一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法
2023-04-28 11:29:16 1
專利名稱：一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法。
背景技術：
丹酚酸戊鎂鹽(Magnesium Salvianolate Ε)主要存在於丹參中，早在20世紀30 年代國外就對丹參的化學成分進行了研究，70年代末國內學者對丹參的水提取液進行提取分離純化，發現並得到丹酚酸戊鎂鹽，作為中藥丹參中的核心活性組份之一，已證實丹酚酸戊鎂鹽具備以下作用
1、對心臟的保護作用
丹酚酸戊鎂鹽可顯著降低缺血再灌注後心律失常的發生率，使冠脈流出的灌流液中轉氨酶活性降低，心肌細胞超微結構破壞明顯減輕，組織中的丙二醛(MDA)含量降低，表明丹酚酸戊鎂鹽對缺血再灌注引起的心肌細胞損傷有明顯的保護作用。2、對腦損傷的保護作用
丹酚酸戊鎂鹽對小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護作用，丹酚酸戊鎂鹽可使中腦動脈梗塞(MCAO)大鼠腦內MDA含量的增加受到抑制，提高SOD (超氧化物歧化酶)活性，縮小梗塞面積，減輕腦水腫程度，也可以改善記憶獲得功能的作用可能與其調節腦內遞質含量有關。3、具有抗血栓作用
丹酚酸戊鎂鹽對血液系統的影響早有報導，丹酚酸戊鎂鹽抑制血栓形成的作用也經實驗證明。研究資料表明，丹酚酸戊鎂鹽在體內外實驗中對多種因素引起的血小板聚集均有顯著的抑制作用，而且在抑制血小板聚集的同時對膠原誘導的血小板釋放5-羥色胺也有顯著的抑制作用。丹酚酸戊鎂鹽可影響前列腺素代謝，可能是其抗血栓形成的作用機制之一，也有報導丹酚酸戊鎂鹽可增加纖維蛋白溶解，有一定的纖溶作用，可能是其抗血栓形成作用的一個方面因素。4、其它作用
丹醯酸戊鎂鹽可對抗D-半乳糖胺引起的大鼠肝損傷，顯著降低血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性，減輕肝細胞壞死程度。丹酚酸戊鎂鹽對腎功能具有改善作用，提高尿中前列腺E2的排洩量，並對花生四烯酸代謝過程中的環加氧酶活性有抑制作用。丹酚酸對前列腺素代謝的影響，可能是其肝腎保護作用的機制之一。儘管對丹參水溶性成分的研究雖已進行了近30年，取得了一定成就，但由於丹酚酸類化合物在丹參中含量低，提取分離步驟繁雜、成本高、周期長、得率低，導致中藥單一活性組份的規模化開發應用難以持續進行。生物活性組份的化學合成是解決上述難題的較佳途徑，最具代表性的例子莫過於抗癌良藥紫杉醇。紫杉醇是美國北卡羅萊納州三角研究所的Wall博士和Wani博士於 1967年發現的。之後，他們又從太平洋紅豆杉中分離出了這種化合物並發現它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用。但其自然資源一紅豆杉和東非羅漢松(1999年測知含紫杉醇)生長十分緩慢，數量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用於治療的紫杉淳都來源於太平洋紅豆杉，治療一個病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉。現在紫杉醇及其抗癌同源衍生物可以通過前體(包括10-脫醯基巴卡丁 III、巴卡丁 III，10-脫醯基紫杉醇，10-脫醯基三尖杉寧鹼，7-戊醛基-10-脫醯基紫杉醇等)進行化學半合成製得，緩和了藥源緊張的問題。自1992 年上市，紫杉醇就受到了醫學界的熱烈歡迎，當年即創下年銷2億多美元的驚人業績，上市第7年全球市場銷售額已突破10億美元。據2006年美國統計數字，包括天然原料加工的紫杉醇注射劑和半合成紫杉醇注射劑在內的紫杉醇製劑的國際市場總銷售額已達37億美元，高居世界抗癌藥物之首。資料檢索表明表明，已有學者對丹酚酸類化合物的化學合成進行了研究，如合成丹參素，丹酚酸A(Salvianolic acid Α)的合成，丹酚酸BGalvianolic acid B)的合成， 丹酚酸C(Salvianolic acid C)的合成，丹酚酸D (Salvianolic acid D)的合成，丹酚酸 F(Salvianolic acid F)的合成等；丹酚酸戊鎂鹽(Salvianolic acid Ε)的全化學合成卻未見有報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法，。本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現
一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法，所述丹酚酸戊鎂鹽具有如下結構式
權利要求
1. 一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法，所述丹酚酸戊鎂鹽具有如下結構式
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中，包括如下步驟A:以3，4-二羥基苯甲醛為原料，對其兩個羥基進行保護，得到3，4-二羥基保護苯甲醛，然後對其醛基進行碳鏈增長反應，得到3，4- 二羥基保護-2-丙烯酸，接著用保護基對羧基進行保護後，進行雙鍵的滷素加成反應，然後消去一個滷原子，得到式(III)所示化合物；
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)中，包括如下步驟分別對R-(+)_3，4- 二羥基苯基乳酸，S-( - )-3, 4- 二羥基苯基乳酸的苯環3，4位上的羥基進行保護，得到式(II)、式(V )所述化合物。
4.如權利要求2或3任意一項權利要求中所述的製備方法，其特徵在於，所述對羥基進行保護為將原料溶解於有機溶劑中，攪拌條件下滴加羥基保護試劑，加入鹼作催化劑，反應溫度為不低於_20°C，不高於所用有機溶劑沸點，反應時間為114小時；所述有機溶劑為乙醇、甲醇、苯、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或吡啶；所述鹼為無機鹼；所述羥基保護試劑為上述羥基保護基的滷代衍生物或羧酸衍生物。
5.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟A中，所述用保護基對羧基進行保護為在將原料溶解於有機溶劑中，催化劑存在及攪拌條件下滴加羧基保護試劑，反應溫度為不低於25°C，不高於所用有機溶劑沸點；反應時間為114小時；所述催化劑為對甲基苯磺酸、濃硫酸、碘化銅或三氧化二鋁；所述有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、N, N- 二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、二甲基亞碸、二氫吡喃、甲苯或苯；所述羧基保護試劑為 HOMe、HOEt、i-PrOH、t-BuOH、PhCH2Cl、HOMOM、HOMTM、HOMEM、 HOBOM、N, N- 二甲基醯胺、乙胺，苯胺、NH3 H20、NH2NH2 或 NH2NHPh。
6.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟A中，所述雙鍵的滷素加成反應，為將原料在有機溶劑中溶解後，攪拌條件下滴加滷素化合物，所述反應溫度為-20°C 70°C， 反應時間為0. 5 12小時；所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醋酸、乙腈、苯或甲苯；所述滷素化合物為液溴、氫溴酸與過氧化氫的組合或四丁基溴化銨；所述消去一個滷原子為將原料在有機溶劑中溶解，在鹼存在的情況下進行消除反應， 反應時間為H4小時，反應溫度為不低於20°C，不高於所用有機溶劑沸點；所述有機溶劑為甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、哌啶、丙酮或甲醇；所述鹼為三乙胺、異丙基胺、醋酸鈉或N-甲基哌啶。
7.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟A和步驟C中，所述對醛基進行碳鏈增長反應為將原料溶解在有機溶劑中，攪拌條件下滴加碳鏈增長試劑進行反應，所述反應溫度為不低於0°C，不高於所用有機溶劑沸點，所述反應時間為114小時；所述有機溶劑為醋酸酐、吡啶、醋酸、哌啶、三氯甲烷、喹啉、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙醚或乙醇； 所述碳鏈增長試劑為醋酸酐、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸、醋酸鋅、三甲矽基醋酸、溴乙酸乙酯或氯乙酸。
8.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟B中，所述對醛基採用縮醛或半縮醛的方式進行保護為將原料溶解在有機溶劑中，在催化劑的存在下加入H0CH2CH20H、 H0CH2CH2CH20H, HOCH2CBr2CH2OH, H0CH2CTMSCH20H、CH3CH(CH2Br)OH, CH3CH (Ph) OH、HOMe、 i-ftOH、HOCH2CCl3、HOCH2Wi或H0CH2C6H4-2-NA進行反應；所述有機溶劑為甲醇、二氯甲烷、 苯、四氫呋喃、甲苯、乙腈、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或環己烷；所述反應溫度為不低於溶劑沸點，不高於200°C ；所述催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸、碘、硫酸銅、硫酸鋁、鋁、二氧化鈦或氯化鋅；所述反應時間為廣12小時。
9.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中，所述與鎂離子絡合為將原料溶解在溶劑中，攪拌條件下加入鎂試劑，所述反應溫度為不低於_78°C，不高於所用有機溶劑的沸點；所述反應時間為廣72小時，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、水或苯；所述鎂試劑為正丁基鎂、鎂、氯化鎂、醋酸鎂、硫酸鎂或高氯酸鎂。
全文摘要
本發明公開一種丹酚酸戊鎂鹽的製備方法，本發明的製備方法包括如下步驟先合成3-(3,4-二羥基保護基苯基)-2-(2,3-二羥基保護基-6-羧基乙烯基)-2-丙烯酸乙酯，依次與R-(+)-3-(3,4-二羥基保護基苯基)-2-羥基丙酸、S-(－)-3-(3,4-二羥基保護基苯基)-2-羥基丙酸進行酯化反應、然後脫去羥基保護基，與鎂離子絡合，得到丹酚酸戊鎂鹽。本發明首次公開丹酚酸戊鎂鹽的化學全合成方法，為實現丹酚酸戊鎂鹽的工業化生產提供可行的途徑；本發明原料容易獲得，合成路線成本較低，具有較高的產率。
文檔編號C07C67/28GK102249918SQ20111013119
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優先權日2011年5月20日
發明者周琢強, 應林, 張秀琴, 楊曉雲, 梁順全 申請人:華南農業大學