速率控制劑和A-2-α受體拮抗劑的組合用於多檢測器計算機化斷層顯像方法
2023-04-28 03:35:51 2
專利名稱：速率控制劑和A-2-α受體拮抗劑的組合用於多檢測器計算機化斷層顯像方法
技術領域：
本發明涉及用於進行多檢測器計算機化斷層顯像心肌灌注成像的方法，該方法包括給予哺乳動物一定劑量的速率控制劑和一種或多種腺苷A2a受體激動劑。
背景技術：
近年來，多檢測器計算機化斷層顯像(MDCT)已用於冠狀動脈病的診斷，Kido et al. (2008) Circ J，72 1086-1091 和 George et al. (2206) JACC 48(1) 153-160。使用 MDCT 的優點是更準確、更少的輻射暴露以及更短的掃描時間(20至30秒)。然而，它需要更低的心率以增加心臟的休息時間以及減少運動偽影。在MDCT中，β-腎上腺素能阻斷劑先前已用來降低心率。不幸的是，還已知，腎上腺素能阻斷劑的使用會增加心肌血流量。Regadenoson (CVT-3146)是一種A2a腺苷受體激動劑，並在2008年由US FDA批准在藥理應激測試中用作冠狀血管擴張藥，用於心肌灌注成像。Regadenoson是一種選擇性和有效冠狀血管擴張藥，其，不同於腺苷，能夠以與體重無關的推注劑量給予。由於副作用， 腺苷的使用受到限制，如臉紅、胸部不適、進行深呼吸的衝動、頭痛、喉嚨、頸部、以及下巴疼痛。腺苷的這些不利影響是起因於除A2a之外其它腺苷受體亞型的激活，其可以介導腺苷的血管舒張作用。另外，腺苷的短半衰期迫使在治療期間進行多次治療，從而進一步限制它的應用。作為單次劑量給予regadenoson的能力使它成為用於MDCT的極具吸引力的製劑。 然而，regadenoson用於MDCT的適用性會由於以下事實而複雜化它還引起心率的增加。因此，仍然需要一種方法來消除與給予regadenoson有關的心率的增加，其可以和MDCT —起用於心肌灌注成像。優選的化合物對於A2a腺苷受體應是選擇性的並具有較短的持續作用時間(雖然比化合物如腺苷具有更長作用時間)，因而無需多次給藥。
發明內容
本發明涉及以下令人驚奇的發現當連同速率控制劑，如β腎上腺素能阻斷劑和 /或咖啡因一起給予患者時，A2a腺苷受體激動劑可以連同多檢測器計算機化斷層顯像一起用來診斷患者的冠狀動脈病。以下是本發明的若干方面一種藥物組合物，包含速率控制劑、至少10 μ g的至少一種A2a受體激動劑、以及至少一種藥用載體。一種用於對哺乳動物的心肌進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的速率控制劑和至少10 μ g的至少一種A2a受體激動劑，並對哺乳動物的心肌進行成像。一種用於對哺乳動物的心肌進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的速率控制劑和不超過約1000 μ g 的至少一種A2a受體激動劑，然後對哺乳動物的心肌進行成像。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的速率控制劑和至少10 μ g的至少一種A2a 受體激動劑，其中在給予至少一種A2a受體激動劑之前或與給予至少一種A2a受體激動劑同時將所述速率控制劑給予哺乳動物。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和不超過約1000 μ g的A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中在少於約10秒內給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中以大於約 ο μ g的量給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中以大於約100 μ g的量給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中以不大於600 μ g的量給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中以不大於500 μ g的量給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中以約100 μ g至約500 μ g的量給予所述A2a受體激動劑。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予哺乳動物速率控制劑和量為約10至約600 μ g的A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑選自由CVT-3033、regadenoson,以及它們的混合物組成的組。一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括以單IV推注(bolus)方式給予速率控制劑和量為約10至約600 μ g ^tJ regadenoson0一種用於對哺乳動物進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括以單IV(靜脈注射)推注方式給予速率控制劑和量為約100至約 500 μ g 白勺 regadenosoru在所有上述方法中，哺乳動物通常是人。在所有上述方法中，通過以單IV(靜脈注射)推注方式給予劑量。在所有上述方法中，速率控制劑可以是任何製劑，其能夠降低與給予A2a激動劑有關的心率的增加。適宜的速率控制劑包括但不限於咖啡因和其它非選擇性腺苷拮抗劑如， 例如，氨茶鹼咖啡因、二羥丙茶鹼、恩丙茶鹼、己酮可可鹼、茶鹼，以及β -腎上腺素能受體阻斷劑如美託洛爾和普萘洛爾。
具體實施例方式定義和一般參數除非另有定義，本文中所使用的所有技術和科學術語具有本領域技術人員所通常理解的相同意義。雖然類似或等效於本文描述的方法和材料的任何方法和材料可以用於本發明的實施或測試，但現在描述優選的方法、裝置、以及材料。本文引用的所有出版物的全部內容以引用方式結合於本文，用於描述和披露在出版物中報導的並可以用於本發明的方法、試劑、以及工具。此處的任何信息將不被解釋為承認，本發明並不有權先於先前發明所揭露的內容。必須指出的是，如在本文中以及在所附權利要求中所使用的，單數形式"一"、「 一個"、以及"該"包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。如在本文中所使用的，術語"包含"是指組合物和方法包括所列舉的要素，但並不排除其它要素。當用來限定組合物和方法時，「主要由……構成"應是指排除對預期用途的組合具有任何重要意義的其它要素。因此，主要(基本上)由如本文定義的要素組成的組合物將不排除微量汙染物，其來自本文披露的組合物的成分的分離和純化方法。「 由……構成"將意味著本發明的組合物將排除微量要素以外的其它組分。由每種這些過渡術語所限定的實施方式是在本發明的範圍內。「可選的」或「可選地」是指其後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，以及該描述包括發生所述事件或情況的事例以及不發生所述事件或情況的事例。術語"β -阻斷劑"是指一種製劑，其結合於β -腎上腺素能受體並抑制β -腎上腺素能刺激的效應。β -阻斷劑會增加AV結傳導。此外，通過阻斷去甲腎上腺素對突觸後神經末端(其控制心率)的影響，β-阻斷劑可以降低心率。β阻斷劑還降低細胞內Ca++ 過載，其會抑制後除極介導的自發作用。β-阻斷劑的實例包括但不限於醋丁洛爾、沙丁胺醇、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、布他沙明、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、 卡維地洛、塞利洛爾、氯拉洛爾、雙丙戊酸、依泮洛爾、卡維地洛、艾司洛爾、茚諾洛爾、蘭地洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、賴諾普利、美沙洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、噴哚洛爾、普羅帕酮、 普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、維拉帕米、扎莫特羅、以及希苯洛爾。術語"治療有效量"是指速率控制劑的量，如下文所定義的，當給予需要治療的哺乳動物時，其足以實現治療。換言之，當連同A2a受體激動劑一起給予速率控制劑以提供足以成像患者的心肌的條件時，此術語還可以稱作心率控制量。治療有效量將隨以下因素而變化所使用治療劑的具體活性、患者疾病狀態的嚴重性、以及患者的年齡、身體狀況、其它疾病狀態的存在、以及患者的營養狀況。另外，患者可能正接受的其它藥物將影響所給予的治療劑的治療有效量的確定。如在本文中所使用的，「藥用載體」包括所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌藥以及抗真菌藥、等滲劑以及吸收延遲劑等。這樣的介質和製劑用於藥物活性物質在本技術領域是眾所周知的。除非任何常規的介質或製劑與活性組分不相容，則可以設想其用於治療組合物。輔助的活性組分也可以加入組合物中。如在本文中所使用的，"多檢測器計算機化斷層顯像〃或〃 MDCT"還可以稱作多檢測器CT、多排檢測器計算機化斷層顯像、多排檢測器CT、多斷面CT(multisection CT)、 多層計算機化斷層顯像、以及多層CTOmiltislice CT)。本發明的實施方式已鑑定了新的和有效的部分A2a激動劑，其增加CBF但並不顯著增加外周血流量。 部分A2a激動劑，包括regadenoson和CVT-3033，當給予時，能夠快速開始並具有較短的持續時間。這些新化合物的意想不到的和新發現的好處在於，當以非常少量並以單推注靜脈注射來給予時，它們是非常有用的。部分A2a受體激動劑可以以少至10 μ g以及高達600 μ g 或更多的量來給予，並且仍然是有效的而且具有很少的副作用(如果有的話)。最佳靜脈劑量將包括約100至約500 μ g的至少一種部分A2a受體激動劑。當和腺苷相比，此量是出乎意料地小，其中上述腺苷通常通過IV連續給予，速率為約140yg/kg/分鐘。不同於腺苷， 可以將相同劑量的部分A2a受體激動劑，尤其是regadenoson和CVT-3033，給予病人，而不論病人的體重。因此，與腺苷的依賴時間和體重的給予相比，通過IV推注來給予單一均勻量的A2a受體激動劑用於心肌成像會顯著更簡單和更不容易出錯。用於A2a腺苷受體的其它選擇性激動劑也是已知的並也適用於本發明的方法。例如，MRE-0470 (Medco)是一種腺苷A2a受體激動劑，該激動劑是腺苷的有效和選擇性衍生物，其可以用作成像中的佐劑。MRE-0470，還稱作binodenoson，通常通過IV推注或IV 輸注來給予，典型劑量為1. 5mcg/kg推注或1. 5mcg/kg/分鐘。參見Udelson et al.， Circulation. 2004Feb3 ； 109(4) :457_64。已發現，出人意外地，當連同適宜的速率控制劑一起給予時，A2a受體激動劑還可以用於灌注MDCT心肌成像。MDCT是一種形式的用於診斷成像的計算機化斷層顯像(CT)技術。在MDCT中，檢測元件的二維陣列代替了在典型的常規和螺旋CT掃描儀中所使用的檢測元件的線性陣列。二維檢測器陣列使得CT掃描儀可以獲得多個橫切面或截面並同時大大增加CT圖像採集的速度。和在單斷面CT中相比，在MDCT中圖像重建更為複雜。儘管如此，MDCT的發展已導致高解析度CT用途的發展如CT血管造影術和CT結腸鏡檢術(參見， MHK Hoffmann，et al. American Journal of Roentgenology，2004，182 :601-608)。可以在給予A2a受體激動劑以前，將速率控制劑給予患者。先前給予是指在給予 A2a受體激動劑以前給予，其便於在給予A2a受體激動劑時治療有效量的速率控制劑留在哺乳動物的血液中。更優選地，先前給予是指不長於約120分鐘以前給予咖啡因，以及甚至更優選地不長於30分鐘以前給予A2a受體激動劑。
可替換地，可以和A2a受體激動劑同時給予速率控制劑。為此，可以將速率控制劑加入包含A2a受體激動劑的藥物組合物或可以作為分開的藥物組合物來給予速率控制劑。按照本發明的方法和組合物將治療有效量的速率控制劑給予哺乳動物。治療有效量將是一定量的咖啡因，其足以提供低於100次搏動/分鐘的心率。例如，當使用非選擇性腺苷受體拮抗劑咖啡因時，治療有效量將是約50mg至約IOOOmg劑量範圍的咖啡因。更優選地，咖啡因的劑量將是約IOOmg至約500mg範圍。最優選地，咖啡因的劑量將是約200mg 至約400mg範圍。可以口服、靜脈內、通過表皮或通過本領域已知的用於給予治療劑的任何其它方式來給予組合物，其中IV推注給予是優選的。可以以液體或固體藥物劑型將速率控制劑給予哺乳動物。如上面所討論的，可以和A2a受體激動劑一起或分開地給予速率控制劑。如果和A2a受體激動劑一起給予速率控制劑，那麼優選的是，作為單IV推注來給予它們的混合物。如果單獨地給予速率控制劑，即與 A2a受體激動劑分開地給予，那麼可以以任何已知方式來給予速率控制劑，包括通過固體口服劑型如片劑或通過IV輸注或IV推注。可以將包括本發明的化合物、和/或其衍生物的藥物組合物配製成溶液或凍乾粉末，用於胃腸道外給予。可以在使用前通過添加適宜的稀釋劑或其它藥用載體來再構成散劑。如果使用液體形式，則優選將本發明的組合物加入緩衝的、等滲的水溶液。適宜稀釋劑的實例是正常等滲鹽溶液、標準的5%葡萄糖水溶液以及緩衝的乙酸鈉或乙酸銨溶液。上述液體劑型適用於胃腸道外給予，但也可以用於口服。可以期望將賦形劑如聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、檸檬酸鈉或本領域技術人員已知的任何其它賦形劑加入包括本發明的化合物的藥物組合物。用於A2a腺苷受體的一種非常有用和有效的選擇性激動劑是regadenoson或 (1-{9-[ (4S, 2R，3R，5R) -3,4- 二羥基_5_ (羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤_2_基} 吡唑-4-基)-N-甲基甲醯胺，其具有以下化學式
權利要求
1.一種藥物組合物，包含速率控制劑、至少IOyg的至少一種A2a受體激動劑、以及至少一種藥用載體。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述速率控制劑是非選擇性腺苷拮抗劑。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述速率控制劑選自由咖啡因、氨茶鹼咖啡因、二羥丙茶鹼、恩丙茶鹼、己酮可可鹼、茶鹼、β -腎上腺素能受體阻斷劑、以及它們的混合物組成的組。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述腎上腺素能受體阻斷劑選自由以下組成的組中醋丁洛爾、沙丁胺醇、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、布他沙明、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、氯拉洛爾、雙丙戊酸、依泮洛爾、 卡維地洛、艾司洛爾、茚諾洛爾、蘭地洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、賴諾普利、 美沙洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、 替利洛爾、噻嗎洛爾、維拉帕米、扎莫特羅、希苯洛爾、以及它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑選自由regadenoson、 binodenoson、CVT-3033、以及它們的混合物組成的組。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑是regadenoson。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑是regadenoson以及所述速率控制劑選自由咖啡因、氨茶鹼咖啡因、二羥丙茶鹼、恩丙茶鹼、己酮可可鹼、茶鹼、 美託洛爾、以及普萘洛爾組成的組。
8.一種對哺乳動物的心肌進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的速率控制劑和至少10 μ g的至少一種A2a受體激動劑以及對所述哺乳動物的所述心肌進行成像。
9.一種對哺乳動物的心肌進行血管擴張誘導的心肌應力灌注多檢測器計算機化斷層顯像成像的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的速率控制劑和不超過約1000 μ g的至少一種A2a受體激動劑以及對所述哺乳動物的所述心肌進行成像。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其中，在給予所述至少一種A2a受體激動劑之前或與給予所述至少一種A2a受體激動劑同時將所述速率控制劑給予所述哺乳動物。
11.根據權利要求10所述的方法，其中，將範圍為約10至約600μ g的A2a受體激動劑給予所述哺乳動物。
12.根據權利要求8或9所述的方法，其中，在不到約10秒內給予所述A2a受體激動劑。
13.根據權利要求8或9所述的方法，其中，以大於約10μ g的量，給予所述A2a受體激動劑。
14.根據權利要求8或9所述的方法，其中，以大於約100μ g的量，給予所述A2a受體激動劑。
15.根據權利要求8或9所述的方法，其中，以不大於600μ g的量，給予所述A2a受體激動劑。
16.根據權利要求15所述的方法，其中，以不大於500μ g的量，給予所述A2a受體激動劑。
17.根據權利要求8或9所述的方法，其中，以約100μ g至約500 μ g的量，給予所述A2a受體激動劑。
18.根據權利要求8或9所述的方法，其中，所述A2a受體激動劑選自由CVT-3033、 regadenoson、以及它們的混合物組成的組。
19.根據權利要求8或9所述的方法，其中，所述速率控制劑選自由咖啡因、氨茶鹼咖啡因、二羥丙茶鹼、恩丙茶鹼、己酮可可鹼、茶鹼、β -腎上腺素能受體阻斷劑、以及它們的混合物組成的組。
20.根據權利要求19所述的方法，其中，所述腎上腺素能阻斷劑選自由以下組成的組中醋丁洛爾、沙丁胺醇、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、布他沙明、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、氯拉洛爾、雙丙戊酸、依泮洛爾、卡維地洛、 艾司洛爾、茚諾洛爾、蘭地洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、賴諾普利、美沙洛爾、 甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、 噻嗎洛爾、維拉帕米、扎莫特羅、希苯洛爾、以及它們的混合物。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述β-腎上腺素能阻斷劑選自美託洛爾或普萘洛爾。
22.根據權利要求8至21中任一項所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
23.根據權利要求8至21中任一項所述的方法，其中，以單IV推注給予所述A2a受體激動劑。
全文摘要
本發明涉及用於多檢測器計算機化斷層顯像心肌灌注成像的方法，該方法包括給予哺乳動物一定劑量的速率控制劑以及一種或多種腺苷A2A受體激動劑。
文檔編號A61P43/00GK102164591SQ200980138322
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月29日 優先權日2008年9月29日
發明者布倫特·布萊克本, 路易斯·貝拉爾迪內利 申請人:吉利德科學股份有限公司