N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲醯胺和類似物作為Hedgehog通路抑制劑及其應用的製作方法
2023-04-25 07:50:41
N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲醯胺和類似物作為Hedgehog通路抑制劑及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了新穎的N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲醯胺和類似物由式I所示:其中環C，D1-D4，Q1，Q2，R5為本文所定義。式I的化合物是hedgehog通路抑制劑。因此，本發明的化合物可用於治療由hedgehog活性異常而導致的疾病，例如癌症。
【專利說明】N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲醯胺和類似物作為Hedgehog通路抑制劑及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物化學領域。本發明特別涉及N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲醯胺和類似物，及其作為治療上有效的hedgehog通路抑制劑，和抗癌藥物的應用。
【背景技術】
[0002]Hedgehog蛋白最初是在果蠅中發現的一個高度保守的蛋白家族，其在胚胎發育中起著至關重要的作用。與人類相關的研究最多的哺乳動物同源hedgehog蛋白包括三個基因，Sonic hedgehog (Shh)、Indian hedgehog 和 Desert hedgehog。其中 Shh 不僅在胚胎發育中至關重要，許多證據顯示它在包括基底細胞癌等一些癌症的致癌機制上也有重要的作用(Caro, 1.and J.A.Low1Clin Cancer Res, 2010.16 (13):3335-9)。Shh 首先由體內合成一個分子量為45kDa的前體蛋白，通過自切除產生一個分子量為20kDa的N-端片斷，這個N-端片斷具備了體內所知的Shh的所有生物活性。雖然Shh的致癌機制並不是非常清楚，但它的功能包括激活細胞內的hedgehog信息通路，其通路主要成員包括patched(PTCH),類G蛋白偶和受體致癌smoothened(SMO)以及轉錄因子Gli等(Bale，A.E.and K.P.Yu, Hum Mol Genet, 2001.10 (7): 757-62)。基底細胞癌 hedgehog 信息通路的變異分析結果顯示大多數變異發生在PTCH-1和SMO上(Von Hoff，D.D.，et al., N EnglJMed, 2009.361 (12):1164-72)。PTCH-1是個有著12次穿膜結構的膜蛋白，它是Shh的直接作用受體。在沒有Shh的情況下PTCH-1與SMO相作用並抑制SMO的生物活力。Shh與PTCH-1的結合導致PTCH-1脫離SM0，使SMO擺脫受抑制狀態。Gli轉錄因子受控於SM0，它起著基因轉錄的開關作用，其中主要的成員包括Glil、Gli2和Gli3。整個Hedgehog通路對胚胎正常發育起著至關重要的作用。擾亂了這一信息通路將會導致嚴重的畸形，比如天然致畸化合物cyclopamine就是一個hedgehog通路抑制劑。在通常條件下，成人體內hedgehog蛋白的濃度非常低。在hedgehog蛋白濃度很低的情況下，PTCH-1與SMO相結合併抑制其生物活力，因而整個通路處於沒有活力，或活力很低的狀態。當細胞分泌hedgehog蛋白後，hedgehog蛋白與PTCH-1受體的結合使其脫離SM0,從而失去對SMO的抑制作用。SMO進一步激活轉錄因子Gl1-1從而調控基因轉錄和細胞生長。越來越多的證據表明，大部分基底細胞癌的病因是由於突變或其他原因導致過高的hedgehog信息傳導通路活力。因此抑制過高的hedgehog信息傳導通路的活力，可能抑制癌細胞的生長從而達到治療基底細胞癌或由相同機制引起的其他癌症。一系列科學和臨床試驗結果顯示hedgehog通路抑制劑能有效地治療多種癌症。最新臨床試驗數據顯示hedgehog通路抑制劑⑶C-0449能有效地治療基底細胞癌和髓母細胞癌(Lorusso PM.et al.Clin CancerRes.2011.17(8): 2502-11)，或由相同機制引起的其他癌症，例如基底細胞痣症候群(BCNS)(Goldberg LH.et al.Arch Dermatol.201IMar 21.)。2012年 3 月美國 FDA批准了⑶C-0449作為治療基底細胞癌的靶標型抗癌新藥，從而證實了 hedgehog通路抑制劑可作為抗癌新藥。生物化學研究表明GDC-0449的抑制點是在SMO上，抑制了 SMO的活力就抑制了整個hedgehog通路的活力，從而達到抗癌的目的。除了基底細胞癌和髓母細胞癌兩種癌症，還有許多其他癌症也和hedgehog信息傳導通路的超高活力有關係，包括胰腺癌、腸胃癌、直腸癌、卵巢癌及前列腺癌，還有部分血癌等(De Smaele E.et al.Curr Opin InvestigDrugs.2010.11 (6):707-18)。因此研發hedgehog通路抑制劑作為新型抗癌藥物的前景非
常廣泛。
[0003]Hedgehog信號通路對小鼠間充質幹細胞C3HIOTI/2誘導分化成成骨細胞至關重要。C3H10T1/2分化成成骨細胞的同時細胞內鹼性磷酸酶的活力極大地增強。抑制Hedgehog通路的活力則導致細胞內鹼性磷酸酶的活力降低。因此通過激活Hedgehog信號通路誘導C3H10T1/2分化成成骨細胞，檢測細胞內鹼性磷酸酶的活力可被用於篩選和測定Hedgehog通路抑制劑的活性(Peukert, S.and K.Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010.5(4):500-12; Tremblay, M.R., et al., J.Med.Chem., 2009.52:4400-18)。
[0004]W02011010013公開化合物I [R1—3獨立為氫，滷素，羥基，氟烷基等；Y=單環或多環雜芳基，NHCOR6, CONHR6, NHCONHR6 ；R6=烷基，可取代的單環或多環雜芳基，芳基等洱4-5獨立為氫，滷素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作為hedgehog通路抑制劑。
【權利要求】
1.式I的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
2.權利要求1的化合物，其中環C為可被取代的吡啶基，咪唑基，苯並咪唑基。
3.式IIa和IIb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
4.權利要求3的化合物，其中Q2為可被取代的苯基，吡啶基，嗎啉基，哌嗪基或哌啶基。
5.式IIIa和IIIb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
6.式IVa和IVb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
7.權利要求6的化合物，其中含W的雜環為可被取代的嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。
8.權利要求1、3、5或6所述的化合物，其中所述化合物選自: Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲氧基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氟聯苯_4_甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲磺醯基聯苯_4_甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氰基聯苯_4_甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-硝基聯苯_4_甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-氯聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(IH-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -乙醯基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3』-氟聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3』-氰基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-氟聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3』 -氟聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯`胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羥基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氟-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4』-三氟甲基聯苯基-4-甲醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-氨基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； 3-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 3-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 3-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯並[e][1,3]惡嗪-4(3H)_ 酮；
2-(3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3，4- 二氫異喹啉-1 (2H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-嗎啉苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-哌啶苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基_4_((2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-( (2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)苯甲醯胺； 3-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-((2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)喹唑啉-4 (3H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-氯-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉基)~5~甲基煙醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉基)~2~甲基煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-苯基環己烷甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4』_三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N，3-二甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (5-(吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4, 3-a]吡啶_3_基)_4_氯苯基)_3_甲基_4』_三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4』_三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪_3_基)-4-氯苯基)-3-甲基_4』_三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)_3_甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)苯基)_3_甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(咪唑並[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙醯胺；N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙醯胺； N- (4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(4-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯_4_甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-5-氯苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氯苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-6-( (2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯甲醯胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (5- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯_4_甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4』-氰基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基_4』_三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(6-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺；N-(3-([l，2，4]三唑[I, 5-a]批啶_2_基)苯基)_3_甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-溴苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4』-三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N-(3-(5-(4-甲苯基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯_4_甲醯胺； N- (3- (5- (4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_3_甲基-4』 -三氟甲基聯苯_4_甲醯胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4』 -三氟甲基聯苯-4-甲醯胺； N- (3- (5- (4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((2S, 6R) -2，6_ 二甲基嗎啉基)苯甲醯胺； N- (3- (5-(噻吩-2- 基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)~2~ 氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((2S，6R)_2，6_ 二甲基嗎啉基)苯甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _6_((2S，6R)_2，6_ 二甲基嗎啉基)煙醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基 _6_((2S，6R) -2, 6-二甲基嗎啉基)煙醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)煙醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (5- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (5- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-( (3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) ~4~ 乙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) _4_異丙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪_1_基)煙醯胺； N- (3- (1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪_1_基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (3S，5R)-4-乙基 _3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙醯胺； Ν-(5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)煙醯胺； Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺；Ν-(3-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((35，51?)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； 或其可藥用鹽或前藥。
9.權利要求1~8中任一項所述的化合物在製備治療或預防hedgehog介導的疾病的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述疾病是基底細胞癌、髓母細胞癌、基底細胞痣症候群(BCNS)、肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉細胞白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌症、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細胞白血病、毛細胞白血病、成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生症、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌或前列腺癌。
11.權利要求10的用途，其中所述藥物還包括至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
12.權利要求11的用途，其中所述抗癌藥物選自下組:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺、苯達莫司汀、順鉬、絲裂黴素C、博萊黴素、卡鉬、喜樹鹼、伊立替康、託泊替康、阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、米託蒽醌、甲基羥基玫瑰樹鹼、銘託泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2』-去氧尿苷、氟達拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙鹼、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米託胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
13.權利要求12的用途，其中所述藥物與放射治療聯用。
14.一種藥用組合物，包括權利要求1~8中任一項所述的化合物與可藥用載體。
15.權利要求14的藥用組合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
16.權利要求15的藥用組合物，其中，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺、苯達莫司汀、順鉬、絲裂黴素C、博萊黴素、卡鉬、喜樹鹼、伊立替康和託泊替康、阿黴素，表阿黴素、阿克拉黴素、米託蒽醌、甲基羥基玫瑰樹鹼、銘託泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟_2』 -去氧尿苷、氟達拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙鹼、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米託胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
【文檔編號】A61P3/14GK103570625SQ201210475189
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年11月21日 優先權日:2012年7月19日
【發明者】蔡遂雄, 田野, 康思順, 孟正, 顧誠雲, 殷峰, 陳聖志, 張揚, 張秀豔, 費洪強, 王冬梅, 王國相 申請人:南京英派藥業有限公司