一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑製備方法

2023-04-28 07:18:51

一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法。該方法由N-甲醯基-2-氨基丙酸酯經過酯交換成環生成4,5-二氫-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ），該酮Ⅱ在鹼性催化下與碳酸二甲/乙酯反應生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。本發明製得的產品純度高、收率高，本發明工藝流程短、操作簡單、環保、成本低，適於工業化生產。
【專利說明】—種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，4-甲基-5-烷氧基噁唑是製備維生素B6的重要中間體，屬於醫藥生物化工【技術領域】。
【背景技術】
[0002]維生素B6 (Vitamin B6,簡稱VB6)是人體必需的維生素之一，在動物生長過程中起關鍵作用，廣泛應用於醫藥、食品、飼料添加劑及化妝品工業等領域。維生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三種形式存在，並且該三種形式在一定條件下，於體內可相互轉化。工業合成的一般為吡哆醇鹽酸鹽，通常採用化學合成法生產維生素B6，研究和生產多集中於「噁唑法」合成工藝的改進，其中4-甲基-5-烷氧基噁唑是該方法的重要中間體。
[0003]以4-甲基-5-乙氧基噁唑為例，目前4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備主要有兩種方法:一、利用2-氨基丙酸乙酯經甲醯化製備N-甲醯基-2-氨基丙酸乙酯，經過五氧化二磷或其它脫水劑成環而得。參見 J.Am.Chem.Soc.2007, 129, 4440-4455 和 European Journalof Medicinal Chemistry62 (2013) 486-487。但是該方法成環消耗大量五氧化二磷,廢水量大，並且收率偏低，成本高，不利於工業化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、乙醇和苯或甲苯脫水製備N-乙氧草醯基-2-氨基丙酸乙酯，再經三氯氧磷-三乙胺-甲苯成環製備2-乙氧羰基-4-甲基-5-乙氧基噁唑，氫氧化鈉水解、鹽酸酸化製備4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸，再脫羧製備4-甲基-5-乙氧基噁唑。參見中國醫藥工業雜誌2004，35 (1)，1_3。該方法生產周期較長，操作不便，並且產生大量含磷廢水，對環境汙染嚴重。
[0004]CN102964311A公開了一種合成4-甲基_5_烷氧基噁唑的方法，所述方法包括步驟a:1，1-二烷氧基丙酮與乙酸齒反應，生成1_烷氧基_1_滷代丙酮；步驟b:1-烷氧基-1-齒代丙酮與甲醯胺發生環合反應，生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。該合成方法操作簡單、反應收率較好，但是該方法使用價格較高的1，1-二烷氧基丙酮為原料，不利於生產成本控制；該方法另一方面的不足是1-烷氧基-1-滷代丙酮和甲醯胺反應之後需要中和脫去的氯化氫，產生一定量的酸性廢水，與我國對產業節能減排的環保要求還有差距。因此，目前我國VB6工業生產亟待研發一種簡便且環保的4-甲基-5-烷氧基噁唑製備方法，以實現對VB6工業生產的重大貢獻。

【發明內容】

[0005]針對現有技術的不足，本發明提供一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法。
[0006]本發明的方法主要有內酯化成環和烷氧基化兩步反應:初始原料N-甲醯基-2-氨基丙酸酯內酯化成環，生成的4，5- 二氫-4-甲基噁唑-5-酮再經烷氧基化反應製得4-甲基-5-烷氧基噁唑。
[0007]本發明的技術方案如下:
[0008]一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，步驟如下:[0009](1)在溶劑中，將N-甲醯基-2-氨基丙酸酯、酸性催化劑按摩爾比1:0.01~0.1混合，升溫至65~150°C，回流反應8~15小時，得4，5 二氫-4-甲基噁唑_5_酮(II);
[0010]所述溶劑為甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷之一或組合；
[0011]所述酸性催化劑為濃硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或甲基磺酸；
[0012](2)製得的4，5-二氫-4-甲基噁唑-5-酮(II)不經分離，直接加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，和鹼性催化劑，回流溫度下反應4~9小時，降溫、過濾除去無機鹽；蒸餾或精餾得到4-甲基-5-烷氧基噁唑；
[0013]所述的鹼性催化劑與N-甲醯基-2-氨基丙酸酯的摩爾比為0.02~0.25:1 ;
[0014]所述碳酸二酯、鹼性催化劑的摩爾比為1.2~3.0:0.02~0.3 ;
[0015]所述的鹼性催化劑為甲醇鈉甲醇溶液、固體甲醇鈉、乙醇鈉乙醇溶液或固體乙醇鈉。
[0016]本發明方法製得的4-甲基-5-烷氧基噁唑純度高，除溶劑後大於99.5% (GC),收率大於75.0%。
[0017]根據本發明優選的，步驟(1)的原料N-甲醯基-2-氨基丙酸酯選自N-甲醯基氨基丙酸甲酯或N-甲醯基-2-氨基丙酸乙酯，均為市售產品。也可由相應的2-氨基丙酸酯按現有技術文獻報導方法製備。
[0018]根據本發明優選的，步驟(1)的酸性催化劑濃硫酸的濃度為90-98%質量百分比。
[0019]根據本發明優選的，步驟(1)的反應溫度為70~140°C。最優選反應溫度為110°C。
[0020]根據本發明優選的，步驟(2)中所述的鹼性催化劑為濃度20_30wt%的甲醇鈉甲醇溶液、固體甲醇鈉或濃度20-30wt%的乙醇鈉乙醇溶液。所述鹼性催化劑可中和內酯化成環的酸，同時對烷氧基化反應進行催化。
[0021]本發明步驟(2)中所述的反應溫度為體系的回流溫度，優選為65~140°C，進一步優選90~95°C。
[0022]本發明步驟(2)中，蒸餾後得到的4-甲基-5-烷氧基噁唑的主要雜質為殘留溶劑，可以不進行精餾直接用於維生素B6的合成。
[0023]根據本發明優選的，步驟(2)中所述的蒸餾是常壓和/或減壓蒸餾。減壓蒸餾條件是:溫度100~155°C、壓力-0.098~-0.1MPa0減壓蒸餾後產品純度一般大於99%。
[0024]本發明步驟(2)中過濾除去的無機鹽是對甲苯磺酸鈉。
[0025]本發明步驟(2)中精餾後可得到GC純度99.5%以上的4_甲基_5_烷氧基噁唑產品。作為中間體用於市場銷售。
[0026]根據本發明，一個最優選的方案是:向反應器中加入29.0克N-甲醯基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克對甲基苯磺酸和300克甲苯，升溫至110°C回流反應6小時；冷卻至50°C，加入59.0克碳酸二乙酯和7.6克27%的乙醇鈉乙醇溶液，90~95°C反應5小時，冷卻至常溫，過濾除去無機鹽，濾餅用10克甲苯洗滌，合併濾液，蒸餾回收溶劑和碳酸二乙酯後，再於110~155°C、-0.098MPa條件下減壓蒸餾，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑產品23.lg，純M 99.6% (GC)0 收率 90.9%。
[0027]根據本發明，另一個最優選的方案是:向反應器中加入26.2克N-甲醯基_2_氨基丙酸甲酯，1.72克對甲基苯磺酸和300克甲苯，升溫至110°C回流反應6小時；冷卻至50°C，加入45.0克碳酸二甲酯和6.0克27%的甲醇鈉甲醇溶液，90~92°C反應5小時，冷卻至常溫，過濾除去無機鹽，濾餅用10克甲苯洗滌，合併濾液，蒸餾回收溶劑和碳酸二甲酯後，於100~150°C、-0.098MPa條件下減壓蒸餾得到產品20.6g，純度99.1% (GC)0收率91.2%。
[0028]本發明反應式如下，其中R為一CH3或者一CH2CH3:
[0029]
【權利要求】
1.一種簡便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，包括步驟如下: (1)在溶劑中，將N-甲醯基-2-氨基丙酸酯、酸性催化劑按摩爾比1:0.01~0.1混合，升溫至65~150°C，回流反應8~15小時，得4，5 二氫-4-甲基噁唑_5_酮(II)； 所述溶劑為甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷之一或組合； 所述酸性催化劑為濃硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或甲基磺酸； (2)製得的4，5-二氫-4-甲基噁唑-5-酮(II)不經分離，直接加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，和鹼性催化劑，回流溫度下反應4~9小時，降溫、過濾除去無機鹽；蒸餾或精餾得到4-甲基-5-烷氧基噁唑； 所述的鹼性催化劑與N-甲醯基-2-氨基丙酸酯的摩爾比為0.02~0.25:1 ; 所述碳酸二酯、鹼性催化劑的摩爾比為1.2~3.0:0.02~0.3 ; 所述的鹼性催化劑為甲醇鈉甲醇溶液、固體甲醇鈉、乙醇鈉乙醇溶液或固體乙醇鈉。
2.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(1)中，所述N-甲醯基-2-氨基丙酸酯選自N-甲醯基氨基丙酸甲酯或N-甲醯基-2-氨基丙酸乙酯。
3.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(1)的酸性催化劑濃硫酸的濃度為90-98%質量百分比。
4.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(1)的反應溫度為70~140°C ;優選反應溫度為110°C。
5.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的鹼性催化劑為濃度20-30wt%的甲醇鈉甲醇溶液、固體甲醇鈉或濃度20-30wt%的乙醇鈉乙醇溶液。
6.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的反應溫度為65~140°C ;優選90~95°C。
7.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的蒸餾是常壓蒸餾和/或減壓蒸餾；其中減壓蒸餾是在100~155°C、-0.098~-0.1MPa條件下進行。
8.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於步驟(2)蒸餾後得到的4-甲基-5-烷氧基噁唑不經精餾直接用於維生素B6的合成。
9.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於向反應器中加入29.0克N-甲醯基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克對甲基苯磺酸和300克甲苯，升溫至110°C回流反應6小時；冷卻至50°C，加入59.0克碳酸二乙酯和7.6克27%的乙醇鈉乙醇溶液，90~95°C反應5小時，冷卻至常溫，過濾除去無機鹽，濾餅用10克甲苯洗滌，合併濾液，常壓蒸餾回收溶劑和碳酸二乙酯後，再於110~155°C、-0.098MPa條件下減壓蒸餾，得到4-甲基-5-乙氧基噁 唑產品23.lg，純度99.6% (GC)。
10.如權利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的製備方法，其特徵在於向反應器中加入26.2克N-甲醯基-2-氨基丙酸甲酯，1.72克對甲基苯磺酸和300克甲苯，升溫至Iio0C回流反應6小時；冷卻至50°C，加入45.0克碳酸二甲酯和6.0克27%的甲醇鈉甲醇溶液，90~92°C反應5小時，冷卻至常溫，過濾除去無機鹽，濾餅用10克甲苯洗滌，合併濾液，常壓蒸餾回收溶劑和碳酸二甲酯後，於100~150°C、_0.098MPa條件下減壓蒸餾得到產品 20.6 g，純度 99.1% (GC)0
【文檔編號】C07D263/38GK103880766SQ201410125548
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月31日 優先權日:2014年3月31日
【發明者】戚聿新, 鞠立柱, 李新發, 呂強三 申請人:新發藥業有限公司