶劑。
用質子酸—濃硫酸作為酸催化劑時，還可以將該濃硫酸用作溶劑。在這種情況下，濃硫酸的濃度優選50-90％(w/w)，更優選70-90％(w/w)。將濃硫酸直接使用時，有時會生成較多副產物，使得收率變差。
酸催化劑的用量相對於1摩爾式(2)的衍生物，優選為1.5-4.0摩爾，更優選為2.0-3.0摩爾。但在濃硫酸、濃鹽酸等質子酸除用作酸催化劑外還用作溶劑的情況下，就不限於上述用量。
以下針對每種酸催化劑進一步具體說明該步驟(b)的流程。
用路易斯酸—氯化鋁作為酸催化劑時，最好向由式(2)的衍生物溶解於溶劑而形成的混合液中加入氯化鋁，在40℃-60℃加熱30分鐘，使氯化鋁溶解，之後將該混合液冷卻至室溫，向其中加入烷基化劑進行反應。
此時，烷基化劑的用量相對於1摩爾式(2)的衍生物，優選為1.0-6.0摩爾，更優選為4.5-5.5摩爾。將烷基化劑加入混合液中時，可以一次性加入進行反應，也可以分幾次加入到反應體系中。優選將烷基化劑用15-30分鐘進行滴加反應。
反應溫度從冰冷卻下溫度到40℃，隨溶劑種類不同而具有不同的最佳溫度，因而可根據溶劑進行適當變更，通常從收率考慮，最好在室溫(例如20℃-30℃)下實施反應。反應時間通常為1-4小時。可以以副產物鹽酸氣體的消失作為反應結束的標準。副產物鹽酸氣體可以通過與氮氣、氬氣等惰性氣體一起冒泡而有效地從反應體系中除去。通常，這種冒泡操作大多對收率具有良好的作用。
反應結束後，向反應液中加入水或鹽酸溶液，分解用作催化劑的氯化鋁、氯化鋅、氯化錫等路易斯酸。然後，再向反應液中加入與反應溶劑相同的溶劑或正己烷、正戊烷、乙酸乙酯等非極性溶劑，進行萃取操作，取出作為目標物質的式(1)的化合物。所得化合物可餾去所含的溶劑，直接用於隨後的反應，或者蒸餾，或者通過矽膠柱層析等進行提純。
用質子酸—濃硫酸作為酸催化劑，且用該濃硫酸作為溶劑時，最好向式(2)的衍生物溶解於濃硫酸而形成的混合液中加入烷基化劑進行反應。
烷基化劑除異丙基溴、叔丁基溴等之外，優選使用異丙醇、叔丁醇等醇類烷基化劑。此時，烷基化劑的用量相對於1摩爾式(2)的衍生物，優選為1.0摩爾-5.0摩爾，更優選為2.5-4.0摩爾。將烷基化劑加入到混合液中時，可以一次性加入進行反應，也可以分幾次加入到反應體系中。優選將烷基化劑分3次以上加入進行反應。
反應溫度通常為50℃-80℃，優選為60℃-80℃的範圍。反應時間通常為3-6小時，優選4-5小時。
反應結束後，再向反應液中加入正己烷、正戊烷、乙酸乙酯-正己烷混合液等溶劑，進行萃取操作，取出作為目標物質的式(1)的化合物。所得化合物可餾去所含的溶劑，直接用於隨後的反應，或者蒸餾，或者通過矽膠柱層析等進行提純。
步驟(c)通過將式(1)的化合物中被保護的氨基在酸性或鹼性條件下進行脫保護，可以得到式(3)的苯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。只要是本領域人員，都可根據保護基的種類按照常規方法適當實施脫保護反應。
例如當保護基為烷氧基羰基時，通過向溶解了式(1)的化合物的甲醇或乙醇等水溶性極性溶劑中加入5％-53％氫氧化鈉水溶液或5％-47％氫氧化鉀水溶液，將其加熱攪拌，可進行大致定量的脫保護。氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液的濃度從攪拌操作的觀點考慮，優選為大約30％。不使用如上所述的溶劑也可以進行該反應。此時，可以用5％-53％、優選20％-53％、特別優選約30％的氫氧化鈉水溶液，或者5％-47％、優選20％-47％、特別優選約30％的氫氧化鉀水溶液。如上所述從攪拌操作的觀點考慮，兩種情況都最好為約30％。這種情況下，除上述鹼性條件以外，例如在使用鈀、氧化鉑的催化氫化還原條件下，也能定量地進行脫保護。
根據本發明的優選方案，可提供式(3)的苯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的製備方法，該方法通過將式(1)的化合物在甲醇、乙醇等有機溶劑中或者在沒有溶劑的條件下，加入例如20％-53％的氫氧化鈉水溶液或20％-47％的氫氧化鉀水溶液，根據需要在適當的脫保護條件下，對其進行加熱處理而進行。
當保護基為鏈烯氧基羰基時，通過在47％氫溴酸-乙酸溶液中進行加熱處理，可對式(1)的化合物進行大致定量的脫保護。
由該步驟(c)製得的式(3)的苯胺衍生物的具體例子有2-氟-4-異丙基苯胺、2-氯-4-異丙基苯胺、2-溴-4-異丙基苯胺、2-碘-4-異丙基苯胺、4-叔丁基-2-氟苯胺、4-叔丁基-2-氯苯胺、2-溴-4-叔丁基苯胺、4-叔丁基-2-碘苯胺、4-叔戊基-2-氟苯胺、4-叔戊基-2-氯苯胺、4-叔戊基-2-溴苯胺、4-叔戊基-2-碘苯胺、4-叔丁基-2，6-二氟苯胺、4-叔丁基-2，3-二氟苯胺、4-叔丁基-2-氟-3-甲基苯胺和4-叔丁基-2-氟-5-甲基苯胺。
本發明中，可以將化合物製成其藥學上可接受的鹽。這樣的鹽的優選例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫滷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽和穀氨酸鹽、天冬氨酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明中，還可以將化合物製成溶劑合物。這樣的溶劑合物有水合物、醇合物(例如甲醇合物、乙醇合物)和醚合物(例如二乙醚合物)。
式(1)的化合物的用途本發明的式(1)化合物是可用作藥物或農藥的化合物的合成中間體。
使用本發明的式(1)化合物或由其製得的式(3)的衍生物，通過國際公布WO 01/92231號公報中記載的合成方法或者J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中記載的方法，可容易地得到對稻瘟病具有優良防治效果的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。國際公布WO 01/92231號公報中公開所得6叔丁基-8-氟代喹啉衍生物是對稻瘟病具有優良防治效果的化合物組。
例如，通過國際公布WO01/92231號公報中記載的方法或者J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中記載的方法，使通過本發明得到的4-叔丁基-2-氟苯胺或其鹽與2-甲基乙醯乙酸乙酯進行脫水縮合反應，得到席夫鹼體，將該席夫鹼體在二苯醚中加熱至250℃，環化成喹諾酮環，可得到6-叔丁基-2，3-二甲基-8-氟代喹諾酮。在乙酸酐-鹼的條件下，通過將該喹諾酮體轉換成4-O-乙醯基喹啉，可得到4-乙醯氧基-6-叔丁基-2，3-二甲基-8-氟代喹啉。該化合物如上述WO01/92231號公報中所述，對稻瘟病具有優良的防治效果。
下面具體說明國際公布WO01/92231號公報中記載的合成工藝，該工藝是以通過本發明製得的式(3)的衍生物(特別是4-叔丁基-2-氟代苯胺)為起始物質合成6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物(以下有時稱為「式(i)的化合物」)的工藝。
式(i)的化合物例如可按照下述方案2，由可通過已知方法合成的4-叔丁基-2-氟苯胺製得。
方案2 [上述方案中，Ra為氫原子、-COR11、-COOR11、-COCH2OCH3或-COCH2OCOCH3，R11為碳原子數1-4的烷基，R12為-R11、-OR11、-CH2OCH3或-CH2OCOCH3]。
該方案2中，首先準備式(ii)的化合物(步驟(d))，然後根據需要，通過使該式(ii)化合物與式(iii)或式(iv)的化合物在鹼存在下或不存在下反應(步驟(e))，得到式(i)的化合物。
如下所述，對上述方案2進行具體說明。
步驟(d)首先，按照J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)或Tetrahedron Lett.27，5323(1986)中記載的方法，由4-叔丁基-2-氟苯胺與2-甲基乙醯乙酸乙酯製得式(ii)的化合物。該式(ii)的化合物相當於式(i)化合物中Ra為氫原子的化合物。所用的4-叔丁基-2-氟苯胺可通過例如Chem.Abs.42，2239或J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1992，595中記載的公知方法製備。
步驟(e)然後，當需要式(i)中Ra為氫原子以外的化合物時，通過使式(ii)的化合物與式(iii)化合物或式(iv)的化合物在鹼存在或不存在下反應，可製得式(i)的化合物。
這裡，可以使用的鹼有例如三乙胺、吡啶等有機胺，碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼。式(iii)化合物或式(iv)化合物的用量相對於式(ii)的化合物為1-50當量，優選1-10當量。步驟(e)的反應可以在不存在溶劑或者在不參與反應的有機溶劑，例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，於0-140℃範圍的溫度下實施。
下面通過實施例詳細說明本發明，但本發明並不限於這些實施例。
例11-a)2-氟-N-甲氧基羰基苯胺的合成將2-氟苯胺(10.0mL，0.104mol)溶解於乙酸乙酯(40mL)中，加入吡啶(10.0mL，0.124mol)，將其在冰冷卻下冷卻。用30分鐘向其中滴加氯甲酸甲酯(8.80mL，0.114mol)溶解於10mL乙酸乙酯中形成的溶液。使所得反應液回復至室溫，攪拌3小時。用高效液相色譜確認反應液中的2-氟苯胺消失後，在冰冷卻下加入20mL水，使反應終止。接著，向所得反應混合物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，進行萃取操作。用40mL水和30mL飽和碳酸氫鈉洗滌所得的有機層，然後將該有機層用無水硫酸鎂乾燥。然後，從有機層中餾去溶劑，得到16.5g大致單一的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(收率94.4％)。
EI-MSm/z170(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s，CH3)，6.86(1H，bs，NH)，6.97～7.09(2H，m，H4and H5)，7.12(1H，t-like，J＝7.3Hz，H3)，8.08(1H，bs，H6).
1-b)用異丁基溴合成4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺將2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(500mg，3.11mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，向其中加入無水氯化鋁(986mg，7.77mmol)，在40℃攪拌20分鐘。之後使所得反應液回復至室溫，用10分鐘，向其中邊用氬氣鼓泡邊滴加異丁基溴(1.60mL，15.5mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)。將其攪拌1小時後，加入水進行分液，用水洗滌得到的有機層。用無水硫酸鎂乾燥該有機層後，從有機層中餾去溶劑，得到779mg粗製的4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺。將其再用矽膠柱層析進行分離提純，得到433mg 4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(收率64.0％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝88∶12)。
EI-MSm/z 226(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，6.76(1H，bs，NH)，7.08(1H，dd，J＝13.1，2.1Hz，H3)，7.13(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz，H5)，7.94(1H，bs，H6).
1-b』)用硫酸合成4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺將2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(150g，0.859mol)溶解於77.6％硫酸(206g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時用30分鐘向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加結束後，在與上述相同的溫度下，將所得反應液劇烈攪拌1小時。再次用30分鐘向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。再一次用30分鐘向其中滴加叔丁醇(72.9g，1.07mol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。使反應液回復至室溫後，向其中加入530mL正己烷進行分液萃取。再次向所得硫酸層中加入530mL正己烷，進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和食鹽水洗滌。然後餾去該有機層中的溶劑，得到307g油狀粗製的4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(重量收率159％，氣相色譜法純度65.1％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝100∶0)。
FAB-MSm/z 226(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，7.05(3H，m)，8.05(1H，m).
1-c)4-叔丁基-2-氟苯胺的合成向303g所得粗製4-叔丁基-2-氟-N-甲氧基羰基苯胺中加入657g30％氫氧化鈉水溶液，在90℃附近加熱回流4小時。放冷後，向其中加入1000mL水，用500mL己烷萃取4次。向合併得到的有機層中加入2M鹽酸，劇烈攪拌，進行氨基的鹽酸鹽化。然後，將分液得到的水層用氫氧化鈉水溶液調節至pH9，形成游離氨基。將其用1000mL甲苯萃取2次，用飽和食鹽水洗滌合併後的有機層。隨後餾去有機層中的溶劑，得到92.9g油狀的大致單一的4-叔丁基-2-氟苯胺(收率65.6％(叔丁基化-脫保護兩步驟收率))。
EI-MSm/z 170(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s，t-Bu)，3.56(br，NH2)，6.74(1H，t-like，J＝9.3Hz，H6)，6.95(1H，ddd，J＝7.5，2.1，0.7Hz，H5)，7.94(1H，dd，J＝13.4，1.9Hz，H3).
例24-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺的合成將由市售的2-氯苯胺衍生而成的2-氯-N-甲氧基羰基苯胺(3.00g，16.2mmol)溶解於77.6％硫酸(24.0g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時用30分鐘向其中滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加結束後，在與上述相同的溫度下，將所得反應液劇烈攪拌1小時。之後，再次用30分鐘滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。再一次用30分鐘向其中滴加叔丁醇(1.7mL，17.8mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。使反應液回復至室溫後，向其中加入12mL正己烷進行分液萃取。向所得硫酸層中再次加入12mL正己烷進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。然後減壓餾去有機層中的溶劑，得到4.00g淡黃色油狀物。將其進一步用矽膠柱層析進行提純分離，得到2.12g目標化合物4-叔丁基-2-氯-N-甲氧基羰基苯胺(收率49.5％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝91∶9)。
EI-MSm/z 241(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，7.05(1H，bs，NH)，7.28(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz，H6)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，8.03(1H，bd，J＝8.3Hz，H6).
例32-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺的合成將由市售的2-溴苯胺衍生而成的2-溴-N-甲氧基羰基苯胺(3.00g，13.0mmol)溶解於77.6％硫酸(19.0g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時用30分鐘向其中滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將所得反應液劇烈攪拌1小時。之後，再次用30分鐘滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。再一次用30分鐘向其中滴加叔丁醇(1.40mL，14.3mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。使反應液回復至室溫後，向其中加入10mL正己烷進行分液萃取。向所得硫酸層中再次加入10mL正己烷進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。然後減壓餾去有機層中的溶劑，得到4.20g淡黃色油狀物。將其進一步用矽膠柱層析進行提純分離，得到2.08g目標化合物2-溴-4-叔丁基-N-甲氧基羰基苯胺(收率55.8％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝92∶8)。
EI-MSm/z 285(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，7.04(1H，bs，NH)，7.33(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz，H5)，7.50(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，8.01(1H，bd，J＝8.0Hz，H6).
例44-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺的合成將由市售的2-碘苯胺衍生而成的2-碘-N-甲氧基羰基苯胺(2.00g，7.22mmol)溶解於77.6％硫酸(11.0g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至60℃，同時用10分鐘向其中滴加叔丁醇(2.10mL，21.7mmol)。滴加結束後，在與上述相同的溫度下，將所得反應液劇烈攪拌30分鐘。使反應液回復至室溫後，向其中加入20mL正己烷進行分液萃取。向所得硫酸層中再次加入20mL正己烷進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。然後減壓餾去有機層中的溶劑，得到1.36g淡褐色油狀物。將其進一步用矽膠柱層析進行提純分離，得到0.790g目標化合物4-叔丁基-2-碘-N-甲氧基羰基苯胺(收率32.8％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝94∶6)。
EI-MSm/z 333(M)+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s，t-Bu)，3.80(3H，s，CH3)，6.87(1H，bs，NH)，7.36(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz，H5)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz，H3)，7.90(1H，bd，J＝8.8Hz，H6).
例52-氟-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺的合成將與例1同樣製得的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(1.00g，5.92mmol)溶解於77.6％硫酸(5.00g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時向其中滴加異丙醇(0.400g，6.51mmol)，劇烈攪拌3小時。使所得反應液回復至室溫後，向其中加入10mL正己烷進行2次分液萃取。合併所得有機層，將其依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。然後餾去有機層中的溶劑，得到666mg 2-氟-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺。將其進一步用矽膠柱層析進行分離提純，得到206mg2-氟-4-異丙基-N-甲氧基羰基苯胺(收率17.0％)。
EI-MSm/z 212(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝6.8Hz，異丙基-Me)，2.88(1H，m，異丙基-CH)，3.80(3H，s，CH3)，6.75(1H，bs，NH)，6.93(1H，dd，J＝12.9，2.4Hz，H3)，6.99(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz，H5)，7.95(1H，bs，H6).
例62-氟-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺的合成將與例1同樣製得的2-氟-N-甲氧基羰基苯胺(3.38g，20.0mmol)溶解於77.6％硫酸(20g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時用30分鐘向其中滴加1-甲基環己醇(2.28g，20.0mol)。滴加結束後，在與上述相同的溫度下劇烈攪拌5小時。接著，使所得反應液回復至室溫後，向其中加入100mL正己烷進行分液萃取。向所得硫酸層中再次加入100mL正己烷進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和食鹽水洗滌。然後減壓餾去有機層中的溶劑，得到油狀的2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺。將其進一步用矽膠柱層析進行提純分離，得到843mg.目標化合物2-氟-4-(1-甲基環己基)-N-甲氧基羰基苯胺(收率15.8％，4位取代體∶5位取代體＝100∶0)。
EI-MSm/z 265(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，s，1-甲基)，1.42(4H，m，環己基)，1.54(4H，m，環己基)，1.93(2H，m，環己基)，3.80(3H，s，OCH3)，6.76(1H，bs，NH)，7.07(1H，dd，J＝13.4，2.2Hz，H3-芳族)，7.12(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz，H5-芳族)，7.95(1H，bs，H6-芳族).
例74-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺的合成將與例1同樣製得的2-氟-N-乙氧基羰基苯胺(1.00g，5.46mmol)溶解於77.6％硫酸(5.00g)中。將其在氮氣氣氛下攪拌加熱至70℃，同時用30分鐘向其中滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加結束後，在與上述相同的溫度下，將所得反應液劇烈攪拌1小時。之後，再次用30分鐘滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。再一次用30分鐘向其中滴加叔丁醇(0.440g，6.01mmol)。滴加結束後，在相同溫度下，將反應液劇烈攪拌1小時。使反應液回復至室溫後，向其中加入10mL正己烷進行分液萃取。向所得硫酸層中再次加入10mL正己烷進行分液萃取。合併萃取得到的有機層，將其依次用水、飽和食鹽水洗滌。然後減壓餾去有機層中的溶劑，得到1.45g油狀粗製的N-乙氧基羰基-4-叔丁基-2-氟苯胺(重量收率111％)。將其進一步用矽膠柱層析進行分離提純，得到1.17g 4-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺和5-叔丁基-2-氟-N-乙氧基羰基苯胺的混合物(收率90％，4-叔丁基體∶5-叔丁基體＝82∶18)。
EI-MSm/z 240(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s，t-Bu)，1.32(3H，t，J＝7.06Hz，CH3)，4.24(2H，q，J＝7.06Hz，CH2)，6.73(1H，bs，NH)，7.08(1H，dd，J＝13.4，2.4Hz，H3)，7.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz，H5)，7.95(1H，bs，H6).
權利要求
1.下式(1)的化合物 式中，R1表示支鏈C3-C10烷基或可被取代的C3-C10環烷基，R2表示滷素原子、可被取代的直鏈或支鏈的C1-C8烷基或者可被取代的C3-C8環烷基，R3表示可被取代的直鏈或支鏈的C1-C8烷基、可被取代的直鏈或支鏈的C2-C6烯基或者可被取代的C3-C8環烷基，n表示0-3的整數，且X表示滷素原子。
2.權利要求1的化合物，其中R1表示支鏈C3-C5烷基或者可被取代的C5-C6環烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1為異丙基、叔丁基、叔戊基或1-甲基環己基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2表示滷素原子或者直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R2為滷素原子或甲基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R3表示可被取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基、乙烯基、異丙烯基或者可被取代的C5-C6環烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R3為甲基或乙基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中n為0。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中X為氟原子。
10.權利要求1的化合物，其中R1為叔丁基，R3為甲基，n為0，且X為氟原子。
11.權利要求1的化合物，其中R1為叔丁基，R3為乙基，n為0，且X為氟原子。
12.權利要求1-11中任一項的式(1)化合物的製備方法，該方法包括使下式(2)的2-滷代苯胺衍生物與烷基化劑在酸催化劑存在下，於有機溶劑或硫酸中反應，在上述衍生物的4位上導入R1基，從而得到式(1)的化合物，其中所述R1與權利要求1中的定義相同， 式中，R2、R3、n、X與權利要求1中的定義相同，但R2不在芳環的4位上。
13.權利要求12的方法，其中所述烷基化劑選自叔丁醇、異丁烯、叔丁基氯、叔丁基溴、異丁基溴、異丁基氯。
14.權利要求12的方法，其中所述烷基化劑為叔丁醇，且使用相對於式(2)衍生物的摩爾數為1.0-5.0當量的叔丁醇。
15.權利要求12-14中任一項的方法，其中所述酸催化劑為70-90％(w/w)的硫酸。
16.權利要求12-14中任一項的方法，其中所述酸催化劑為70-90％(w/w)的硫酸，且在60-80℃的溫度範圍內進行反應。
17.權利要求12-16中任一項的方法，該方法還包括在鹼性條件下用氯甲酸酯ClCOOR3保護下式(4)所示化合物或其鹽的氨基而得到式(2)的2-滷代苯胺衍生物，式中R3與權利要求1的定義相同 式中，R2、n、X表示與權利要求1中的定義相同的含意。
18.下式(3)所示苯胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的製備方法，該方法包括將權利要求1-11中任一項的式(1)化合物中被保護的氨基在酸性或鹼性條件下進行脫保護 式中，R1、R2、X表示與權利要求1中的定義相同的含意。
19.權利要求18的方法，其中所述式(3)中，R1為叔丁基，n為0，且X為氟原子。
20.權利要求18的方法，其中所述脫保護基反應在20-53％氫氧化鈉水溶液或20-47％氫氧化鉀水溶液中通劫熱進行。
21.權利要求18-20中任一項的方法，該方法還包括使下式(2)的2-滷代苯胺衍生物與烷基化劑在酸催化劑存在下，於有機溶劑或硫酸中反應，向上述衍生物的4位上導入R1基，從而得到式(1)化合物，其中所述R1與權利要求1中的定義相同 式中，R2、R3、n、X與權利要求1中的定義相同，但R2不在芳環的4位上。
全文摘要
本發明涉及下述式(1)的化合物及其製備方法。該化合物作為可用作藥物或農藥的化合物，特別適合作為防治稻瘟病的6－叔丁基－8－氟代喹啉衍生物的合成中間體。式中，R1表示支鏈C3－C10烷基或可被取代的C3－C10環烷基，R2表示滷素原子，R3表示直鏈的C1－C8烷基等，n表示0－3的整數，X表示滷素原子。
文檔編號C07C271/00GK1653034SQ0381097
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優先權日2002年5月17日
發明者西塚俊雄, 慄原寬 申請人:明治制果株式會社