氮卓斯汀組合物和用途

2023-04-25 15:33:56

氮卓斯汀組合物和用途
【專利摘要】本發明涉及氮卓斯汀組合物和用途，具體地說，本發明涉及氮卓斯汀的液體組合物，特別是涉及一種氮卓斯汀鹽酸鹽的液體組合物，更特別地涉及一種非水的液體組合物。在一個實施方案中，所述藥物組合物中包含：氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、聚乙二醇、多羥基醇脂肪酸酯。本發明還涉及該液體組合物的製備方法以及它們的製藥用途，例如本發明還涉及這類組合物治療、緩解或預防與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀的用途，以及例如在治療皮炎例如過敏性和/或接觸性皮炎中的用途。本發明藥物組合物可以採用搽劑或者噴霧劑的藥劑形式以方便臨床使用。
【專利說明】氮卓斯汀組合物和用途

【技術領域】
[0001]本發明涉及氮卓斯汀的液體組合物，特別是涉及一種氮卓斯汀鹽酸鹽的液體組合物，更特別地涉及一種非水的液體組合物。本發明還涉及該液體組合物的製備方法以及它們的製藥用途，例如本發明還涉及這類組合物治療、緩解或預防與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀的用途，以及例如在治療皮炎例如過敏性和/或接觸性皮炎中的用途。本發明組合物具有出人意料的藥學性質。特別地，本發明氮卓斯汀的液體組合物可以使用適宜的藥劑包裝形式，以便以常規的搽劑或者噴霧劑提供給臨床使用。

【背景技術】
[0002]氮卓斯汀，臨床上常用其鹽酸鹽(azelastine hydrochloride),分子式C22H24C1N30.HCl，分子量:418.36，CAS登記號:79307-93_0，其中文化學名稱為:(±) -1- (2H) -4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜環庚烷_4_基)-酞嗪酮單鹽酸鹽，英文化學名稱為:(±) -1- (2H) _4_[ (4-chlorophenyl)methyl] -2- (hexahydro-1-methyl-lH-azepin-4-yl) -phthalazinone, monohydrochloride,化學結構為:
[0003]
TN-CH3HCI
0 \ /
[0004]鹽酸氯卓斯汀是一種新結構的2，3- 二氮雜萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一種潛在的長效抗過敏化合物，具有Hl受體拮抗劑特點，具有抗過敏、止喘和抗組胺特性。動物實驗數據表明，高濃度的鹽酸氮卓斯汀可以阻止過敏反應中某些化學介質的合成和釋放(例如:白三烯、組胺、5-羥色胺)，鼻噴給藥時，在允許應用的最大劑量下，未檢測到局部毒性反應或器官特異性毒性反應。
[0005]口服藥物後，鹽酸氮卓斯汀迅速被人體吸收，絕對生物利用度高達81 %。食物對吸收無影響。分布的容量高表明分布主要在周圍組織，蛋白質結合水平相對較低(80% -90% )。單藥給予鹽酸氮卓斯汀後，血漿清除半衰期鹽酸氯卓斯汀為20小時，治療性的活性代謝產物N-去甲氮卓斯汀大約為45小時。排洩主要經糞便排除。糞便中少量藥物的持久排洩表明藥物可以進行腸肝循環。反覆每天鼻噴應用0.56mg的鹽酸氮卓斯汀(相當於I噴/每鼻孔，2次/天)，健康志願者鹽酸氮卓斯汀Cmax穩態血漿濃度大約為
0.27ng/ml，其活性代謝產物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低於定量的水平可以被檢測到(0.12ng/ml)。
[0006]過敏性鼻炎患者反覆鼻腔應用藥物後，與健康人相比血漿鹽酸氮卓斯汀水平略高，從而表明全身對藥物吸收的水平高(主要可能由於藥物可以較好穿透發炎的鼻黏膜，便於吸收)。每日用藥總劑量0.56mg的鹽酸氫卓斯汀後(例如:I噴，每鼻孔，2次/日)用藥2小時後觀察到氮卓斯汀平均血漿濃度大約為0.65ng/ml。鹽酸氮卓斯汀用藥劑量每日加倍至1.12mg (例:2噴/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血漿穩態濃度為1.09ng/ml。由此表明用藥濃度與用藥劑量是成比例分布的。儘管病人吸收藥物水平相對較高，經計算鼻腔用藥全身藥物暴露水平比口服用藥全身藥物暴露水平低大約8倍(治療過敏性鼻炎的口服用藥劑量為每日4.4mg鹽酸氮卓斯汀)。
[0007]氮卓斯汀可以以各種鹽的形式產生。藥物中最常用的形式為鹽酸氮卓斯汀，其為白色、幾乎是無氣味的具有強烈苦味的結晶粉末存在。適用於藥物組合物的其它鹽形式包括雙羥萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀HCl的苦味減輕(參見美國專利US5，232，919，將該文獻披露的內容引入本文作為參考)，但有效性也低於鹽酸氮卓斯汀。
[0008]研究證實氮卓斯汀及其生理學可接受的鹽形式在以相應的製劑直接施用於鼻黏膜和/或眼的結膜囊上時表現出有益作用{參見美國專利US5，164，194}。由此在過敏性鼻炎(季節性和/或非季節性)、血管舒縮性鼻炎和過敏性結膜炎中實現症狀消除或顯著的緩解。
[0009]儘管存在其有效性，但是鹽酸氮卓斯汀具有強烈苦味。這種苦味如此之強烈，以至於發現甚至在稀釋IXlO6的情況下仍然令人不快(參見美國專利US5，164，194)。在鼻內遞送鹽酸氮卓斯汀時並不認為這種苦味是問題(參見上文)。然而，隨後的臨床研究已經證實，實際上，鹽酸氮卓斯汀的苦味作為在鼻內給藥後通常向下流入咽部的藥物的部分是不理想的成分，從而導致患者不適和不希望的味道體驗。例如，MedPointePharmaceuticals,Inc.(Somerset, NJ)已經在ASTELIN0產品說明書中記載，在臨床研究中，這種苦味的不良後果在用ASTELINONasalSpray(含有0.10% w/v鹽酸氮卓斯汀)治療的患者中的發生率與用溶媒安慰劑治療的患者的發生率相比更具有統計學顯著性(19.7%和0.6% )。同樣，因眼內給藥和誘發的淚腺分泌的眼淚的組合形成的流體通過鼻淚管引流入鼻並且最終流入咽部(參見 Day, N., 「OphthalmicDosage Forms, 」 在:Pharmaceutical Preformulat1nand Formulat1n 中，Buffalo Grove, IL:1nterpharm Press (2002))。這類因眼部給予包含鹽酸氮卓斯汀的組合物導致的後鼻滴流由此也可能誘發患者的苦味和不適味道體驗。Ukai等(美國專利US6，576，677)披露了聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯聚維酮在掩蔽苦味藥物，包括氮卓斯汀的味道中的應用。可見，氮卓斯汀作為鼻用或眼用給藥存在諸多局限性，例如它們在臨床上通常僅用於治療過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎。
[0010]因此，本領域仍然期待有新的治療或預防與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀的方法。例如提供新的有效的組合物和/或將其用於治療過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎以及其它與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀例如過敏性和/或接觸性皮炎等。


【發明內容】

[0011]本發明的目的在於提供一種治療或預防與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀的方法。例如提供新的有效的組合物和/或將其用於治療過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎以及其它與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀例如過敏性和/或接觸性皮炎等。本發明人出人意料地發現，具有本發明配方的藥物組合物具有如下一個或多個方面的優點:穩定的化學性質、低的刺激性、可用於過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎、和/或可用於治療其它與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀例如過敏性和/或接觸性皮炎等。本發明基於此發現而得以完成。
[0012]為此，本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含:氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、多羥基醇脂肪酸酯。
[0013]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為呈液體狀態的藥物組合物。
[0014]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每10ml中包含0.01?5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?1.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其藥用鹽。
[0015]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述多羥基醇選自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其組合。在本發明中，乙二醇是指1，2-乙二醇，丙二醇是指1，2-丙二醇，丙三醇是指1，2，3-丙三醇。
[0016]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每10ml中包含5?50g的多羥基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羥基醇，例如每10ml中包含10?30g的多羥基醇。
[0017]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其組合。所述丙三醇脂肪酸酯是1,2, 3-丙三醇的脂肪酸酯。
[0018]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇單乙酸酯、及其組合。
[0019]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每10ml中包含50?95g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羥基醇脂肪酸酯。
[0020]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述多羥基醇脂肪酸酯是以本體溶媒的形式添加的。術語「本體溶媒」是指在液體藥物製劑中作為主要量或者說是絕大多數量的溶劑。因此，其添加量可以不作具體限定，例如可以以類似於「平衡量」、「適量，加至10ml」、「適量，加至100g」、「適量，加至全量」等或者類似方式表述。
[0021]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是供外用的藥物製劑。
[0022]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是供經皮給藥的藥物製劑。
[0023]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中還包含透皮吸收促進劑。
[0024]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述透皮吸收促進劑選自下面的一種或多種物質:
[0025](I)膽酸鹽類:甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；
[0026](2)飽和或不飽和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0027](3)醇類；如異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0028](4)醚類:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0029](5)亞碸類:如十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸等；
[0030](6)醯胺類:如N，N_ 二甲基甲醯胺、N，N_ 二甲基乙醯胺、環己月桂醯胺；
[0031](7)內醯胺類:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；
[0032](8)離子型、非離子型表面活性劑:如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20等；和/或
[0033](9) β環糊精或烷基取代的β環糊精類:如二甲基β環糊精、羥丙基β環糊精等。如果存在的話，透皮吸收促進劑的用量是佔組合物總量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。在本發明中，如未另外說明，％是指重量/重量百分數。
[0034]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為搽劑或者噴霧劑的藥劑形式。
[0035]進一步地，本發明第二方面提供了製備藥物組合物的方法，所述藥物組合物中包含:氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、多羥基醇脂肪酸酯；該方法包括以下步驟:
[0036]使氮卓斯汀或其藥用鹽與所述多羥基醇混溶；
[0037]接著將所得混合溶液與多羥基醇脂肪酸酯均勻，即得。
[0038]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物為呈液體狀態的藥物組合物。
[0039]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物每10ml中包含
0.01?5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?
1.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其藥用鹽。
[0040]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇選自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其組合。
[0041]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物每10ml中包含5?50g的多羥基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羥基醇，例如每10ml中包含10?30g的多輕基醇。
[0042]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其組合。
[0043]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇單乙酸酯、及其組合。
[0044]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物每10ml中包含50?95g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羥基醇脂肪酸酯。
[0045]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯是以本體溶媒的形式添加的。術語「本體溶媒」是指在液體藥物製劑中作為主要量或者說是絕大多數量的溶劑。因此，其添加量可以不作具體限定，例如可以以類似於「平衡量」、「適量，加至10ml 」、「適量，加至全量」等或者類似方式表述。
[0046]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物是供外用的藥物製劑。
[0047]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物是供經皮給藥的藥物製劑。
[0048]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中還包含透皮吸收促進劑。
[0049]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物中所述透皮吸收促進劑選自下面的一種或多種物質:
[0050](I)膽酸鹽類:甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等例如它們的鈉鹽；
[0051](2)飽和或不飽和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0052](3)醇類；如異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0053](4)醚類:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0054](5)亞碸類:如十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸等；
[0055](6)醯胺類:如N，N_ 二甲基甲醯胺、N，N_ 二甲基乙醯胺、環己月桂醯胺；
[0056](7)內醯胺類:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；
[0057](8)離子型、非離子型表面活性劑:如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20等；和/或
[0058](9) β環糊精或烷基取代的β環糊精類:如二甲基β環糊精、羥丙基β環糊精等。如果存在的話，透皮吸收促進劑的用量是佔組合物總量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。
[0059]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述透皮吸收促進劑是與所述多羥基醇一起添加到所述藥物組合物中的。
[0060]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物如本發明第一方面任一實施方案所述。
[0061]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物為搽劑或者噴霧劑的藥劑形式。
[0062]進一步，本發明第三方面提供了氮卓斯汀或其藥用鹽在製備治療或預防皮膚炎性疾病的藥物中的用途。
[0063]根據本發明第三方面任一實施方案的用途，其中所述皮膚炎性疾病選自:過敏性皮炎、接觸性皮炎、溼疹、急慢性蕁麻疹。
[0064]根據本發明第三方面任一實施方案的用途，其中所述藥物具有本發明第一方面任一實施方案所述藥物組合物的特徵。
[0065]根據本發明第三方面任一實施方案的用途，其中所述藥物為搽劑或者噴霧劑的藥劑形式。
[0066]進一步，本發明第四方面提供了氮卓斯汀或其藥用鹽在製備治療或預防皮膚炎性疾病並且基本上對皮膚不呈現刺激性的外用藥物中的用途。已經出人意料地發現，使用本發明配方對皮膚基本不產生刺激性特別是局部刺激性，而其它配方的組合物明顯地呈現皮膚刺激性。
[0067]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述皮膚炎性疾病選自:過敏性皮炎、接觸性皮炎、溼疹、急慢性蕁麻疹。
[0068]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述外用藥物是呈液體狀態的藥物組合物。
[0069]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中包含:氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、多羥基醇脂肪酸酯。
[0070]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物每10ml中包含
0.01?5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?
1.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其藥用鹽。在此濃度下，當將本發明組合物作為噴霧劑使用時，可以容易地實現0.02?2mg/噴，例如0.14mg/噴的使用方案。
[0071]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇選自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其組合。
[0072]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物每10ml中包含5?50g的多羥基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羥基醇，例如每10ml中包含10?30g的多輕基醇。
[0073]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其組合。
[0074]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇單乙酸酯、及其組合。
[0075]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物每10ml中包含50?95g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羥基醇脂肪酸酯。
[0076]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中所述多羥基醇脂肪酸酯是以本體溶媒的形式添加的。術語「本體溶媒」是指在液體藥物製劑中作為主要量或者說是絕大多數量的溶劑。因此，其添加量可以不作具體限定，例如可以以類似於「平衡量」、「適量，加至10ml 」、「適量，加至全量」等或者類似方式表述。
[0077]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物是供外用的藥物製劑。
[0078]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物是供經皮給藥的藥物製劑。
[0079]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中還包含透皮吸收促進劑。
[0080]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物中所述透皮吸收促進劑選自下面的一種或多種物質:
[0081](I)膽酸鹽類:甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；
[0082](2)飽和或不飽和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0083](3)醇類；如異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0084](4)醚類:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0085](5)亞碸類:如十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸等；
[0086](6)醯胺類:如N，N_ 二甲基甲醯胺、N，N_ 二甲基乙醯胺、環己月桂醯胺；
[0087](7)內醯胺類:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；
[0088](8)離子型、非離子型表面活性劑:如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20等；和/或
[0089](9) β環糊精或烷基取代的β環糊精類:如二甲基β環糊精、羥丙基β環糊精等。如果存在的話，透皮吸收促進劑的用量是佔組合物總量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。
[0090]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述透皮吸收促進劑是與所述多羥基醇一起添加到所述藥物組合物中的。
[0091]根據本發明第四方面任一實施方案的用途，其中所述藥物組合物如本發明第一方面任一實施方案所述。
[0092]根據本發明第四方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物為搽劑或者噴霧劑的藥劑形式。
[0093]根據本發明任一方面的任一實施方案，其中所述的藥物組合物或者外用藥物，其基本上是無水的。例如其中水的含量小於5%，優選小於3%。當然，作為雜質的微量的水是不可避免的，並且這種含水量並不會影響本發明效果的實現。例如，本發明下文實施例1-9各組合物中的水含量經測定(卡爾費休氏測定法)均小於3%。
[0094]本發明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特徵同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。
[0095]本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。
[0096]下面對本發明的各個方面作進一步描述。
[0097]鹽酸氮卓斯汀，(±)-1-(2Η)-4_[(4-氯苯基)甲基]_2_(六氫_1_甲基-1H-氮雜環庚烷-4-基)-酞嗪酮單鹽酸鹽，是一種新結構的2，3- 二氮雜萘酮即酞嗪酮的衍生物，臨床上用於治療過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎。如多鼻液、打噴嚏及鼻癢。適用於成人或6歲及6歲以上兒童。
[0098]鹽酸氮卓斯汀的藥物相互作用:在飲酒或使用中樞神經系統抑制劑時，禁用本品，否則會加重中樞神經系統抑制。口服鹽酸氮卓斯汀(4mg，2次/天)，同時口服西咪替丁(150mg，2次/天)可使鹽酸氮卓斯汀的生物利用度提高65%。口服鹽酸氮卓斯汀同時分別口服紅黴素(500mg，3次/天，連續7天)和酮康唑(200mg，2次/天，連續7天)，紅黴素對鹽酸氮卓斯汀的藥代動力學和QT間期無影響。酮康唑對QT間期無影響，但對鹽酸氮卓斯汀的血藥濃度測定有幹擾。
[0099]鹽酸氮卓斯汀的藥物過量:尚無使用本品過量的報告。由於本品每瓶只含10mg，因此成人大量使用本品，除了嗜睡不會引起臨床上其它顯著的不良反應。臨床研究表明成人一次口服16mg不會增加副作用，到目前為止尚不知道鹽酸氮卓斯汀的解藥，如使用藥物過量應立即採取相應的措施。
[0100]鹽酸氮卓斯汀的毒理研究:遺傳毒性=Ames實驗、DNA損傷修複試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、小鼠微核試驗及大鼠骨髓染色體畸變試驗均未發現遺傳毒性。
[0101]鹽酸氮卓斯汀的生殖毒性:大鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天(以mg/m2計，為人鼻腔內給藥臨床最大推薦劑量的240倍)時，對雌雄大鼠的生育力未見影響。口服68.6mg/kg/天(以mg/m2計，為人鼻腔內給藥臨床最大推薦劑量的550倍)，大鼠的動情同期延長，交配活動及懷孕數量減少。黃體數及植入數降低，但植入率不受影響。小鼠口服68.6mg/kg/天，顯示有胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性(外觀及骨骼異常)。大鼠口服30mg/kg/天，發現骨化延遲(掌骨未發育)，第14肋骨的發生率增加。大鼠口服68.6mg/kg/天，造成流產和胎兒毒性。這些在高暴露量下觀察到的風骼異常與人類的相關性尚不清楚。本品是否在人乳中分泌尚不清楚。
[0102]鹽酸氮卓斯汀的致癌試驗:大鼠和小鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天和25mg/kg/天(mg/m2計，為人鼻腔內給藥臨床最大推薦劑量的240和100倍)，連續24個月，未發現致癌性。
[0103]鹽酸氮卓斯汀的藥理作用:鹽酸氮卓斯汀及其主要代謝產物是組胺Hl受體拮抗齊U，具有抗組胺及抗過敏作用。
[0104]鹽酸氮卓斯汀的藥代動力學:吸收與分布:鹽酸氮卓斯汀鼻腔用藥的藥代動力學研究較少。有文獻報導0.56mg鼻腔給藥後平均穩態血槳濃度正常人為0.26ug/L，鼻炎患者為0.65ug/L，這可能是由於鼻炎患者的鼻黏膜通透性增加的結果。鼻腔給藥約10分鐘起效，藥效可持續10-12小時，2-3小時後過到血藥濃度，生物利用度可達到40%。代謝與消除:鹽酸氮卓斯汀在細胞色素酶P450作用下經過氧化代謝生成主要活性成分脫甲基氮卓斯汀，鼻噴霧劑給藥由於主要代謝產物脫甲基氮卓斯汀濃度低於分析檢測限，因此未能檢測。鼻噴霧劑給藥後，當鹽酸氮卓斯汀達到穩態時，脫甲基氮卓斯汀的血藥濃度是氮卓斯汀的20%-50%。體外實驗表明血槳蛋白與鹽酸氮卓斯汀和脫甲基氮卓斯汀結合率分別為88%和97%。鼻腔用藥後，鹽酸氮卓斯汀的消除仍然是通過糞便和尿排出。
[0105]本發明人已經發現，具有本發明配方的藥物組合物具有如下一個或多個方面的優點:穩定的化學性質、低的刺激性、可用於過敏性季節性鼻炎和過敏性常年性鼻炎、和/或可用於治療其它與過敏性和非過敏性疾病相關的症狀例如過敏性和/或接觸性皮炎等。
[0106]另外，鑑於本發明產品具有極低的皮膚刺激性，因此其特別適用於嬰幼兒或兒童，這對於擴大特殊人群的適用範圍是極為有利的，也符合當前國家在兒童用藥方面大力投入的趨勢。

【具體實施方式】
[0107]通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。
[0108]通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發明，而不是限制本發明。
[0109]下文製備步驟為了舉例的目的，並基於各舉例的可比較性而作了某些具體描述，本領域技術人員根據已有知識完全可以從中概括得到本發明製備液體藥劑的方法。在下面配液製備各種組合物中，如未另外說明，每批的總配液量為10000ml。但是列明配方和製備過程時，以每10ml藥液中的組成闡明配方和製法。在分裝時，每瓶藥液量為10ml。
[0110]檢測方法:
[0111]以下高效液相色譜法(其在本發明中可稱為本發明的HPLC法)可用於測定本發明各種物料中的活性成分鹽酸氮卓斯汀含量以及各種雜質的含量。具體如下:
[0112]照中國藥典2010年版二部附錄VD的高效液相色譜法進行測定；
[0113]混合溶劑:乙腈/水(45:55，V/V)；
[0114]測試溶液:將包含0.025g鹽酸氮卓斯汀的待測物料溶解於混合溶劑中，並用混合溶劑稀釋至50.0mL,即得(0.5mg/ml，如果待測物料的濃度接近此濃度或者比此濃度更稀，則不必稀釋而直接作為測試溶液用於測定)；
[0115]參比溶液(a):將1.0mL測試溶液用混合溶劑稀釋至100.0mL,取此溶液1.0mL用混合溶劑稀釋至10.0mL,即得(0.5 μ g/ml)；
[0116]參比溶液(b):將Img氮卓斯汀雜質B、Img氮卓斯汀雜質D、Img氮卓斯汀雜質E溶解於測試溶液中並用測試溶液稀釋至100ml,即得(10 μ g/ml、10 μ g/ml、10 μ g/ml、0.5mg/ml)；
[0117]色譜柱:柱長250cm,內徑4.6mm,固定相為腈基娃膠柱(10 μ m),柱溫30°C ；
[0118]流動相:將2.16g辛烷磺酸鈉和磷酸二氫鉀溶解於740mL中，用稀磷酸調節至ρΗ3.0-3.1，加入260mL，混合均勻，即得；
[0119]流速:2.0mL/min ；
[0120]檢測器:紫外分光光度檢測器，210nm ；
[0121]進樣量:10yL;
[0122]運行記錄時間:氮卓斯汀保留時間的2倍；
[0123]相對保留時間:與氮卓斯汀(其保留時間約為8_9min):雜質A約0.2，雜質B約
0.3，雜質C約0.4，雜質D約0.6，雜質E約1.4 ;
[0124]系統適用性試驗:
[0125]參比溶液(b)色譜圖中，雜質B峰和雜質D峰之間的分離度至少4.0，雜質D峰和雜質E峰與主峰均基線分離。
[0126]上述HPLC法對於鹽酸氮卓斯汀原料藥的限度規定通常是:
[0127]校正因子:雜質B = 3.6，雜質D = 0.7，雜質E = 2.1 ;
[0128]雜質A、B、C、D、E:各自不超過參比溶液(a)色譜圖中的主峰面積(即，各自均小於 0.1 % )。
[0129]雜質A、B、C、D、E 分別為:
O
[0130]f Y—A _雜質A，苯醯肼；
?η nj一、
[0131]、.+人.5;.?..及對映體，雜質B，1-苯甲醯基-2_[(4RS)-1-甲基六
O
氫-1H-氮雜環庚焼-4-基]diazane ；
W、^COiH
、> 、- ,-S- O
[0132]丨雜質C，2-[(4-氯苯基)乙醯基]苯甲酸；
CiZ，

O
嚴產丫
[0133]' I N 雜質 D，4-(4_ 氯苯基)酞嗪-1(2H)_ 酮；
C1.,.'Zf

O
[0134]雜質E，3-(4-氯苯亞甲基)異苯並呋喃-1 (3H)-酮。
O

Cf ,
[0135]上述雜質是本領域已知的。
[0136]在下文中，提及「總雜質」是指上述雜質A、B、C、D、E五者總和。
[0137]實施例1:製備藥物組合物
[0138]配方:
[0139]

鹽酸氮卓斯汀|0.5g，
[0140]
丙二醇
SITg^

丙三醇三乙酸酯適量，加至100ml。
[0141]製法:使氮卓斯汀或其藥用鹽和透皮吸收促進劑與所述多羥基醇混溶；接著將所得混合溶液與適量多羥基醇脂肪酸酯均勻，補加多羥基醇脂肪酸酯至全量，即得。可以進一步將該液體藥藥物組合物分別使用搽劑和噴霧劑的容器分裝，製成搽劑和噴霧劑的形式，以方便臨床使用(以下各實施例均可如此處理)。
[0142]實施例2:製備藥物組合物
[0143]配方:
[0144]
鹽酸氮卓斯汀 [Oi；
丙二醇15g，
SITg^

丙三醇三乙酸酯適量，加至100ml。
[0145]製法:使氮卓斯汀或其藥用鹽和透皮吸收促進劑與所述多羥基醇混溶；接著將所得混合溶液與適量多羥基醇脂肪酸酯均勻，補加多羥基醇脂肪酸酯至全量，即得。
[0146]實施例3:製備藥物組合物
[0147]配方:
[0148]
鹽酸氮卓斯汀 p75i；
丙二醇25^
SITg^

丙三醇三乙酸酯適量，加至100ml。
[0149]製法:使氮卓斯汀或其藥用鹽和透皮吸收促進劑與所述多羥基醇混溶；接著將所得混合溶液與適量多羥基醇脂肪酸酯均勻，補加多羥基醇脂肪酸酯至全量，即得。
[0150]實施例4:製備藥物組合物
[0151]配方:
[0152]

鹽酸氮卓斯汀 |0.05g,
丙二醇30g^

【權利要求】
1.一種藥物組合物，其中包含:氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、多羥基醇脂肪酸酯。
2.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於: 其為呈液體狀態的藥物組合物； 其每10ml中包含0.1?5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?1.5g的氮卓斯汀或其藥用鹽，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其藥用鹽； 其中所述多羥基醇選自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其組合； 其每10ml中包含5?50g的多羥基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羥基醇，例如每10ml中包含10?30g的多羥基醇； 其中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其組合； 其中所述多羥基醇脂肪酸酯選自:丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇單乙酸酯、及其組合；和/或 其每10ml中包含50?95g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羥基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羥基醇脂肪酸酯。
3.權利要求1的藥物組合物，其特徵在於: 其是供外用的藥物製劑； 其是供經皮給藥的藥物製劑； 其中還包含透皮吸收促進劑； 其中所述透皮吸收促進劑選自下面的一種或多種物質: (1)膽酸鹽類:甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等， (2)飽和或不飽和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯， (3)醇類；如異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等， (4)醚類:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等， (5)亞碸類:如十二烷基甲基亞碸、二甲基亞碸等， (6)醯胺類:如N，N-二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、環己月桂醯胺， (7)內醯胺類:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等， (8)離子型、非離子型表面活性劑:如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20等，和/或 (9)β環糊精或烷基取代的β環糊精類:如二甲基β環糊精、羥丙基β環糊精等； 透皮吸收促進劑的用量是佔組合物總量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5% ;和/或該藥物組合物為搽劑或者噴霧劑的藥劑形式。
4.製備藥物組合物的方法，所述藥物組合物中包含:氮卓斯汀或其藥用鹽、多羥基醇、多羥基醇脂肪酸酯；該方法包括以下步驟: 使氮卓斯汀或其藥用鹽與所述多羥基醇混溶； 接著將所得混合溶液與多羥基醇脂肪酸酯均勻，即得。
5.權利要求4的方法，其中所述藥物組合物如權利要求1-4任一項所述，或者其中所述藥物組合物如本發明說明書第一方面任一實施方案所述。
6.權利要求5的方法，其中藥物組合物中還包含透皮吸收促進劑，所述透皮吸收促進劑是與所述多羥基醇一起添加到所述藥物組合物中的。
7.氮卓斯汀或其藥用鹽在製備治療或預防皮膚炎性疾病的藥物中的用途。
8.權利要求7的用途，其中所述皮膚炎性疾病選自:過敏性皮炎、接觸性皮炎、溼疹、急慢性蕁麻疫；或者，所述藥物具有權利要求1-4任一項所述藥物組合物的特徵。
9.氮卓斯汀或其藥用鹽在製備治療或預防皮膚炎性疾病並且基本上對皮膚不呈現刺激性的外用藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述外用藥物是如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，或者是如本發明說明書第一方面任一實施方案所述的藥物組合物。
【文檔編號】A61K47/14GK104173286SQ201410457775
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年9月10日 優先權日:2014年9月10日
【發明者】高永良, 黃維崧 申請人:貴州雲峰藥業有限公司