5-乙醯氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯胺的製備方法

2023-04-28 13:11:16

專利名稱：5-乙醯氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種5-乙醯氨基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺的製備方法。 背景技術：
5-乙醯氨基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺(式I )是非離子型單體造影劑碘海 醇的關鍵中間體，也是合成非離子型二聚體造影劑碘克沙醇的重要中間體，具 有廣泛的應用前景。
目前，碘海醇和碘克沙醇中間體的合成路線概括有下列三種 一、以5-硝基間苯二酸為原料，首先與甲醇酯化，然後分別與1-氨基-2， 3-丙二醇醯化，加氫還原，碘化再與乙酐醯化。在該工藝路線中，由於l-氨基-2， 3-丙二醇過早地結合到分子中，由於多個羥基的存在，在還原和碘化反應過程 中，導致後處理操作複雜，各步產物析晶過程長，降低了碘化反應過程的收率。 另外碘試劑價格昂貴，導致產品成本偏高，難以提高市場的競爭力。二、以5-氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸為起始原料，先製成二氯化物，再和1-氨基-2， 3-
丙二醇胺化，經醋酐乙醯化、水解製得。在該合成路線中，氯化反應時間長， 反應收率低，在進行規模化工業生產中，環境汙染較大。三、由5-氨基-2， 4,
6-三碘間苯二酸氯化，再與乙醯氯，3-氨基-1， 2-丙二醇反應。該反應路線也
存在環境汙染問題。
近年來，我們正在致力於潔淨生產合成技術的研究，5-乙醯氨基-2,4，6-三 碘-1， 3-苯二甲醯胺作為碘海醇和碘克沙醇的關鍵中間體，是我們的重要研究內 容之一。

發明內容
我們找到了一種新的可以潔淨生產合成5-乙醯氨基-2, 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺的製備方法，技術方案如下
5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1， 3-苯二甲醯胺的製備方法是以5-乙醯氨基 -2， 4， 6-三碘間苯二酸為起始原料，以離子液體作反應介質，在催化劑的作用 下先用固體光氣進行醯氯化，待醯氯化反應完成後再在氨水中醯胺化，再分離純 化製得目標產物(V)，所述的催化劑為有機胺類化合物，優選醯胺、吡啶或三 乙胺；所述的離子液體選自咪唑鹽類(I )、吡啶鹽類(11)、季銨鹽類(III) 或季磷鹽類(IV)，
R2、 、-R3
R!一N盡N-R'
丫s L. R5
(I) (II) (III) (IV)
其中，R1， R2， R3， R4， R5分別為氫原子或C1 C18的垸基，L為BF4、 PF6、 0AC、 CF3S03或N(S0XF3)2，優選l-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或l-烷基-3-甲基咪唑六 氟磷酸鹽。
formula see original document page 6
固體光氣，又名三光氣，化學名稱叫二(三氯甲基)碳酸酯，英文名稱為
Bis(trichloromethyl) carbonate,簡稱BTC。固體光氣分子式為C3C1603，分子 量296. 75。
結構式如式(VI):
formula see original document page 7
本發明通常醯氯化時間為1 24小時，反應溫度100 150°C。醯胺化反應 時間為3 6小時，反應溫度60 65"C反應式如下
本發明所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸、固體光氣、催化劑物質 的量比為l: 0.4 3: 0.4 3。所述的離子液體的用量為每摩爾5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸用500 1000毫升。所述的氨水的用量為氨水中的氨與5-乙 醯氨基-2， 4, 6-三碘-l， 3-苯二甲醯胺的摩爾比為2 10 : 1。
本發明推薦的離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙基-3-甲 基咪唑四氟硼酸鹽或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。
優選的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺的製備方法按如下步 驟進行在反應容器中，加5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸，催化劑吡啶， 固體光氣，3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，升溫到100 150°C，攪拌，反應1 24小 時，反應結束後，冷卻到室溫以下，攪拌下滴加25%的氨水，升溫到60 65 。C，攪拌反應3 6小時畢，冷卻至常溫，過濾，棄濾液，取濾餅即為目標產物。
所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸、固體光氣、催化劑物質的量比優選為1: 0.5: l，所述的離子液體的用量優選為每摩爾5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸用1000毫升，所述的25%的氨水的加入量優選按照每摩爾5-乙 醯氨基-2, 4， 6-三碘間苯二酸用3摩爾氨來計算。
在本發明方法中，離子液體可回收套用，在反應結束後，過濾，取濾餅即 為目標產物，濾液用二氯甲烷萃取，回收二氯甲垸溶劑後，得離子液體，離子 液體回收使用。
本發明的有益效果在於適合進行規模化工業生產，環境汙染較小，收率 高。離子液體可回收套用生產成本低。
具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍不限於
此
實施例1
1000毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩爾)， 催化劑吡啶8克(0.1摩爾)，固體光氣12.8克(0.04摩爾)，l-丁基-3-甲基咪 唑四氟硼酸鹽100毫升，升溫到10(TC,攪拌，反應4小時，反應結束後，冷卻 到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 20毫升，升溫到60。C，攪拌3小時，反 應畢，冷卻至常溫，過濾，棄濾液得產物5-乙醯氨基-2,4，6-三碘-l,3-苯二甲醯 胺48克，熔點〉30(TC，收率80%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取，取二氯 甲垸層蒸發溶劑，得l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體，離子液體用於回 收套用。
實施例2
1000毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2, 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑吡啶8克(0.1摩爾)，固體光氣12.8克(0.04摩爾)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽100毫升，升溫到IO(TC，攪拌，反應4小時，反應結束後， 冷卻到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 20毫升，升溫到6(TC，攪拌3小時， 反應畢，冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1， 3-苯二甲 醯胺48克，熔點〉30(TC，收率80%。將過濾所得濾液用二氯甲垸萃取，取二 氯甲烷層蒸發溶劑，得1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體，離子液體用 於回收套用。
實施例3
IOOO毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩爾)， 催化劑吡啶16克(0.2摩爾)，固體光氣38.4克(0.12摩爾)，l-丁基-3-甲基咪 唑六氟磷酸鹽100毫升，升溫到10(TC,攪拌，反應4小時，反應結束後，冷卻 到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 50毫升，升溫到60。C，攪拌3小時，反 應畢，冷卻至常溫，過濾，棄濾液得產物5-乙醯氨基-2,4,6-三碘-l,3-苯二甲醯 胺50克，熔點>300°〇，收率83%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取，取二氯 甲烷層蒸發溶劑，得l-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體，離子液體用於回 收套用。 實施例4
IOOO毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑二甲基甲醯胺8克(0. l摩爾)，固體光氣32克(0.1摩爾)，1-丁
基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽100毫升，升溫到IO(TC,攪拌，反應1小時，反應 結束後，冷卻到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 30毫升，升溫到6(TC，攪 拌3小時，反應畢，冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺49克，熔點〉30(TC，收率82%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取， 取二氯甲垸層蒸發溶劑，得l-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體，離子液體 用於回收套用。 實施例5
1000毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑吡啶16克(0.2摩爾)，固體光氣19.2克(0.06摩爾)，1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽60毫升，升溫到10(TC，攪拌，反應4小時，反應結束後， 冷卻到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 30毫升，升溫到65"，攪拌5小時， 反應畢，冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺 49.5克，熔點>300"，收率82.5%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取，取二氯 甲垸層蒸發溶劑，得l-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體，離子液體用於回 收套用。 實施例6
IOOO毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑三乙胺ll克(O.l摩爾)，固體光氣25.6克(0.08摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑乙酸鹽100毫升，升溫到15(TC,攪拌，反應1小時，反應結束後，冷 卻到室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 20毫升，升溫到60。C，攪拌3小時， 反應畢，冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲醯胺 50克，熔點〉30(TC，收率83%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷
層蒸發溶劑製得得l-丁基-3-甲基咪唑乙酸鹽離子液體，離子液體用於回收套 用。
實施例7
1000毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑吡啶8克(0.1摩爾)，固體光氣12.8克(0.04摩爾)，1-丁基吡啶 四氟硼酸鹽100毫升，升溫到10(TC,攪拌，反應4小時，反應結束後，冷卻到 室溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 20毫升，升溫到6(TC，攪拌3小時，反應 畢，冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2，4,6-三碘-l,3-苯二甲醯胺48克， 熔點>300°〇，收率80%。將過濾所得濾液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷層蒸發 溶劑，得1-丁基吡啶四氟硼酸鹽離子液體，離子液體用於回收套用。 實施例8
IOOO毫升反應瓶中，加入5-乙醯氨基-2, 4, 6-三碘間苯二酸60克(0.1摩 爾)，催化劑吡啶24克(0.3摩爾)，固體光氣96克(0.3摩爾)，1-丁基卩比啶六 氟磷酸鹽100毫升，升溫到10(TC,攪拌，反應4小時，反應結束後，冷卻到室 溫以下，攪拌下滴加氨水(25%) 70毫升，升溫到6(TC，攪拌3小時，反應畢， 冷卻至常溫，過濾，得產物5-乙醯氨基-2,4,6-三碘-l,3-苯二甲醯胺49克，熔 點>300"，收率81.6%。將過濾所得濾液用二氯甲垸萃取，取二氯甲垸層蒸發 溶劑製得得1-丁基吡啶六氟磷酸鹽離子液體，離子液體用於回收套用。
權利要求
1.一種5-乙醯氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(V)的製備方法，其特徵在於所述的製備方法是以5-乙醯氨基-2，4，6-三碘間苯二酸為起始原料，以離子液體作反應介質，在催化劑的作用下先用固體光氣(VI)進行醯氯化，待醯氯化反應完成後再在氨水中醯胺化，再分離純化製得目標產物(V)，所述的催化劑為有機胺類化合物，所述的離子液體選自咪唑鹽類(I)、吡啶鹽類(II)、季銨鹽類(III)或季磷鹽類(IV)，id="icf0001" top= "103" left = "33"/>其中，R1，R2，R3，R4，R5分別為氫原子或C1～C18的烷基，L為BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2。
2. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2, 4， 6-三碘-1， 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的5-乙醯氨基-2， 4, 6-三碘間苯二酸、 固體光氣、催化劑物質的量比為l: 0.4 3: 0.4 3。
3. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-l， 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的離子液體的用量為每摩爾5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸用500 1000毫升。
4. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1， 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述氨水中的氨與5-乙醯氨基-2， 4， 6_三 碘-1， 3-苯二甲醯胺的物質的量比為2 10: 1。
5. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2, 4， 6-三碘-1， 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的催化劑為醯胺、吡啶或三乙胺。
6. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6_三碘-1, 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的離子液體為l一烷基-3—甲基咪唑四 氟硼酸鹽或1—垸基一3—甲基咪唑六氟磷酸鹽。
7. 如權利要求6所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的離子液體為l-丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸鹽或l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
8. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的醯氯化時間為1 24小時，所述的氨 水為25X(g/ml)的氨水。
9. 如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4, 6-三碘-1， 3-苯二甲醯胺 的製備方法，其特徵在於所述的製備方法按如下步驟進行在反應容 器中，加5-乙醯氨基-2, 4, 6-三碘間苯二酸，催化劑吡啶，固體光氣， 3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，升溫到10(TC 150。C,攪拌，反應1 24小 時，反應結束後，冷卻到室溫以下，攪拌下滴加25%的氨水，升溫 到60 65"C，攪拌反應3 6小時畢，冷卻至常溫，過濾，棄濾液， 取濾餅即為目標產物，所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸、固體光氣、催化劑物質的量比為1: 0.5: l，所述的離子液體的用量為每摩爾5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘間苯二酸用1000毫升，所述的25 %的氨水的加入量為200ml。
10.如權利要求1所述的5-乙醯氨基-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲醯 胺的製備方法，其特徵在於所述的濾液用二氯甲垸萃取，蒸發二氯甲 烷溶劑得l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體，離子液體回收使用。
全文摘要
本發明涉及一種5-乙醯氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺的製備方法，是以5-乙醯氨基-2，4，6-三碘間苯二酸為起始原料，以離子液體作反應介質，在催化劑的作用下先用固體光氣進行醯氯化，待醯氯化反應完成後再在氨水中醯胺化，再分離純化製得目標產物，所述的催化劑為有機胺類化合物，所述的離子液體選自咪唑鹽類、吡啶鹽類、季銨鹽類或季磷鹽類。本發明提供的方法適合進行規模化工業生產，環境汙染較小，收率高並且生產成本低。
文檔編號C07C237/46GK101190888SQ20061015490
公開日2008年6月4日 申請日期2006年11月24日 優先權日2006年11月24日
發明者於小紅, 管宜河, 文 裴, 鄭金星, 陳昌略 申請人:浙江尖峰海洲製藥有限公司