一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸及其製備方法
2023-04-28 08:35:41 1
專利名稱：一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，具體涉及一種以藥物阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和腸溶樹脂、防粘劑作為包衣的腸溶微丸，該腸溶微丸中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯以無定形形式存在。本發明還涉及該腸溶微丸的製備方法。
背景技術：
阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯是一種治療慢性B型肝炎的藥品，臨床用藥周期以年計，至少需要連續服用1年，每天一次。這種情況下，降低藥品副反應，增加其順應性至關重要。中國發明專利申請CN03128962.2指出，將阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯製成腸溶製劑，可以避免該藥物對胃腸道的刺激性，改善臨床患者的順應性。
阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯存在著穩定性較差，容易發生水解，吸潮結晶轉變晶形等特點，中國發明專利ZL98803744.0指出，需要採用特殊工藝將其製成特殊晶形以供臨床使用。但晶體形態的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯在人體腸道內釋放速度較慢，需要較長時間才能被吸收。中國發明專利申請CN03101361.9公開了一種含非晶態的阿德福韋酯的腸溶製劑，加快了藥物的溶出速度。根據該專利申請，將阿德福韋酯和分散劑製成的固體分散體或液體分散體，從而使阿德福韋酯得以無定型形態均勻分布在分散體中。該專利申請提出的固體分散體呈粉末狀，流動性差，引溼性大，在貯存過程中容易發生吸潮，生成結晶，即晶形轉變現象。溶液狀態的液體分散體同樣存在著儲存不穩定的局限。另外，該專利申請所公開的腸溶製劑的藥物溶出的適宜pH值為6.8左右，在pH值為6.8下，藥物的溶出度在15分鐘內達到90％。而阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的化學結構中含有鹼性基團，是一個有機弱鹼，易溶於酸性的胃液中，難溶於中性和弱鹼性的腸液中，且該化合物最穩定的pH值約為3，在強酸、強鹼、弱鹼以及潮溼環境下容易脫去一至二個特戊醯氧基甲酯。因此選擇合適的溶解閾值對於保持腸溶製劑的穩定性和溶出度的可靠性至關重要。
技術內容本發明目的在於提供一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，該腸溶微丸以阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和腸溶材料、防粘劑作為包衣材料，在丸芯外形成緻密的載藥衣層，微丸中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯以無定形形式存在，至少2年不發生晶型轉變。本發明的另一目的在於提供該腸溶微丸的製備方法。
本發明腸溶微丸的特點在於腸溶樹脂材料選用羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，該材料的溶解閾值為pH4.5-5.0，該相對低的溶解閾值可以確保本發明腸溶微丸在十二指腸上端(pH5-6)就開始溶解。
以重量計，本發明腸溶微丸的組成如下阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 2份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 1-4份丸芯 10-20份防粘劑2-4份上述配方中，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯採用市售商品，HP-50型或HP-55型等普通市售商品均可使用；丸芯採用常規的腸溶微丸材料，如可以採用市售的粒徑為0.25mm-1.4mm的糖球、粒徑為0.075mm-0.7mm的微晶纖維素小丸等，也可以採用自行篩分的與糖球具有相似粒徑範圍的蔗糖結晶顆粒；防粘劑優選滑石粉或微粉矽膠，單獨使用或混合使用。
以重量計，優選的本發明腸溶微丸的組成如下阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 2份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 2份丸芯 15份防粘劑3份本發明採用流化床工藝製備腸溶微丸，其特點在於以80％乙醇(w/w，水溶液)為溶劑，該溶劑能很好地同時溶解阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。具體包括如下步驟(1)將阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯溶於80％乙醇中，然後將防粘劑混懸其中製成載藥溶液；(2)取丸芯置於流化床內流化，控制進氣溫度為40-50℃，出口溫度小於等於35℃，將載藥溶液噴入流化床中流化態的丸芯上，溶劑蒸發後在丸芯外面形成載藥衣層，持續該操作，直至全部載藥溶液噴完，即得腸溶微丸。
上述製備方法，80％乙醇的用量控制在使羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯在載藥溶液中的濃度達到5-8％w/v。流化床採用市售的流化床設備，例如常州市佳發乾燥設備廠生產的FLP-3型流化造粒包衣乾燥機。
本發明腸溶微丸，可以直接作為顆粒劑使用，也可以填充於普通膠囊製成膠囊或進一步壓製成片劑，特別適合壓製成分散片，對於有吞咽困難的患者，使用時可以吮服或在水中分散後服用。本發明腸溶微丸的使用劑量為10mg阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯。經X-粉末衍射分析，腸溶微丸中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯以無定形形式存在。
本發明腸溶微丸在pH值為1.0的胃酸環境下2小時阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的溶出率小於8％，在pH6.0的溶出介質中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的溶出度在10分鐘內達到90％。微丸密封包裝儲存2年，藥物依然保持無定形，不發生轉晶。
有益效果1、本發明選用溶解閾值為pH4.5-5.0的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯作為腸溶樹脂材料，從而確保藥物在十二指腸上端(pH5-6)就開始溶出，在該pH環境下溶出的藥物的理化性質比較穩定。
2、本發明腸溶微丸中藥物與腸溶材料在微丸表面形成緻密的載藥包衣，載藥衣層中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯呈不定形形態，在腸道內溶出迅速，在pH6.0的溶出介質中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的溶出度在10分鐘內達到90％。緻密的載藥衣層可以隔絕水分對阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的影響，沒有引溼性，能避免發生轉晶現象。
3、本發明腸溶微丸的配方中不含有增塑劑，用料簡單。
4、本發明採用流化床製備工藝，一步成型，操作簡單，操作溫度低，防止對溫度敏感的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯在製備過程中發生不分解。此外僅使用80％的乙醇作為溶劑，安全，無殘留，環境友好。
圖1為儲存2年後的本發明腸溶微丸載藥層粉末的X-衍射圖譜。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述，但不限制本發明。
下述實施例中羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50型或HP-55型)由日本旭化成公司生產；微晶纖維小丸(CELPHERE CP-305)由旭化成公司生產，粒徑為0.075mm-0.7mm；糖球(SUGLETS PF017)由愛的發公司生產，粒徑為0.25mm-1.4mm。流化床採用常州市佳發乾燥設備廠生產的FLP-3型流化造粒包衣乾燥機。
實施例1 腸溶微丸的製備稱取羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50)100g，用1250ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯100g溶解後加入滑石粉150g，攪拌均勻，製成載藥溶液，保持攪拌待用。另取微晶纖維小丸750g，置於流化床內，開動風機，使其呈流化態，升高進風溫度至40℃，矣出口溫度為35℃，將上述載藥溶液通過蠕動泵，以底噴方式經噴槍噴入，控制速度10ml/min，使出口溫度保持30℃左右，直至全部載藥溶液噴完，保持加熱繼續流化乾燥15分鐘，關閉加熱器，至出口溫度為室溫時停車出料，得腸溶微丸1049.4g。
實施例2 腸溶微丸的製備稱取羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)100g，用2000ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯200g溶解後加入微粉矽膠100g和滑石粉100g，攪拌均勻，製成載藥溶液，保持攪拌備用。另取糖球1000g，置於流化床內，開動風機，使其呈流化態，升高進風溫度至45℃，矣出口溫度為35℃，將上述載藥溶液通過蠕動泵，以底噴方式經噴槍噴入，控制速度15ml/min，使出口溫度保持30℃左右，直至全部載藥溶液噴完，保持加熱繼續流化乾燥15分鐘，關閉加熱器，至出口溫度為室溫時停車出料，得腸溶微丸1414.5g。
實施例3 腸溶微丸的製備稱取羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-50)200g，用4000ml 80％乙醇溶解，加入阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯100g溶解後加入微粉矽膠100g和滑石粉100g，攪拌均勻，製成載藥溶液，保持攪拌備用。另篩取40-60目的蔗糖結晶顆粒1000g，置於流化床內，開動風機，使其呈流化態，升高進風溫度至50℃，矣出口溫度為35℃，將上述載藥溶液通過蠕動泵，以底噴方式經噴槍噴入，控制速度30ml/min，使出口溫度保持30℃左右，直至全部載藥溶液噴完，降低進風溫度至45℃，保持加熱繼續流化乾燥15分鐘，關閉加熱器，至出口溫度為室溫時停車出料，得腸溶微丸1416g。
實施例4 腸溶膠囊的製備將實施例1製得的腸溶微丸填充於2號普通膠囊，填充量為135mg/粒。
實施例5 腸溶分散片的製備將微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和乳糖等重量比例混合製成混合粉料，該混合粉料進一步製成的空白顆粒，取實施例1製得的腸溶微丸，與上述空白顆粒按重量比為1∶1的比例混合，然後添加添加物料總量0.5％的潤滑劑硬脂酸鎂，壓片，片重440mg/片。
實施例6 本發明腸溶製劑的溶出實驗以實施例4製得的腸溶膠囊為供試樣品A，實施例5製得的腸溶分散片為供試樣品B。依照中國藥典規定的溶出度測定法之轉籃法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)進行試驗。以0.1M鹽酸溶液500ml為溶劑，轉速為50rpm，經120分鐘，測定供試樣品A和B的溶出度；將鹽酸溶液換成500ml pH6.0的磷酸鹽緩衝液為溶劑，繼續以轉速50rpm試驗10分鐘，測定供試樣品A和B的溶出度。測定結果見表1。
溶出結果顯示，兩種供試樣品均能耐酸，在pH6.0磷酸緩衝液均能迅速完全溶出。
實施例7 經長期儲藏後的腸溶微丸中藥物的晶形測試由於丸芯佔的比例高，可幹擾粉末X-衍射測定，故選擇丸芯材料易於分離的實施例3製得的微丸進行本項測試。
實施例3製得的腸溶微丸，置密封的藥用聚乙烯塑料瓶中，於在環境25±2℃、相對溼度60±10％條件下放置2年，作為供試樣品，切開微丸，用0.1mol/L的鹽酸溶液洗滌，洗去殘留的蔗糖丸芯，室溫下通風乾燥，進行粉末X-衍射測定，Cu-Ka輻射，2θ0-60°。測定結果見圖1。如圖1顯示，本發明腸溶微丸的載藥衣層樣品經2年的長期儲藏，顯示晶體形態藥物的吸收峰，可判定其中的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯為無定形，未發生晶形轉變。
權利要求
1.一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，其特徵在於以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為腸溶材料，以重量計，其組成為阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 2份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 1-4份丸芯 10-20份防粘劑 2-4份。
2.根據權利要求1所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，以重量計，其組成為阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 2份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 2份丸芯 15份防粘劑 3份。
3.根據權利要求1或2所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，其特徵在於防粘劑為石粉或微粉矽膠，單獨使用或混合使用。
4.根據權利要求1或2所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸，其特徵在於該腸溶微丸中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯為無定形形態。
5.權利要求1或2所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸的製備方法，其特徵在於以80％乙醇為溶劑，包括以下步驟(1)將阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯溶於80％乙醇中，然後將防粘劑混懸其中製成載藥溶液；(2)取丸芯置於流化床內流化，控制進氣溫度為40-50℃，出口溫度小於等於35℃，將載藥溶液噴入流化床中流化態的丸芯上，溶劑蒸發後在丸芯外面形成載藥衣層，持續該操作，直至全部載藥溶液噴完，即得腸溶微丸。
6.根據權利要求5所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸的製備方法，其特徵在於80％乙醇的用量控制在使羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯在載藥溶液中的濃度達到5-8％w/v。
7.權利要求1或2所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸在製備顆粒劑、膠囊和片劑中的應用。
8.根據權利要求7所述的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸的應用，其特徵在於在製備分散片劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯腸溶微丸及其製備方法。該腸溶微丸以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為腸溶材料，阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和腸溶材料、防粘劑在丸芯外形成緻密的載藥衣層，載藥衣層中阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯以無定形形式存在。本發明腸溶微丸具有穩定性良好，在腸道中溶出迅速，製備工藝簡單等優點。
文檔編號A61P31/00GK1823793SQ20061002549
公開日2006年8月30日 申請日期2006年4月6日 優先權日2006年4月6日
發明者潘俊芳, 方通, 朱勤, 李若海 申請人:上海華拓醫藥科技發展有限公司