拓撲替康即用溶液的製作方法

2023-04-28 17:06:21 3

專利名稱：拓撲替康即用溶液的製作方法
拓撲替康即用溶液有關申請的相互參照依據美國法典第35條119(e)款的規定，這一申請要求2008年2月29日提交的 臨時專利申請，申請號為61/032，652，題為「拓撲替康即用溶液」的專利申請的優先權，該 方案披露的內容在此全部納入參考。
背景技術：
喜樹鹼是從分別特產於中國的珙桐植物喜樹和特產於印度的臭味假柴龍樹中提 取的一種不溶於水的細胞毒性生物鹼。喜樹鹼和一些相近的同族，是唯一一類已知的抑制 拓撲異構酶的化合物抑制拓撲異構酶II是重要商業溶瘤藥物(例如，依託泊苷)以及其他正在研發的 溶瘤藥物的主要目標。喜樹鹼(及其已知的同族)對拓撲異構酶II無效，而且已知的拓撲 異構酶II的抑制劑對拓撲異構酶I又沒什麼效果由於無法接受的劑量限制毒性，水溶性差，和/或其不穩定性難以儲存，喜樹鹼及 其已知的對拓撲異構酶I的抑制同族作為細胞毒性藥物尚未證明對臨床藥物開發方面具 吸引力。因此，造成了對抑制拓撲異構酶I藥物的需求，從而避免喜樹鹼及其已知的拓撲異 構酶I的抑制藥物的不良特點。拓撲替康喜樹鹼是Hycamtin商標下的一種可溶性喜樹鹼變化物，是作為注射用 的凍乾粉。劑量為一次性使用量，即每小瓶4毫克喜樹鹼游離鹼。推薦的劑量為1.5毫克 /米2，連續5天靜脈滴注每日30分鐘以上，21天為一個療程。在腫瘤沒有進展的情況下， 建議至少使用4瓶的劑量。卵巢癌病例的3個試用平均反應時間是9至12周，在4個小細 胞肺癌病例試用中，平均反應時間為4到7周。劑量限制毒性是嗜中性白血球減少症(骨 髓抑制)和血小板減少症。Hycamtin可用4毫升注射用水重構，操作應在垂直層流罩下，並戴手套和穿防護 服。然後再用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。由於凍幹劑量不含抗菌防腐劑，重構品應立 即使用。凍乾產品的主要缺點的是，它是一個單一劑量的小瓶，劑量不能調整。例如，一般 的癌症病人身體表面面積從1至2平方米不等，要求拓撲替康劑量為1. 5至3毫克。如果 重構後的溶液是每天用於一個病人，那麼對於每個小瓶的重構，將有1至2. 5毫升的浪費。 因此，每個病人每個療程的浪費就是5至12. 5毫升。而且拓撲替康液體的處理成本十分昂
蟲
貝ο理想情況下，即用溶液要麼是自我保存或含有抗菌劑以增強其靈活性和減少浪 費。一般來說，凍乾產品會產生氣溶膠粒子，在重構過程中對操作者有潛在危害，而即用溶 液卻可以避免這種情況從而保護藥劑師。因為拓撲替康液體穩定性較差，這種即用溶液目前尚未供應。內酯結構使分 子在PH值為中性鹼範圍區域內時容易受水解的影響。Kearney Α. S.等在國際製藥學 127 (1996) 229-237頁「增進即用注射液的開發的前配方研究」中，報告了拓撲替康在ρΗ值 2. 5-4的酸性條件下的穩定性。降解過程是一種脫氨基作用，通過從拓撲替康兩性離子中形成反應性奎諾甲基物。再進一步水解形成9羥甲基-10-羥基喜樹鹼。在隨後的酸催化步 驟，10-羥基喜樹鹼(10-HCPT)的形成是通過從中間體中甲醛的損失而發生。這種降解產物 在即用配方(以下簡稱「RTU」)中尤其造成困難。10-羥基喜樹鹼可溶性極差，在水介質中 約2毫微克/毫升。因此，目前已知的水劑型，很快會在包含拓撲替康溶液的小瓶中結晶或 沉澱。因為它們已不適合再進一步給病人使用，含有這些降解晶體的小瓶在相當大的努力 和花費之後將不得不被丟棄。該晶體對病人是一種危脅，會造成重大傷害，如燒傷。如果治 療中不溶性晶體被困在動脈中，也會導致很大問題。因此，就需要拓撲替康即用劑型RTU具 有長期穩定性。本發明正好解決了這一需要。
發明摘要本發明針對含有水性拓撲替康的組合物，可穩定地在室溫條件下延長貯存時間。 在大多數方面，包括溫度小於或等於25°C，在此溫度下貯藏一年或更長時間，仍不會有 10-羥基喜樹鹼沉澱。本發明的優勢方面表現為精煉，成分中拓撲替康的含量或其醫學上可 接受的鹽含量達到每毫升約1到5mg。本創造性溶液還可含有藥學上可接受的強酸如鹽酸 (HCL)或甲磺酸(MSA)或常態三氟乙酸(TFA)或強度足以使含有拓撲替康的酸性溶液的pH 值小於或等於1. 5，在更好的實施例中，pH值小於或等於1. 2。另一個實施例，本發明的溶液含有藥學上可接受的酸化物，這些酸化物的pKa值 高於此處提到的強酸的值。選定的酸化物增強了 10-HCPT的可溶性，因此，長期貯存形成 的10-HCPT不會超過溶液中的10-HCPT的可溶解度。合適的替代酸，如羥酸，而不是二羥基 二羧酸或二羥基琥珀酸，如酒石酸。其他合適的酸替代物包括羥基三羧酸，如檸檬酸，羥基 羧酸，如5%至50%的乳酸或類似的能夠維持此處所述的發明組合物的pH值，即1. 5或者 1. 2。這些替代酸可以並用於，或替代部分或全部上述提到的「強酸」。按照上述一些特別優選的實施例，本發明的穩定組合物其中包括1)拓撲替康， 其濃度保持在高於原始(即標籤)量的95%，要求在溫度小於或等於25°C情況下，至少能 貯存12個月；和/或b)組合物在溫度小於或等於25V (以下稱室溫)貯存至少12個月 或在40°C儲存兩個月後，無明顯10-HPCT沉澱。重要的是根據地點，年份等室溫會有不同， 即使非氣候控制環境溫度超過25°C，高達30°C或更高，本發明組合物也顯現其長期的穩定 性。上述Kearney等人公布的穩定值在pH範圍低於拓撲替康的酚基和二甲氨基中心 的pKa值以下3至4個單元，而通常認為應大於99. 9%，幾乎完全質子化。因此將pH值大 大降低於此處所述，預計在化學上穩定性上也不會有太大改善，更不用說再低一個或兩個 單位。出人意料的是，現在已經發現，拓撲替康的穩定度，比如至少在某個方面不會產生沉 澱和降解物10-羥基喜樹鹼，通過降低拓撲替康溶液pH值到1. 5或以下，甚至是1. 2或更 低，拓撲替康穩定性大大提高了。此外，還意外發現在較低的PH值，10-羥基喜樹鹼的可溶 性增加了。因此，如果按照所述配方在鹽酸中依照PH值要求配製的話，拓撲替康降解產生 的10羥基喜樹鹼在長期貯存期間不會產生沉澱，直到它到達約4 μ g/ml的濃度。當有適當 的條件，即室溫或冷凍的條件下，一個水成的RTU產品的有效儲存壽命才得以實現。比如， PH值為3. 2濃度為1毫克/毫升的拓撲替康溶液在40°C下降解5周以上，會產生5. 64% 10-羥基喜樹鹼，然而PH值為2和pH值為1的類似溶液，在相同的溫度下降解12周，則會
5分別產生0. 6%和0. 07%的10羥基喜樹鹼。因此，這些加速穩定性試驗數據證實，室溫保 存的情況下，本發明的拓撲替康即用溶液有一年或更長的保質期。本發明可選方面包括添加3%濃度的苯甲醇。意外發現，低PH值下組合物中添加 的苯甲醇大大增加了 10羥基喜樹鹼的可溶性。事實上，發現在含有苯甲醇3%的0. OlN鹽 酸溶液中，10羥基喜樹鹼的可溶度從約2毫微克/毫升增加到10微克/毫升，在此處所列 PH值範圍下約增加了 5000倍。本發明另一個創新方面，包括使用本發明的含有拓撲替康的組合物的治療方法， 包含該組合物的套裝具和配製該組合物的方法。發明的詳細說明如本發明的其中一個方面所示，本發明增加了室溫長期貯存下含有拓撲替康的組 合物的穩定性，其一實施例在組合物成分上，包括a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上相配的流體媒介，包括鹽酸水溶液稀釋液，其中1)組合物的pH小於或等於1. 5 ；及2)該組合物在長期儲存時保持穩定；該組合物中在上述拓撲替康長期貯存中降解產生的10-羥基喜樹鹼(10-HPCT)小 於約6微克/毫升。優選的情況是小於約2-4微克/毫升，更好的情況可達到小於約1-2
微克/毫升。第二個實施例，含有拓撲替康的組合物包括a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上相匹配的流體媒介，包括鹽酸水溶液稀釋液，其中1)組合物的pH小於或等於1. 5 ；及2)該組合物在長期儲存時保持穩定；其中拓撲替康長期貯存降解產生的10-羥基喜樹鹼(10-HPCT)在上述流體媒介中 不會沉澱，除非10-HCPT濃度大於6微克/毫升。第三實施例，拓撲替康含組合物包含a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上相配的流體媒介，包括乳酸，其中1)組合物的pH小於或等於1. 5 ；及2)該組合物在長期儲存時保持穩定；其中拓撲替康長期貯存降解產生的10-羥基喜樹鹼(10-HPCT)在上述流體中不會 沉澱，除非10-HCPT濃度大於10微克/毫升。在另一個實施例，含有拓撲替康的組合物中包含a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上相配的流體媒介，包括鹽酸水溶液稀釋液，其中1)組合物的pH小於或等於1. 2 ；及2)該組合物在長期儲存時保持穩定；及3)拓撲替康的濃度大約是2毫克/毫升至4毫克/毫升；其中上述含有拓撲替康的組合物在長期貯存降解產生的10-羥基喜樹鹼(10-HPCT)小於約6微克/毫升。另一個實施例提供了一個包含拓撲替康的組合物，其中包括a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上相配的流體媒介，包括乳酸，其中，1)組合物pH值小於或等於1. 2 ；2)組合物在長期儲存期間保持穩定；及3)拓撲替康的濃度大約是2毫克/毫升至約4毫克/毫升；其中，上述組合物中拓撲替康在長期貯存中降解產生的10-HCPT小於其在該組合 物中的可溶度，或小於10微克/毫升。在此處每種實施例中，組合物中10-羥基喜樹鹼(10-PCHT)的含量不超過在貯存 期間10-HCPT的可溶度。因此，該組合物有長期穩定性，即在室溫下保質期為數月或更長的 時間。本發明的含有拓撲替康的組合物的優選溶液濃度設定在適於稀釋到為哺乳動物 制定的每輸液袋50到250毫升。本發明的目的是提供被視為是「即用「或RTU，的組合物， 因為本品適合於直接稀釋到輸液袋。可以理解的是，因為本組合物是注射用藥物，該組合物經過無菌處理，足以滿足美 國藥典和FDA所有對於此類劑型的要求。在一些實施例中，該組合物的pH值小於或等於1. 2。其他實施例，pH值介於1到 1.2之間。在另外一些實施例中，pH值在1.4至1.7之間。為了維持pH值在理想的範圍 內，該組合物實際上是一個無菌的溶液，包含在藥學上可接受充足的酸量和酸性強度以使 PH值小於或等於1. 7，優選的可以小於或等於1. 2。更好的實施例是酸度酸量和酸性強度 或幾種酸的組合足以維持PH值在1到1. 7範圍內。可用的酸包括那些藥學上可接受的制 作工藝裡提到的那些酸。一個非限制性的酸的列表包括(但不局限於)，鹽酸(HCL)，甲磺 酸(MSA)的或其他強酸，比如硫磺酸，三氟乙酸或任何pKa < 1. 0的強酸。本發明一些實 施例使用的酸是鹽酸或甲磺酸。本發明的其他可選方面，成分中的酸可以包括不是上述強酸的其他酸。這些替代 酸可取代部分或全部強酸，但是，他們需有足夠的強度和濃度，以維持上文所述PH值，即低 於1. 5或1. 2。一般而言，合適的替代酸是行業中已知的酸，他們的效用同於藥學上可接受 的酸。這方面可用的非限制性酸類物質，包括如磷酸，乳酸，檸檬酸，乙酸和類似的酸。混合 的強酸和可替代酸也可用，只要能維持預期的PH值水平。因此，即使不考慮發明的這一方 面，溶液的酸度也至少應該小於或等於PH值1. 7，為了延長組合物的穩定性和所述貯存時 間，最好是小於或等於1. 2。酸的類型和數量能夠維持pH值範圍在約1到1. 2最好。列入本發明組合物的酸量可以隨時調整到所需的規定濃度或強度，以保持產品的 PH值在理想範圍內。出於本發明的目的，「長期貯存」應被理解為至少超過現有拓撲替康凍幹製劑重組 時的穩定期。在某些方面，其長期儲存的時間應至少有3至4個月。優選的達到至少約52 周，更好的是至少約78或104周。出於本發明的目的，「穩定」應理解為意味著在貯存期後，本發明的組分中拓撲替 康含量應保持至少原有量的95%。換句話說，有效物質拓撲替康的活性在所述貯存期後的流失應小於5%。穩定也應被理解為，長期貯存期間無論何時測量，本組合物在鹽酸溶液中 10-羥基喜樹鹼的總量應小於6微克/毫升，在乳酸溶液中應小於10微克/毫升，最好是 2-4微克/毫升，在優選實施例中，它在含有拓撲替康的組合物的鹽酸溶液中低於1-2微克
/毫升。出於本發明的目的，藥理學上可用的流體媒介包括水性稀釋液，應理解為包括所 有已知的可用作無菌注射製劑的液體。這種水基液體可包括如，生理鹽水或葡萄糖，如果需 要，還包括任何已知的輔助防腐劑或注射製劑中常見的輔料。按照美國FDA現行要求，含有 發明組合物的小瓶製劑含有的顆粒物大大低於可接受的限度。因此，製劑瓶裝包括顆粒彡10微米每個容器中不超過6000 (平均)顆粒> 25微米每個容器不超過600 (平均)本組合物的貯存溫度最好保持在室溫或以下(即約25°C或以下)。雖然不是必需 的，但是考慮到存儲期可以進一步延長，可在冷藏條件下進行(可選)貯存。出於本發明的目的，「冷藏條件」應被理解為溫度低於室溫，低於10°C更好，最好是 在0°C到10°C之間，也或者2°C至10°C，或3°C至8°C，還有5°C。術語「冷藏」條件應被理解 為在此範圍內持續的溫度和條件下貯存。因為拓撲替康即用組合物可在室溫下貯存，其出產後(一般不超過幾個小時)，稀 釋前(一般不超過幾小時)，至向病人使用整個期間，可在此處所述室溫範圍存放。本發明成分包括拓撲替康。行業人士可以理解，本發明包括藥學上可接受的鹽，前 體藥物或溶合物。因此，本發明描述中，拓撲替康藥物濃度表示為游離鹼。當替代物包括在 內時，有效物質是按照游離鹼濃度計算的。優選的拓撲替康的濃度約為1毫克/毫升至5 毫克/毫升。替代物濃度約2毫克/毫升至4毫克/毫升，或3毫克/毫升。組合物可以 裝在一次性劑量的瓶中或多次使用劑量的瓶中。在本發明的可選擇方面，組合物還可包括重量達3 %左右的苯甲醇。這方面的優選 實施例包括了以重量計約的苯甲醇。在這些方面，析出的10-羥基喜樹鹼可以忽略不 計。在接受拓撲替康治療時，儘管溶液中10-羥基喜樹鹼量高達 ομ g/ml，對病人仍無有害 的影響。因此，在此方面，含有拓撲替康的組合物包括a)拓撲替康，或其藥學上可接受的鹽；b)苯甲醇；及c)藥理學上匹配的流體媒介，包括水性稀釋液，其中1)組合物的pH小於或等於1. 5 ；及2)在長期儲存過程中，該組合物是穩定的，並大體沒有10-羥基喜樹鹼(10-HPCT)沉澱物。對於在本發明來說，「大體上沒有」應理解為指的是少於肉眼可觀察到的量。此外， 如果拓撲替康瓶裝溶液組合物，包含少於上述FDA對顆粒物的限量，那麼該組合物應「大體 上沒有」 10-HCPT沉澱。在另一實施例中，多劑量裝小瓶含有2-4毫克/毫升的拓撲替康溶液。如果需要 的話，這種小瓶劑量可多達30毫升或更小的體積。這與有些實施例中的單劑量小瓶所含1 到2毫升濃度為2-4毫克/毫升溶液，或藥學上可接受的鹽形成了對比。在這兩種情況下， 多劑量裝小瓶大大改善了儲存期。因此，一個小瓶，可用於多個患者施藥，從而減少浪費。更重要的是，一個多劑量裝小瓶，相當於一個病人5日的劑量，或用於多個病人，甚至一個 或多個病人一個28天的療程，從而大大減輕浪費，即使在只有少數病人或一個病人需要拓 撲替康治療的情況下。如此處所述使用，多劑量小瓶包括首次注射後，28天的藥物治療量。 它可以使醫院工作人員抽取高達10-15次的溶液。例如，一個單劑量小瓶只能抽出1-2毫 升的3毫克/毫升溶液，用於治療病人後，剩下的溶液就被丟棄了。多劑量小瓶，每瓶可容 納高達15毫升的3毫克//毫升溶液，可對10到15個病人用藥逾28天。如果需要，其他 多劑量小瓶可以達到從2至15毫升不等或更多大容量。本發明的另一個實施例是，包括了一個藥劑套裝，其中裝有此處所描述的含有拓 撲替康的組合物。正如常規技術人員所知，如果需要，該套裝將包括至少1個藥學上可接受 的瓶或容器，其中含有一次或多次劑量的含有拓撲替康的組合物以及其他醫藥上必要的用 於存儲或施藥的成分，包括儲存和使用說明，輸液袋或常規用生理鹽水或5%葡萄糖溶液， 額外的稀釋劑等。本組合物可用任何合適的無菌瓶或無菌藥品(比如拓撲替康)容器裝容。合適的 容器可以是玻璃瓶，聚丙烯或聚乙烯材質的小瓶，其他特殊用途的容器，如Diakyo生產的 CZ瓶，或Schott製造的石英內表面玻璃瓶。本發明的另一個方面，提供了對拓撲替康敏感的哺乳動物疾病的治療方法，該治 療方法包括對需要的哺乳動物施用在此所述的含有拓撲替康的組合物的一個有效劑量。由 於本發明的活性成分，是經美國FDA批准的藥物，這些技術人員一般都會認識到，本發明組 合物所含拓撲替康劑量，與市場上任何Hycamtin品牌下的拓撲替康藥品類似。病人使用劑 量說明書已納入此處作為參考。治療方法也包括針對拓撲替康作用有效的任何目的或身體 情況使用本發明組合物。本發明的另一方面，包括了此處所述的拓撲替康製備方法。該方法包括將拓撲替 康或其醫藥上可接受的鹽溶解於足夠量的水性溶液，該溶液有足夠量的酸在適當的條件下 來溶解託撲替康，並保持最終溶液的PH值在1. 5左右，最好是1. 2或更低。本發明的另一個方面是提供了在室溫長期貯存過程中防止拓撲替康溶液產生 10-羥基喜樹鹼沉澱的方法。該方法包括製備高達5毫克/毫升濃度的拓撲替康水基溶 液製劑，並隨後把溶液的PH值調整到小於或等於1. 5範圍內以保證長期儲存。實例下面的例子，進一步說明了本發明的優點，但並不意味著限制了本發明的效用範圍。製備例一把拓撲替康溶於鹽酸溶液(0. 1M)達成lmg/ml的濃度。其酸度pH值約為1。把該 溶液裝入火石玻璃小瓶並密封，於40°C下存放，用高效液相色譜穩定性檢測法分別檢測4 周，8周及12周時拓撲替康和10羥基喜樹鹼的變化。貯存12周後，溶液清晰，沒有任何沉 澱或晶體的產生的跡象。分析顯示拓撲替康濃度仍為100%的初始值，10羥基喜樹鹼含量 為0.07%相當於0.7微克/毫升。從數量上看，0.01%相當於每毫升0. 1微克的10-HPCT， 這個數量遠遠低於10羥基喜樹鹼在0. IN鹽酸溶液中的溶解度6 μ g/ml。這一數據表明，這 樣的產品在室溫(大約25°C )時可存放超過18個月。其穩定性數據如下表
表1 拓撲替康(lmg/ml)在0. IN鹽酸溶液中的穩定性(酸度pH 1)
儲存溫 度時間濃度. 毫克/毫 升初始百分 比％10 -HCPT 濃度(微克 /毫升)初始量1.00100無40 0C2周1.00100無4周1.001000.48周1.001000.612周1.001000.7例 2例IAi中拓撲替康的濃度為3毫克/毫升而不再是1毫克/毫升。溶液也是裝入 火石玻璃小瓶或聚乙烯材質小瓶。一部分溶液轉移到5毫升的玻璃小瓶，另一部分則放入 5毫升的PE小瓶，然後進入測試，數據如下表二 表二 拓撲替康(3mg/ml)在0. IN鹽酸中(pH值1. 19)的穩定性
所存容 器 TPT #1儲存 溫度時間含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HPCT 濃度 (微克/毫升)火石玻璃 瓶—初始量3. 071001.040 0C1個月3. 061000. 922個月3.061001. 543個月3. 04992. 156個月2. 98973. 9925 0C3個月3.071000. 0616個月3. 04990. 0612個月3. 05991.23聚乙烯瓶初始3.061001.040 "C1個月3. 061000. 612個月3.051001. 533個月3. 051002. 146個月2. 98973.6725 0C3個月3. 051000.616個月3. 04990.61每一瓶溶液從分析結果顯示，拓撲替康濃度初始值都至少在97%，在6個月儲存 後，10羥基喜樹鹼含量都不超過3. 99微克/毫升。10羥基喜樹鹼的形成量遠遠低於其在 0. IN鹽酸溶液中的可溶度6微克/毫升。這些數據表明，拓撲替康產品在室溫如25°C左右， 存儲期會超過24個月，如果不考慮存儲用的小瓶那麼存儲期至少3年。例 3例3中是用甲基磺酸代替鹽酸(0. 1N)。其穩定性數據如表3所示表3 拓撲替康(lmg/ml)在0. IN甲基磺酸溶液中的穩定性儲存 溫度時間濃度 毫克/毫 升初始百分比 %10 -HCPT 濃度(微 克/毫升)初始1.01100無2周1. 02101無40 0C4周1.021010.48周1.011000. 712周1.00980. 8正如例1中的數據所示，這樣的產品將在室溫或25°C左右時可貯存18個月以上。 對該溶液分析結果顯示，12周後10-HCPT含量為0. 08%，相當於濃度為0. 8微克/毫升，遠 低於其在0. IN甲基磺酸溶液中的可溶度6微克/毫升。實例 4用0. 05N鹽酸製成3mg/ml的拓撲替康溶液，pH值為1. 38，然後按例1_3的程序進 行穩定性測試。表四在0. 05N鹽酸中拓撲替康(3mg/ml)的穩定性(pH值1. 38)
儲存溫度時間含量 毫克/毫 升初始百 分比％10 -HCPT 濃度 (微克/毫升)初始3.041000.940 0C1個月3.041001. 522個月3.08 pHl. 381012. 743個月3. 05 pHl.421004. 5625°C3個月3. 031000.916個月3.00991.2212個月3. 071012. 13表4中所得數據表明，該產品在室溫約25°C情況下，保質期至少2年。對比例5以下是拓撲替康在不同強度的乳酸溶液中製成的濃度為3mg/ml的製劑，pH值範 圍在1.5至1.7之間。表5 拓撲替康(3mg/ml)在10%乳酸中的穩定性數據，pH值1. 72
儲存溫度時間含量 毫克/ 毫升初始百分 比％10 -HCPT 濃度 (微克/毫升)PH值初始3. 071001. 7040 0C1個月3. 081004. 30ND2個月3. 111019.211. 74 *3個月3. 039912.01.80 **由於10-HCPT沉澱觀察到的顆粒ND:尚不確定10-HCPT在10 %乳酸中的飽和度是6. 4 μ g/ml，在樣品2個月和3個月時觀察到顆 粒物。晶體之所以能被觀察到，是因為形成的10-HCPT量超過了其可溶度。因此，可以得出 這樣的結論，在10%乳酸中含有拓撲替康的組合物不適合長期儲存。M 6下列例子是將與例5中相同成分的3mg/ml含有拓撲替康的組合物裝入玻璃小瓶， 其乳酸溶液為15%。穩定數據歸納如下表6所示。表6 拓撲替康溶液(3mg/ml)在15%乳酸中的穩定數據，pH值1. 64
儲存溫 度時間含量 毫克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 濃度 (微克/毫升)pH值初始3. 131001.6240 0C ( 火石玻 璃瓶)1個月3. 09993. 44ND2個月3. 09997. 511. 613個月3. 10999. 701.66與例5相比，在15%乳酸中，產生的10-HCPT量在一，二，三個月時都有所降低，在 3個月儲存期後觀察不到10-HCPT沉澱。因此，在15%乳酸中的拓撲替康RTU可以長期儲 存。在3個月存儲其中pH值的變化甚微。我們還測試了相同的配方在聚丙烯瓶中的穩定 數據，匯總如下表7所示。表7 15%乳酸下拓撲替康(3mg/ml)溶液穩定性數據，pH值為1. 64
儲存含量初始10-HCPT 濃度
13
溫度時間毫克/毫升百分比％(微克/毫升)初始3. 11100=Z40 "C (聚丙 烯瓶)1個月3. 131013. 422個月3. 09997.463個月3. 07999. 64例 7把除使用20%乳酸外其他與例6配方相同的拓撲替康容液裝入玻璃小瓶中進行 比較測試。數據如下表8:表8 拓撲替康(3mg/ml)溶液在20%乳酸下的穩定性數據，pH值1. 54
儲存 溫度時間含量 毫克/毫升初始百分 比％10 HCPT濃度 (微克/毫升)ρ"!初始3. 10100-1. 5740 "C1個月3.091002. 79ND2個月3. 08996. 21. 583個月3. 06998. 061. 60在20%乳酸下10-HCPT的可溶度是15 μ g/ml。在40°C下3個月的貯存期後 10-HCPT的形成量低於其飽和度的50%。因此，20%乳酸溶液下3毫克/毫升的拓撲替康 RTU適合長期儲存。與乳酸林格液(1 50稀釋)組成的本液劑的pH值約4.0。表6和7的數據表明，乳酸強度大於10%時，拓撲替康即用溶液適合長期儲存。例 8本例中，在上述IA至ID中含有拓撲替康的組合物中都加入了 到3%的苯甲醇。附加的例子附加的例子用來證明，在pH值為1.4的乳酸，檸檬酸和酒石酸下含有拓撲替康的 組合物的穩定性。除了使用2M檸檬酸代替鹽酸外，例9中含有拓撲替康的組合物採用與例 1類似的方式。除了用酒石酸代替鹽酸外，例10也採用了例1的方式。除了用2M乳酸代 替HCL外，例11也採用例1類似的配方方式。相比較乳酸和檸檬酸，含有拓撲替康的組合 物中加入酒石酸後，物理穩定性較差。40°C下存放1個月就會有晶體形成。含有拓撲替康 的組合物在2M乳酸和檸檬酸下PH值為1.4，其呈現較好的穩定性。此外，與鹽酸，乳酸和檸 檬酸相比，在酒石酸下含有拓撲替康的組合物中10-HCPT形成的速度也更快。而且，同樣條 件下當其他配方中觀察不到喜樹鹼沉澱時，含有酒石酸組成的配方卻能觀察的到。穩定性 數據如下列表9，10和11 例 9
14
表9 加入2M檸檬酸的拓撲替康(3mg/ml)溶液的穩定性數據，pH值1. 4
儲存含量毫初始百10 -HCPT 濃度溫度時間克/毫升分比％(微克/毫升)初始3. 171000. 32微克/毫升1.401個月3. 211013. 49微克/毫升1.5240 0C2個月3. 15996. 02微克/毫升1.54對比例10表10 加入2M酒石酸時拓撲替康(3mg/ml)溶液的穩定性數據pH值1. 4
儲存溫 度時間含量毫 克/毫升初始百 分比％10 -HCPT 濃度 (微克/毫升)PH值初始3. 171000. 32微克/毫升1.4040 0C1個月3. 17 *1014. 76 μ g/ml1.462個月3. 11 *996. 34微克/毫升 0. 95微克/毫升**1. 58*可觀測到喜樹鹼顆粒物**喜樹鹼實例11表11 穩定數據拓撲替康溶液(3mg/ml 1. 4)在4M乳酸，pH值1. 4
儲存 溫度時間含量毫克 /毫升初始百 分比％降解物％降解物PH 值初始3. 081000. 06 0. 31微克/毫 升未知 10 -HCPT1. 401個月3. 04990. 06 3. 08微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 5040 0C2個月3. 04990. 06 4. 93微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 573個月3. 03990. 07 6. 01微克/毫 升未知1 10 - HCPT1. 54 4M乳酸約為18%
1權利要求
含有拓撲替康的組合物，包含a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上可接受的液體，包括水性稀釋液，其中1)該組合物的pH值小於或等於1.5；及2)該組合物可穩定地長期儲存；其中，上述組合物在所述長期儲存後，所述拓撲替康降解產生的10 羥基喜樹鹼(10 HCPT)量小於6μg/ml。
2.含有拓撲替康的組合物，包含a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上可接受的液體，包括水性稀釋液，其中1)組合物PH值小於或等於1.5 ；及2)組合物可穩定地長期儲存；其中，上述組合物在所述長期儲存時，所述拓撲替康降解產生的10-羥基喜樹鹼 (10-HCPT)量在低於6 μ g/ml，不會在所述藥學上可接受的液體中產生沉澱。
3.含有拓撲替康的本組合物，包含a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上可接受的液體，包括水性稀釋液，其中1)該組合物的PH值小於或等於1.2 ；及2)該組合物可穩定地長期儲存；3)拓撲替康的濃度為2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，上述組合物在所述長期儲存時，所述拓撲替康降解產生的10-羥基喜樹鹼 (10-HCPT)量小於 6 μ g/ml。
4.根據權利要求1或2所述的含有拓撲替康的組合物，其pH值小於1.2。
5.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，其pH值為1 1.2。
6.根據權利要求1所述的含有拓撲替康的組合物，其儲存期內產生的10-羥基喜樹鹼 量小於2 4微克/毫升。
7.根據權利要求6所述的含有拓撲替康的組合物，其所產生的10-羥基喜樹鹼量小於 1 2微克/毫升。
8.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，所述長期儲存要求在小於或 等於25攝氏度下進行。
9.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，其所述長期儲存，是指至少 52個星期。
10.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，其所述長期儲存，是指至少 78個星期。
11.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，其所述長期儲存，是指至少 104個星期。
12.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，其中藥學上可接受的液體， 包括含有HCL，或甲烷磺酸，或三氟乙酸，或HCL和甲烷磺酸，或HCL和三氟乙酸，或甲烷磺 酸和三氟乙酸，或HCL、甲烷磺酸和三氟乙酸的酸。
13.根據權利要求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，該組合物另含有苯甲醇。
14.根據權利要求1，2和3所述的含有拓撲替康的組合物，該組合物含有3wt%的苯甲醇。
15.根據權利要求1，2，或3所述的含有拓撲替康的組合物，該組合物含有的苯甲醇。
16.用於多患者28天的化療的多劑量小瓶裝，其特徵在於，至少含有25毫升的權利要 求1，2或3所述的含有拓撲替康的組合物，該組合物中拓撲替康的含量為2 4毫克/毫升。
17.根據權利要求1和2所述的含有拓撲替康的組合物，其中拓撲替康的濃度為1毫克 /毫升 5毫克/毫升。
18.根據權利要求1和2所述的含有拓撲替康的組合物，其中拓撲替康的濃度為2毫克 /毫升 4毫克/毫升。
19.根據權利要求1，2和3所述的含有拓撲替康的組合物，其中所述拓撲替康的濃度3 毫克/毫升。
20.含有拓撲替康的組合物，包括a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；b)苯甲醇；及c)藥學上可接受的液體，包括水性稀釋液，其中1)該組合物的PH值小於或等於2；及2)該組合物可穩定地長期儲存，及3)在所述長期儲存期間大體上沒有10-羥基喜樹鹼(10-HCPT)沉澱。
21.一套藥劑組合套裝，其特徵在於，含有權利要求1、2、3或20所述的含有拓撲替康的 組合物。
22.哺乳動物的對拓撲替康敏感疾病的治療方法，包括在需要的時候，對哺乳動物使用 有效劑量的權利要求1、2、3或20所述的含有拓撲替康的組合物。
23.防止拓撲替康水溶液製劑在室溫長期儲存過程中產生10-羥基喜樹鹼沉澱的方 法，包括在所述長期儲存前，調節含有所述拓撲替康的水溶液製劑的PH值到小於或等於 1. 5。
24.含有拓撲替康的組合物，包括a)拓撲替康或其藥學上可接受的鹽；及b)藥學上可接受的液體，包括選自羥基羧酸和羥基三羧酸的羥基酸類，其中1)該組合物的PH小於或等於1.6 ；2)該組合物可穩定地長期儲存；及3)該拓撲替康的濃度為2毫克/毫升 4毫克/毫升；其中，所述組合物中在所述長期儲存過程中，所述拓撲替康降解產生的10-羥基喜樹 鹼(10-HCPT)沉澱小於其在該組合物中的溶解度。
25.根據權利要求24所述的含有拓撲替康的組合物，其中，該羥基酸為乳酸。
26.根據權利要求25所述的含有拓撲替康的組合物，其中，所述乳酸的濃度大於10%， PH值為1 1. 7。
全文摘要
本發明公開了注射用拓撲替康即用水溶液製劑含有拓撲替康的組合物，具有適合長期儲存的穩定性。在長達1年或更久的儲存期後，含有拓撲替康的組合物幾乎沒有產品降解形成的沉澱，如10-羥基喜樹鹼(10-HCPT)。
文檔編號A61K9/127GK101969926SQ200980106797
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月27日 優先權日2008年2月29日
發明者布魯素·巴努·泰加, 耐歌仕·R··派勒普, 菲利普·克里斯多福·巴克思頓 申請人:賽多仕有限公司